1、慢性淋巴细胞白血病的诊断、预后与治疗哈尔滨血液病肿瘤研究所马军慢性淋巴细胞白血病CLL诊断 CLL预后 CLL治疗慢性淋巴细胞白血病：诊断 定义：具有特定免疫表型特定免疫表型的成熟表成熟表型型淋巴细胞在外周血、骨髓、淋巴结及其他淋巴组织进行性积聚的一种克隆性克隆性B淋巴增殖性疾病。B淋巴细胞5109/L,3月。Hallek M,et al.Blood,2008,111:5446lambda成熟表型 形态学：小成熟淋巴细胞CLL/PL：幼淋10%,12m Montserrat Br J Hematol 62:567,1986 b2-MG正常22:439,1996 Hallek M Leuk Ly
2、mph sCD23正常 特殊的遗传学异常 单纯13q-CD38 阴性 IgVH基因突变 Hamblin Blood 94:1848,1999 ZAP-70阴性 Crespo NEJM 348:1764,2003淋巴细胞倍增时间 20%)CLL治疗策略v.1.2010 NCCN肿瘤抑制基因 p53 人类p53基因定位于l7号染色体短臂，含有11个外显子，主要作用是诱导凋亡、抑制恶性增殖 p53基因突变/失活可见于50%的人类肿瘤 集合多数信号通路控制细胞的生存和死亡 了解p53基因的功能和调节对于掌握肿瘤生物学特性、探索新的治疗策略具有重要的意义6574 岁SEER Cancer Statist
3、ics Review 19752007.75岁CLL主要发生于老年人群 20032007年，65岁人群中CLL发病率为23.9/10万美国CLL初诊时的年龄分布(20032007)064 岁31%42%27%Thurmes P,et al.Leuk Lymphoma 2008;49:49具有较少伴发疾病具有较多伴发疾病46%43%大多数患者具有伴发疾病Mayo Clinic自1995年的CLL资料无伴发疾病11%IWCLL的CLL治疗指征（初治/复治）至少应该满足以下一个条件：（1）进行性骨髓衰竭的证据，表现为贫血和/或血小板减少进展或恶化。（2）巨脾（如左肋缘下6 cm）或进行性或有症状的脾
4、肿大。（3）巨块型淋巴结肿大(如最长直径10 cm)或进行性或有症状的淋巴结肿大。（4）进行性淋巴细胞增多，如2个月内增多50%，或LDT6个月。（5）自身免疫性贫血和/或血小板减少对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。（6）至少存在下列一种疾病相关症状：（a）在以前6月内无明显原因的体重下降10%。（b）严重疲乏如ECOG PS2；不能工作或不能进行常规活动。（c）无其他感染证据，发热38.0，2周。（d）无感染证据，夜间盗汗1个月Hallek M,et al.Blood,2008,111:5446 淋巴细胞绝对数（ALC）不是治疗指证！ALC250109/L开始治疗？1.Hallek M,e
5、t al.Guidelines for the diagnosis and treatment of chroniclymphocytic leukemia:a report from the International Workshop on ChronicLymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-WorkingGroup 1996 guidelines.Blood,2008,111:5446.2.Gribben JG.How I treat CLL up front.Blood,2010,115:187.3.v.
6、1 2010 NCCN4.Kaufman M,et al.Diagnosing and treating chronic lymphocytic leukemia in2009.Oncology,2009,23:1避免过度治疗！CLL治疗策略1.无del(17p)CLL治疗策略2.del(17p)(20%)CLL治疗策略v.1.2010 NCCNCLL的一线治疗治疗方案病例数CR (%)PR(%)PFS(月)MS (月)欧洲协作组FludCAP524823174843未达到208 天未达到1580 天美国InterGroupFludCLBFlud/CLB17018112320420443341
7、2514NR665655法国协作组FludCAPCHOP341240357401530314342322829697067英国 LRFCLL4研究FludCLB18136615765655年 10%5年 10%5259氟达拉滨 vs 烷化剂治疗CLL的期临床试验氟达拉滨(F)苯达莫司汀vs 瘤可宁Knauf WU,et al.J Clin Oncol,2009,27:4378FC vc F治疗CLL的期临床试验治疗方案病例数 CR(%)PR(%)PFSOS德国CLL 研究组英国LRFCLL4试验美国InterGroup试验 E2997FludFCFludFCFludFC164164181182
8、13714172415384.823.47670655754.650.4中位 20月中位 48月5年 10%5年 36%中位19.2月中位31.6月3年80.7%3年80.3%5年 59%5年 54%2年 80%2年 79%氟达拉滨+环磷酰胺(FC)FC vs F在非高危CLL可改善OS(GCLLSG CLL4)FC median OS n.r.F median OS 84.6MonthsP=0.02NR84.6月PFSFRFFROSFFR(CALGB9712)vs F(CALGB9011)Byrd JC,et al.Blood,2005,105:49ORRCRPRFRFR90%77%47%2
9、8%43%49%氟达拉滨+美罗华(FR)59%54%77%F：77F+Pred：113FC：107FM：33FCR：300F vs FC/M vs FCR方案与生存(OS)(MD Anderson Cancer Center)Tam CS,et al.Blood,2008,112:975氟达拉滨+环磷酰胺+美罗华(FCR)OR 95%CR 72%Patients(%)12MabThera-FC4560402010050FCp 0.01230CRPRCRu/CRi/nPR9与单用FC比较，美罗华 500 mg/m2 FC 使率加倍ORR=93%(n=408)ORR=85%(n=409)8040H
