1、化疗药的常见不良反化疗药的常见不良反应的诊治及预处理应的诊治及预处理 顺德第一人民医院呼吸内科顺德第一人民医院呼吸内科 前言 近几十年来，随着新的抗癌药物的不断研制，肿瘤化疗的广泛应用，疗效有了一定的改善。但是，目有临床使用的抗癌药物的选择性不高,敌我不分，在杀伤肿瘤细胞的同时对机体正常细胞，特别是增殖旺盛的细胞具有损害作用。成为限制用量、阻碍疗效发挥的主要问题。因此，尽早地预测毒副反应并及时进行有效的处理，对于保证顺利完成治疗及提高长期生活质量是至关重要的。本院有药的肺癌常用化疗药：本院有药的肺癌常用化疗药：吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、培美曲塞、顺铂、卡铂、VP-16一、化疗药物的
2、常见不良反应一、化疗药物的常见不良反应化疗不良反应的分类：化疗不良反应的分类：分类方式类别内容按时间急性用药后12周内的毒副作用亚急性用药后2周至3个月的毒副作用慢性超过3个月的毒副作用按转归可逆性在停药一段时间后毒性消失，机体可恢复正常不可逆性毒性发生后持续存在，机体不能恢复到正常状态按后果致死性重要脏器功能进行性受损可能导致死亡非致死性停药或经对症治疗后能够恢复的各种毒性反应按系统 血液毒性白细胞或/和中性粒细胞减少、贫血、血小板减少消化道毒性恶心、呕吐、食欲下降、腹泻、便秘心脏毒性心肌损害、心律失常、心功能异常肺毒性间质性肺炎、肺纤维化肝、肾毒性肝、肾功能不同程度损害神经毒性末梢和中枢神
3、经毒性粘膜损害口腔粘膜炎或溃疡、食管炎、出血性膀胱炎过敏症状呼吸困难、血压下降、荨麻疹、心动过速（一）、消化道反应（一）、消化道反应1、恶心、呕吐、恶心、呕吐2、腹泻、腹泻3、便秘、便秘4、口腔黏膜炎、口腔黏膜炎1、化疗药物引起的恶心、呕吐、化疗药物引起的恶心、呕吐类别类别内容内容特点特点急性呕吐急性呕吐应用抗癌药物后24小时内发生多发生于用药后12小时特别多见于初次化疗者迟发性呕迟发性呕吐吐应用抗癌药物后超过24小时发生有时可持续数日预期性呕预期性呕吐吐应用抗癌药物之前发生是一种条件反射易感性由多种因素决定 化疗药物胃肠道嗜铬细胞与5-HT3受体结合5-羟色胺（5-HT）呕吐信号通过迷走神经
4、呕吐中枢（孤束核、小细胞性网状结构、内脏躯体运动核）破坏恶心呕吐恐惧、焦虑等情绪血小板摄取胃肠道延髓化学感受体激发区（CTZ）5-HT3受体直接刺激化疗引起恶心呕吐的机制化疗引起恶心呕吐的机制 常用止吐药物分类及作用机理：常用止吐药物分类及作用机理：药物作用机制作用部位疗效副作用激素类不明一般消化道溃疡、糖尿、类皮质醇增多症、水钠潴留抗组胺类（非那根）抗血清素周围系统及CNS一般口干、嗜睡、肌注引起局部疼痛吩噻嗪类（氯丙嗪）抗-DOPACTZ和周围系统好低血压、体温降低、中枢受抑、肝功能损害胃复安抗-DOPA及抗5-HT3周围系统及CNS较好嗜睡、乏力、锥体外系综合征苯二氮卓类（安定）抗血清素
