1、肺癌时辰化疗肺癌时辰化疗 临床药学室2014-9-181时辰化疗概述时辰化疗概述时辰化疗机理时辰化疗机理抗肿瘤药物的给药时机抗肿瘤药物的给药时机抗肿瘤药物的给药顺序抗肿瘤药物的给药顺序234主要内容 时辰药理学是研究药物与生物周期相互关系的一门科学,主要研究机体的昼夜节律对药物作用和体内过程的影响和药物对机体昼夜节律的影响，包括时辰药动学、时辰感受学、时辰效应学。时辰药理学时辰药动学 时辰药动学是指用时辰生物学的知识和方法研究机体的昼夜节律对药物作用和体内过程的影响，即药物的吸收、分布、代谢和排泄、生物利用度等在机体内部具有昼夜节律性，应根据各种药物的昼夜节律性考虑药物的合理给药方案。时辰感受
2、学是指机体各种细胞、受体、组织和器官等对外界化学性刺激敏感度呈周期性改变，即某一生物系统对某种药物在24h内某个时辰点具有较高敏感性，而在其他时辰点敏感性较差或不敏感。故可以根据该特点选择给药方案。时辰感受学 时辰效应学指机体的效应，即某些药物的治疗作用和不良反应在不同的时辰点给药呈现出周期性的变化。故在最佳时辰点给药受益最大。时辰效应学顺应人体生物节律的变化，充分调动人体积极的免疫和抗病因素。增强药物疗效或提高药物生物利用度和峰浓度减少和规避药物不良反应降低给药剂量促进合理用药，节约医药资源提高用药依从性时辰药理学的作用时辰化疗 时辰化疗是根据人体“生物钟”的变化，以时辰药理学的理论、方法、
3、周期节律性为依据和不同患者的药代动力学参数，寻找化疗药物毒性最低、疗效最高的时间规律，以此制定个体化化疗方案的治疗方法。时辰化疗机理分子研究氟尿嘧啶二氢嘧啶脱氢酶分解代谢调节胸苷激酶合成代谢调节烷化剂蒽环类铂类谷胱甘肽解毒调节30余种抗癌药的疗效和耐受性呈日周期节律性改变分泌呈节律性时辰药理学特点的药物在毒性最佳耐受期，一些药物也同时具有最佳抗癌活性正常细胞与癌细胞合成节律性不一致大多数细胞毒药物起作用时期时辰化疗机理生物学基础日周期节律性可通过测定24小时内唾液和尿液中可的松的含量及各种肿瘤标记物来确定。101000 00 1616 000022222323时辰化疗机理生物学基础癌细胞生长最
4、快时间点正常细胞生长最快时间点癌细胞生长最快第二高峰时间点000000 00 242400 00 最佳化最佳化疗期疗期骨髓细胞生长高峰时间正常细胞与癌细胞生长的日周期节律8 800 00 最佳化最佳化疗期疗期不同时辰给予相同亚致死剂量药物，鼠类生存率变化50，即使改变给药途径和给药次数，结果仍重复。时辰化疗机理动物实验研究抗癌药的给药时机正常组织对抗癌药耐受性肿瘤组织对药物敏感性节律抗癌药的活性机制可能与还原型GSH昼夜节律有关，因同一个体 GSH昼夜分泌有15倍的差异，高峰期常在下午。抗癌药的给药时机-铂类铂类均具有时辰药理学特点。铂类在下午和夜间用药疗效较好，最佳时辰10 00 22 00
5、，持续12 h正弦用药，高峰16 00。顺铂下午顺铂下午1818时给药时给药R R时辰化疗组顺铂上午顺铂上午1010时给药时给药CR+PRCR+PR抗癌药的给药时机-铂类59例非小细胞肺癌患者随机分两组行顺铂+羟基喜树碱化疗常规化疗组羟基喜树碱均于早上9：30给药2周期评价2周期评价CR+PRCR+PR吴江，袁志敏，林晓辉等顺铂时辰给药合并羟基喜树碱治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察J肿瘤防治研究，2007，34(II)：877-89043.3%1818个月个月生存期生存期31.0%P=0.051 1818个月个月生存期生存期13.3%3.4%VP-16VP-16早上早上6 6时给药时给药R RA
6、组VP-16VP-16下午下午1818时给药时给药血液毒性血液毒性抗癌药的给药时机依托泊苷124 例晚期肺癌初诊患者随机分两组行依托泊苷+顺铂化疗顺铂均于第4天18时给药中期评价中期评价B组血液毒性血液毒性顺铂耐受性顺铂耐受性顺铂耐受性顺铂耐受性Weerts JM，Focan C，Dallemagne B，et al.Hepatic reaction after chronother-apy：surgical aspectsJ.In Vivo，1995，9（6）：555.CBP 16CBP 16时时CFCF和和5-FU 45-FU 4时时R参照组骨髓抑制骨髓抑制抗癌药的给药时机45 例晚期NS
7、CLC患者分两组行5-FU+CF+CBP方案化疗试验组骨髓抑制骨髓抑制黏膜炎黏膜炎黏膜炎黏膜炎CBP 0CBP 0时或时或8 8时时CFCF和和5-FU5-FU1212时或时或2020时时Focan C，Kreutz F，Moeneclaye N，et al.Randomised study to evaluate the chronotoleran-ce of a combination infusional chemotherapy with 5-fluorouracil，folinic acid and carboplat-in in non-small cell lung cancer
8、（NSCLC）patientsJ.Pathol Biol，2003，51（4）：204.NVBNVB和和DDPDDP0 0时时4 4时给药时给药R R时辰化疗组有效率有效率抗癌药的给药时机80例NSCLC患者分两组行NVB+DDP方案化疗常规化疗组有效率有效率食欲下降食欲下降恶心、呕吐恶心、呕吐脱发、肝损脱发、肝损食欲下降食欲下降恶心、呕吐恶心、呕吐脱发、肝损脱发、肝损NVBNVB和和DDPDDP 9 9时时1313时时57.1935.17（P0.01）TTPTTP生存期生存期TTPTTP生存期生存期（P0.05）周均田，邬麟，徐建华，等.NP 方案时辰化疗治疗非小细胞肺癌的临床研究J.临床肿
9、瘤学杂志，2007，12（8）：583.结果：多西他赛在7 HALO（相当于人类活动周期400）疗效最佳且耐受性较好抗癌药的给药时机多西他赛单单位：位：HALOHALOGranda 等运用荷MA13/C 乳腺癌细胞的小鼠，在6个时间点HALO注射药物。Granda TG，Filipski E，Dattino RM，et al.Experimental chronotherapy of mouse mamm-ary adenocarcinoma MA13/C with docetaxel and doxorubicine as single agent and in com-binationJ.