10、allek M,et al.Blood 2008;112:Abstract 325.CRu=unconfirmed CRCRi=CR with incomplete bone marrow recoverynPR=nodular partial remission与单用FC比较，美罗华 500 mg/m2 FC显著改善 OS随机化3年后 OS率:FCR:87.2%FC:82.5%n=817,HR 0.664,p=0.012不同基因亚组中的完全缓解率(S.Stilgenbauer)nCR(%)FC(%)FCR(%)p所有患者13q（单纯）11q+1217p无IGHV 突变IGHV 未突变7592
11、11135564313020635133.236.537.042.92.333.835.932.221.824.815.521.9028.619.820.444.149.053.270.84.837.851.442.92.0 x2.0 x3.4x3.2xn.a.1.3x2.6x2.1x 0.0010.001 0.001 0.0010.30.27 0.001 0.001CLL的二线治疗Primary endpoint:PFS(N=552)PD off studyFludarabine25 mg/m2,day 13Cyclophosphamide250 mg/m2 day 13RituximabC
12、ycle 1:375 mg/m2 day 0Cycles 26:500 mg/m2 day 1ANDOMISER-FC q4wk 3FC q4wk 3RESTAGER-FC q4wk 3CR,PRFC q4wk 3 Relapsed/refractoryCLL One previous therapy All Binet stages ECOG PS 01 Prior FC or RituximabexcludedPhase III trial of R-FC versus FCin relapsed CLL(REACH)RRobak T,et al.J Clin Oncol 2010:28;
13、1756ResponseCRPR/nPRORRSDPDn=27613.044.958.022.15.4p-value0.0010.86420.0034NDND14.5ND*Mainly patients with response that was not confirmed through a secondassessment;ND=not doneRobak T,et al.J Clin Oncol 2010:28;17561765.REACH:EfficacyR-FC(%)FC(%)n=27624.345.769.917.02.5Not evaluable*10.5PFSREACH:Pr
14、imary endpoint,investigator-assessed PFSFC(n=276)R-FC(n=276)HRp-valueMedian OS51.9 monthsNot reached0.830.2874Years0.50.02.02.53.03.54.04.55.00.20.01.00.80.60.4p 20%)CLL治疗策略v.1.2010 NCCN无del(17p)CLL治疗策略(按先后顺序选择治疗方案)v.1.2010 NCCN虚弱患者，严重合并症（不能耐受嘌呤类似物）瘤可宁泼尼松美罗华（单用）冲击剂量皮质类固醇瘤可宁泼尼松苯达莫司汀烷化剂为基础的化疗CVP（环磷酰胺+
15、长春新碱+泼尼松）美罗华(RTX)阿仑单抗美罗华(RTX)氟达拉滨美罗华(RTX)年龄3年 重复一线治疗短期反应2年，年龄70岁化学免疫治疗减量FCR减量PCR苯达莫司汀美罗华(RTX)HDMP+美罗华(RTX)瘤可宁泼尼松Ofatumumab剂量密集美罗华(RTX)短期反应2年，年龄70岁或超过70岁但无严重合并症化学免疫治疗FCR（氟达拉滨，环磷酰胺，美罗华）PCR（喷司他叮，环磷酰胺，美罗华）苯达莫司汀美罗华(RTX)氟达拉滨+阿仑单抗CHOP+美罗华(RTX)HyperCVAD+美罗华(RTX)EPOCH+美罗华(RTX)OFAROfatumumab阿仑单抗+美罗华(RTX)v.1.2
16、010 NCCNdel(17p)难治/复发CLL的治疗策略(按先后顺序选择治疗方案)v.1.2010 NCCNCHOP+美罗华（RTX）CFAR（CTX、氟达拉滨、阿仑单抗、RTX）HyperCVAD+美罗华（RTX）OFAROfatumumab阿仑单抗+美罗华（RTX）大剂量地塞米松苯达莫司汀（Bendamustine）一线、二线治疗建议Foon KA,Hallek MJ.Leukemia,2010,24:500Gribben JG.Blood,2010,115:187How I treat CLLDiagnosisSymptomaticGood performance status?Yes
17、P53del/mutation?YesAlemtuzumabRIC allo-SCTNoClinical trialor R-FCAsymptomaticWatch and waitNoChlorambucil orclinical trailHow I treat AIHA in CLLsymptomatic CLL?YesR-FcRituximab 375mg/m2 weekly x 4NoAdd CSA5 mg/kg/dayMaintain doseand taper at 3 mNo responseSplenectomyNo responseR-Fc or AlemtuzumabGribben JG.Blood,2010,115:187NoNoPrednisone 1 mg/kg/dayResponseYes谢 谢 大 家END