5、大脑皮层一般嗜睡、乏力、便秘、心悸5-HT受体结抗剂抗5-HT3CTZ和周围系统好头痛、便秘、轻度的转氨酶升高化疗引起呕吐的处理原则：化疗引起呕吐的处理原则：急性呕吐在化疗或呕吐之前予以预防性应用传统止吐药物：胃复安，或5-HT3受体拮抗剂与地塞米松配合；迟发性呕吐尚缺少有效的防治方法，多在发生后予以治疗；预期性呕吐常规止吐药物无效，可选用抗焦虑或抗抑郁药。根据导致恶心、呕吐发生的频率不同，化疗药物可分成高危组、中危组、低危组、极低危组。高危组：大于50mg/m2的顺铂中危组：小于50mg/m2的顺铂 口服依托泊甙、口服长春瑞滨低危组：紫杉醇、多西他赛、培美曲塞、依托泊甙（VP-16）极低危组
6、：靶向治疗 2、化疗药物引起的腹泻、化疗药物引起的腹泻抗肿瘤药物粘膜完整性破坏小肠吸收面积减少肠绒毛受损或剥脱肠粘膜萎缩、变短糖类等食物肠内发酵消化功能障碍肠内渗透压增加吸收障碍细胞间质外液体渗透至肠腔腹泻肠痉挛肠胀气总发生率总发生率75%化疗引起腹泻的机制化疗引起腹泻的机制化疗药物引起腹泻的治疗原则：化疗药物引起腹泻的治疗原则：每日超过5次或出现血性腹泻时应立即停止化疗并需要 及时对症治疗；轻者停止化疗或应用止泻药即可停止；腹泻次数较多或年老体弱患者需要补充足够的能量，维持水及电解质平衡，尤其要防止低钾的发生；大便培养阳性者应予抗感染治疗，主要是针对大肠杆 菌感染。对于由5-Fu、CPT-1
7、1、HCPT、导致的腹泻 可能会引 起严重的并发症，应积极治疗；其它化疗药物引起的 腹泻大多会自行缓解。腹泻的护理措施：腹泻的护理措施：饮食调整：进食高蛋白、高热量、少渣食物，避免对胃肠道有刺激的饮食；避免进食产气性食物如糖类、豆类、碳酸饮料等；严重腹泻时，应先进流质，待腹泻停止后逐渐改为半流质直至普食。肛门护理：排便后用温水及软性肥皂清洗肛门，并保持肛门部干燥；表面涂氧化锌软膏，防止局部皮肤受损；严重者可用高锰酸钾液坐浴。注意大便的次数和性质，如有异常留标本送检，疑有感染需行培养。3、便秘、便秘 临床最常见引起便秘的药物是长春碱类和止吐药物尤其是5-HT3受体拮抗剂。其他因素包括：肿瘤肠道内
8、、外梗阻、饮食因素、长期卧床等。防治措施：多食富含纤维性食物，有助于软化粪便；进行适当的运动，有助于胃肠道蠕动；适当补充液体，防止呕吐和腹泻所导致的脱水；对于有便秘史的患者应用长春碱类化疗药或/和合并应用5-HT3受体拮抗剂，可预防性应用粪便软化剂或缓泻剂，如酚酞、番泻叶、开塞露等。4、化疗药物引起的口腔炎：、化疗药物引起的口腔炎：接受化疗后口腔炎的发生率约为40%。早期表现为轻度红斑和水肿，严重的口腔炎可引起溃疡、感染和出血，并且由于疼痛而影响进食。多在化疗后514天出现，持续710天可愈合。预防措施：预防措施：向患者介绍有关口腔卫生及护理的常识，每天观察患者口腔内感觉及味觉有无变化；保持口
9、腔卫生，用软牙刷刷牙，选用非刺激性洁牙剂；进食后30分钟用复方硼酸溶液、3%碳酸氢钠或3%双氧水含漱；忌烟酒、避免食用过热、过凉、辛辣、粗糙的刺激性食物。口腔炎护理措施：口腔炎护理措施：用0.2%的洗必泰或地塞米松10mg、庆大霉素16万U的生理盐水进食前含漱，每次1015ml，在口内保留0.51分钟，每天23次，可减轻吞咽或咀嚼时的疼痛，降低感染发生的机会，有利于粘膜上皮的修复；若疑有霉菌感染则应予5%碳酸氢钠或制霉菌素漱口；若疑有厌氧菌感染可用3%双氧水含漱；进食对口腔粘膜刺激性低、胃肠道易于消化吸收并富含维生素、高蛋白的流质饮食，以促进促进粘膜组织增生，加速溃疡愈合；口腔溃疡出血严重者可