10、Cancer Res，2001，61（5）：1 996结果：伊立替康在8 HALO（相当于人类活动周期500）疗效最佳且耐受性较好抗癌药的给药时机伊立替康单单位：位：HALOHALOGranda 等运用荷骨肉瘤小鼠进行伊立替康毒性实验研究。Granda TG，Dattino RM，Filipski E，et al.Circadian optimization of Irinotecan and oxaliplatin efficacy in mice with Glasgow osteosaromaJ.Br J Cancer，2002，86（6）：9995时 6时7时18时19时抗癌药的给药时
11、机总结CPT-11剂量最大依托泊苷毒性较小长春瑞滨毒性最大铂类疗效较好长春瑞滨毒性最小4时 多西他赛疗效较好毒性较小相互作用原则主要是药物的吸收、分布、代谢、排泄等方面的药物相互作用。细胞动力学原则刺激性原则原则二原则二原则三原则三原则一原则一实体瘤先用周期非特异性药物再用周期特异性药物非顺序依赖性化疗药物刺激性大者先用抗癌药的给药顺序以顺铂为基础的TP联合方案原则一：相互作用原则紫杉醇细胞色素P450（CYP）酶系顺铂代谢产物调节CYP的mRNA紫杉醇清除率增加25%33，骨髓抑制减轻。结论：TP方案应先给紫杉醇，后给顺铂。以顺铂为基础的IP联合方案伊立替康顺铂伊立替康的代谢产物SN-38
12、清除率增加，严重的恶心、呕吐、腹泻、中性粒细胞减少的发生率减少，有效率提高。结论：IP方案应先给顺铂，后给伊立替康。原则一：相互作用原则以顺铂为基础的GP联合方案顺铂吉西他滨增强癌细胞DNA损伤修复的抑制；增加癌细胞双链断裂和顺铂-DNA复合物的形成；不良反应减少结论：GP方案应先给吉西他滨，后给顺铂。原则一：相互作用原则铂类铂类 周期特异性抗肿瘤药物喜树碱类：伊立替康、拓扑替康长春瑞滨长春瑞滨吉西他滨吉西他滨5-FU5-FU紫杉类紫杉类依托泊苷依托泊苷作用时期作用特点代表药周期非特异性药物杀灭细胞周期中的任何时相作用强而快浓度依赖性烷化剂抗生素铂类周期特异性药物杀灭细胞周期中的某一时相作用弱
13、而慢时间依赖性植物药抗代谢药 对于实体肿瘤：处于增殖期的细胞较少，G0期细胞较多。先用大剂量周期非特异性药物杀灭增殖期及部分G0期细胞，驱动G0期细胞进入增殖周期，再用周期特异性药物杀灭。以顺铂为基础的NP联合方案长春瑞滨顺铂先杀灭增殖期及部分G0期细胞，驱动G0期细胞进入增殖周期，再用周期特异性药物杀灭。结论：NP方案应先给顺铂，后给长春瑞滨。原则二：细胞动力学原则以顺铂为基础的EP联合方案顺铂依托泊苷先抑制有丝分裂期，使细胞分裂停止于S期或G2期，再进行杀灭。结论：EP方案应先给依托泊苷，后给顺铂。原则二：细胞动力学原则以顺铂为基础的FP联合方案5-FU代谢FdUMP结论：FP方案应先给顺
14、铂，后给5-FU。与TS和N5，N10-亚甲基四氢叶酸形成三联复合物发挥作用顺铂增加细胞内四氢叶酸水平或降低 DPD和MRP的表达原则二：细胞动力学原则先给多西他赛先给多西他赛后给卡铂后给卡铂RA组治疗有反应治疗有反应B组治疗有反应治疗有反应先给卡铂后多先给卡铂后多西他赛西他赛多西他赛联合卡铂方案1842结论：DC方案应先给卡铂，后给多西他赛。Saka H，Ando Y，Minami H，et al.Sequence effect of docetaxel and carboplatin on toxicity，tumor response and pharmacokinetics in non-small cell lung cancer patients：a phase study of two sequencesJ.Cancer Chemother Pharmacol，2005，55（6）：552.原则二：细胞动力学原则 TP方案：先给紫杉醇，后给顺铂 GP方案：先给吉西他滨，后给顺铂 EP方案：先给依托泊苷，后给顺铂 NP方案：先给顺铂，后给长春瑞宾 IP方案：先给顺铂，后给伊立替康 FP方案：先给顺铂，后给5-FU DC方案：先给卡铂，后给多西他赛给药顺序总结