10、用G-CSF或GM-CSF口含及锡类散等外敷治疗。（二）、骨髓抑制（二）、骨髓抑制 骨髓抑制的分度骨髓抑制的分度 正常 白细胞 4.0 3.9-3.0 2.9-2.0 1.9-1.0 2.0 1.9-1.5 1.4-1.0 0.9-0.5 100 99-75 74-50 49-25 11.0 10.9-9.5 9.4-8.0 7.9-6.5 9肾小管坏死发生率明显低与DDP，毒性与AUC有关BCNU 1 2 0 0 mg/m2肾小管萎缩，肾小球坏死剂量累积毒性CTX50mg/kg出血性膀胱炎大剂量有肾毒性，巯基磺酸钠可防止膀胱炎IFO1.2m g/m2出血性膀胱炎大剂量有肾毒性，巯基磺酸钠可防
11、止膀胱炎MTXHD-MTX-CFR肾小管、肾小球坏死直接损害肾小管和肾小球，碱化尿液、CF解救MMC30 mg/m2溶血性尿毒症剂量累积毒性化疗药物的肾脏毒性化疗药物的肾脏毒性 临床特点：临床特点：肾毒性多发生于用药后712天，一个月左右恢复，少数不可逆。临床上多在复查肾功能时发现BUN、Cr升高，GFR下降。防治原则：防治原则：化疗前评估患者的肾功能，常用指标为：BUN、Cr、2-MG等；对有多年高血压、糖尿病的老年患者，慎用或减量使用肾毒性强的化疗药；使用顺铂等肾毒性强的药物时，要求一般每日液体总量30004000ml,输液从给药前612小时开始，持续至DDP滴完后6小时为止；有的大剂量D
12、DP一次给药，则连续输液3日，输液中根据尿量，每次给速尿40mg静脉冲入。要求应用前、后6小时内尿量保持在150200ml/h，在后的23天内维持尿量100ml/h以上；如胸、腹腔用药水化需要57天。一旦发现肾功能异常，建议使用利尿剂的同时合用肾血管扩张剂、抗氧化剂、碱性药物，保持尿液呈碱性且每日尿量应大于3000ml。（七）、神经毒性（七）、神经毒性类型药物发生率表现 抗代谢类MTX 鞘内和大剂量应用时易发生，约60%急性期：化学性脑、脊髓膜炎，脑膜刺激症亚急性期：中枢神经和小脑损害症状慢性期：脑白质病，记忆力下降、痴呆等症状Ara-C5-Fu鞘内和大剂量应用时易发生，可达15%37%常规剂
13、量应用时脑白质和小脑损害症状：震颤、运动失调、构音障碍、定向力障碍等急性小脑综合症：共济失调、定向力障碍等长春碱类VCR NVB50%末梢神经和自主神经损害：由指尖开始的向心性麻木感、便秘/腹痛、直立性低血压、麻痹性肠梗阻等 铂类L-OHPDDP85%95%50%（大剂量应用时）外周感觉神经病变：肢端感觉减退和/或感觉异常，伴或不伴痉挛，常由寒冷所触发；30%为听力障碍，外周感觉神经病变 紫杉类PTX7 0%（用 量 2 5 0 mg/m2）以周围神经损害为主：肢端呈手套-袜子样麻木、灼热感，深部腱反射减弱，甚至肌力减退TXT50%（100 mg/m2连用5周后）化疗药物的神经毒性化疗药物的神
14、经毒性 治疗：治疗：首先是预防和明确诊断，控制合并症和肿瘤，可以使用抗氧化剂如维生素E、谷胱甘肽等。（八）、脱发（八）、脱发 世界卫生组织规定：最轻的脱发为只有少量头发脱落；比较重的脱发指头发全部脱落，停止化疗一定时间后，头发重新长出；中度脱发则介于上述二种之间。有些药物（如紫杉醇）或长期化疗时可以引起严重脱发，即头发全部脱落；有时停止化疗以后也不能重新长出，这种情况在化疗过程中极少见到。一般情况下，脱发常在用药后12周发生，在2月内达到最显著，化疗后脱发为可逆性，通常在停止化疗后13月毛发开始再生。有时重新长出的头发会比原有头发更黑或发生卷曲等变化。并非所有的化疗药物都会引起脱发，脱发程度也
15、不完全一样。最常引起脱发的药物有阿霉素，表阿霉素，柔红霉素、环磷酰胺，异环磷酰胺、氮芥、氨甲喋呤、足叶乙甙、威猛、氟尿嘧啶，长春花碱，长春花碱酰胺、丝裂霉素等，这些药物常可引起部分头发或全部头发脱落。其次有顺铂、长春新碱、更生霉素、博来霉素、巯嘌呤等药物，可引起少量或部分头发脱落。化疗药物所致脱发的程度不仅与药物种类有关，还与药物的剂量有关，每次给药剂量越大，脱发越重。联合几种药物化疗比单用一种药物治疗的脱发重。化疗药物所致脱发常开始于给药后的24周，先发生在头顶部的头发，逐渐向四周发展。化疗药物所致脱发对病人的身体并没有不良影响。主要问题是由于脱发产生的自身形像改变。这对那些关心自己形像的病
16、人来说可能会有一定的心理压力和思想负担。脱发的护理：脱发的护理：应用性质和缓的以蛋白质为主的洗发剂，避免刺激性强的洗发用品；避免使用电吹风、卷发器、发胶、染发及过分梳头；化疗前应用止血带、冰帽等物理手段防止脱发脱发的护理：脱发的护理：告知病人化疗药物都有可能出现脱发及易致脱发的药物，在停止化疗后约一个半月会重新生长，使病人消除顾虑；脱发后每日晨晚护理时应将床上脱发扫干净，减少对病人不良刺激；帮助病人选择合适假发套，纠正形象紊乱所造成负性情绪。措施机制方法止血带降低头皮处药物血浆浓度血压计套带套住发际下，使收缩压保持在6.7kPa以上，持续到用药后15分钟冰帽头皮血管暂时性收缩，减少到达毛囊细胞
17、的药物量在化疗前1015分钟用冰帽覆盖整个头皮，持续到用药后5060分钟预防脱发的物理方法（九）、过敏反应（九）、过敏反应化疗药物的过敏反应及处理原则：化疗药物的过敏反应及处理原则：局部表现：局部表现：荨麻疹、药疹、剥脱性皮炎；全身表现：全身表现：型 型过敏反应，严重者会导致死亡。处理原则：处理原则：对于过敏反应发生率较高，程度较严重的化疗药物需要预防性抗过敏治疗。如：紫杉类，无论剂量大小、滴注时间长短，均必须行抗过敏预处理；局部荨麻疹并非停药指征，但需要严密观察或治疗好转后继续用药；如有全身过敏表现，应立即停药，联合应用H1、2-受体拮抗剂，并根据病情变化适当应用糖皮质激素、升压药或支气管扩
18、张药。常见引起过敏反应的抗肿瘤药物常见引起过敏反应的抗肿瘤药物药物发生率反应类型临床表现顺铂顺铂5%以下型发热、瘙痒、咳喘、呼吸困难、出汗、支气管痉挛、荨麻疹、血压下降氨甲喋呤高剂量时发生率较高 型，偶有型型出现肺损伤表现，多是由于长期使用，导致机体产生相应的抗体阿糖胞苷有报道单用时可达33%型长期应用易出现，用后数小时出现发热、倦怠感、骨关节疼痛、皮疹VP-161%3%型呼吸困难、胸闷、血压下降、意识障碍、皮疹博莱霉素10%型皮疹、瘙痒、呼吸困难、咳嗽，可能与组胺增多有关L门冬酰胺酶6%43%型荨麻疹、呼吸困难、血压下降、喉头痉挛、喘鸣等，发生机制与抗体有关紫杉类紫杉类轻症约40%，重症约2
19、%型呼吸困难、喉头痉挛、血管性水肿、荨麻疹、面部潮红等，与血浆游离组胺或赋形剂有关（十）、手足综合征（十）、手足综合征 手足综合症也称为掌跖感觉丧失性红斑，通常发生在手掌和脚底。发生机制不明，临床具体表现为：手脚麻木、感觉迟钝或异常，皮肤肿胀或红斑，脱屑、皲裂、硬结样水泡或严重的疼痛等。主要病理表现为基地角质细胞空泡变性，皮肤血管周围淋巴细胞浸润、角质细胞凋亡及皮肤水肿，考虑是一种炎症反应可能与环加氧酶（COX2）过表达有关。其平均发生在用药后的79天,其发生与药物的剂量、蓄积剂量及浓度有关。根据病情严重程度，手足综合症可分根据病情严重程度，手足综合症可分3级：级：一级：手足感觉异常、发红、无
20、疼痛感；二级：手足皮肤肿胀、红斑、伴有疼痛；三级：手足皮肤脱屑、水泡、溃疡、伴有严重疼痛。已知能引起手足综合征的药物：已知能引起手足综合征的药物：5-FU及其衍生物、多柔比星、脂质体多柔比星、紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨、吉西他滨、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、环磷酰胺。防治：防治：可在化疗同时给予维生素B6 200300mg，维生素E、COX2抑制剂塞来昔布合并局部处理如冷敷、局部麻醉止痛，局部激素使用等。（十一）、（十一）、药物外渗的防治药物外渗的防治渗漏引起局部反应的药物分类：渗漏引起局部反应的药物分类：发疱性：发疱性：渗漏后可引起局部组织坏死的药物。如阿霉素、表阿霉素、柔红霉素、放线菌素D、丝裂霉
21、素、光辉霉素、氮芥、长春新碱、长春花碱、长春地辛、诺维苯、胺苯丫啶、美登素等刺激性：刺激性：渗漏后可引起灼伤或轻度炎症而无坏死的药物。如卡氮芥、氮烯咪胺、VP-16、威猛、链脲霉素、丙脒腙等非发疱性：非发疱性：无明显发疱或刺激作用的药物。如环磷酰胺、塞替派、氨甲喋呤、博莱霉素、氟脲嘧啶、阿糖胞苷、顺铂、米托蒽醌、门冬酰胺酶等。根据临床症状和体征可分为三期：根据临床症状和体征可分为三期：期：局部组织炎性反应期期：静脉炎性反应期期：组织坏死期化疗药物外渗的预防化疗药物外渗的预防:1、合理选择血管、合理选择血管根据药物选择血管：发疱性、刺激性强的化疗药物不宜选手足背小血管长期化疗的病人，建立系统的静
22、脉使用计划保护大静脉：常规采血和非化疗药物的注射选用小静脉最好通过静脉插管化疗（PICC管）2、提高专业技术、提高专业技术熟练穿刺技术，力求一针见血穿刺成功后正确固定针头，避免滑脱和刺破血管壁拔针后准确按压针眼25min（有出血倾向增加按压时间）3、合理使用药物、合理使用药物正确掌握给药的方法、浓度和输入速度正确的给药方法：不能用有化疗药液的针头直接穿刺血管或拔针，用药前后可冲管、中间给药；静推时边推药边抽回血，确保药物在血管内浓度：不宜过高速度：不宜过快4、加强患者配合、加强患者配合化疗前对患者进行针对性的宣教滴注时，减少患者的活动化疗时如有异常感觉，及时报告护士化疗药物外渗的治疗化疗药物外
23、渗的治疗：1 1、紧急处理、紧急处理发现渗出，立即停止点滴，吸出药物局部使用解毒剂：对抗药物的损伤效应，灭活渗漏药物，加速药物的吸收和排泄。局封：激素+利多卡因2、外敷外敷冷敷：冰袋24h 最长3天药物湿敷：氢化可的松 MgSO4 2-4%NaHCO3中药湿敷：金黄散 六神丸+蜂蜜.抗癌药静脉渗漏的解毒方法抗癌药静脉渗漏的解毒方法3、3 3、抬高患肢、抬高患肢溃疡、坏死皮肤进行清创换药或植皮渗漏24h后，可行红外线、超短波等理疗功能锻炼二、化疗药物的预处理二、化疗药物的预处理 预处理：预处理：是指在进行化疗以前进行的准是指在进行化疗以前进行的准备工作，以保证顺利完成化疗。备工作，以保证顺利完成
24、化疗。主要针对：胃肠道反应、过敏反应等主要针对：胃肠道反应、过敏反应等 1、紫杉醇：、紫杉醇：通过促进微管蛋白聚合抑制解聚,保持微管蛋白稳定,抑制细胞有丝分裂。由于此药可引起过敏反应，在给药12小时和6小时前服用地塞米松20mg，给药前3060分钟给予苯海拉明及西咪替丁，开始后每15分钟应测血压、心率、呼吸一次，注意有无过敏反应。一般滴注3小时。2、多西他赛：、多西他赛：属于紫杉类化合物抗肿瘤药。所有病人在接受多西他赛治疗期前均必须口服糖皮质激素类，如地塞米松，在多西他赛滴注一天前服用，每天16mg，持续至少3天，以预防过敏反应和体液潴留。3、培曲美塞：、培曲美塞：培美曲塞是一种结构上含有核心
25、为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。接受本品治疗同时应接受叶酸和维生素 B 12 的补充治疗，可以预防或减少治疗相关的血液学或胃肠道不良反应。（第一次治疗开始前7天至少服用5次日剂量的叶酸，400g一直服用整个治疗周期，在最后1次本品给药后21天可停服。在第一次本品给药前7天内肌肉注射维生素B12 1000g一次，以后每3个周期肌注一次，以后的维生素B12给药可与化疗在同一天进行。）药前未给予类皮质激素预处理的患者易出现皮疹。地塞米松（或相似药物）预处理可以降低皮肤反应的发生率及严重程度。胆红素 1.5 倍正常上限、转氨酶 3.
26、0 倍正常上限不建议使用。顺铂：顺铂：本品属细胞周期非特异性药物，具有细胞毒性，可抑制癌细胞的DNA复制过程，并损伤其细胞膜上结构。运用较大剂量（80120mg/m2）时，必须同时进行水化和利尿。卡铂：卡铂：其生化物征与顺铂相似，但肾毒性、耳毒性、神经毒性尤其是胃肠道反应明显低于DDP。虽不必水化，但应鼓励患者多饮水，排尿量保持在每日2000ml左右 用药前晚用药前晚22：00,当天当天06:00、22：00及次日及次日06:00各口服各口服7.5mg地塞地塞米松片米松片,共共4次次苯海拉明针苯海拉明针 25mg im 化疗前半小时化疗前半小时地塞米松针地塞米松针 5mg iv 化疗前半小时化疗前半小时西咪替丁西咪替丁 0.4 iv 化疗前半小时化疗前半小时NS 100mlNS 100ml托烷司琼托烷司琼 6mg iv bid x3dNS 100ml 奥美拉唑奥美拉唑 40mg iv qdx3dNS 250ml紫杉醇紫杉醇 135-175mg/m2 iv d1NS 250ml顺铂顺铂 50120mg/m2 iv d1+其它补液其它补液 水化水化,液体液体2000ml 速尿速尿 2040mg iv 谢 谢！
