1、整理课件第第 六六 讲讲医学免疫学医学免疫学整理课件第一节第一节 MHC结构及其多基因特性结构及其多基因特性第二节第二节 MHC的遗传学特征和多态性的遗传学特征和多态性第三节第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用分子和抗原肽的相互作用第四节第四节 MHC的生物学功能的生物学功能第五节第五节 MHC与临床医学与临床医学主要内容主要内容主 要 内 容移植物的排斥反应移植物的排斥反应整理课件小鼠的这种引起移植排斥反应的抗原被称作小鼠的这种引起移植排斥反应的抗原被称作组织相容性抗原组织相容性抗原(histocompatibility antigens),简写为简写为H-2抗原抗原。编码。编码H-2抗原的
2、基因称为组抗原的基因称为组织相容性基因织相容性基因(histocompatibility genes),简写简写为为H-2基因基因。整理课件20世纪世纪50年代，年代，Dausset等等发现在发生肾移植排斥反应发现在发生肾移植排斥反应和输血反应的病人循环中均和输血反应的病人循环中均存在针对供者血液或器官白存在针对供者血液或器官白细胞的抗体，这种抗体被称细胞的抗体，这种抗体被称为为同种异型抗体同种异型抗体(alloantibodies)，相应抗原称为相应抗原称为同种异型抗原同种异型抗原(alloantigens)。这类抗原被认为可能是区别自身组织和外来组织的基因的编码这类抗原被认为可能是区别自身
3、组织和外来组织的基因的编码产物。在产物。在50年代末期确定了年代末期确定了人类白细胞抗原人类白细胞抗原(human leukocyte antigens,HLAs)，即人类，即人类MHC分子，其编码基分子，其编码基因称为因称为HLA复合体，即人类复合体，即人类MHC。整理课件组织相容性抗原组织相容性抗原(histocompatibility antigens)：器官移植时诱发排斥反应的抗原，是决定受者与器官移植时诱发排斥反应的抗原，是决定受者与供者组织相容性的抗原，即受者接受供者移植器供者组织相容性的抗原，即受者接受供者移植器官的能力。通常把引起急而快排斥反应的抗原称官的能力。通常把引起急而快
4、排斥反应的抗原称为为主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原，它在排斥反应的发生中，它在排斥反应的发生中起主要作用；反之则称为起主要作用；反之则称为次要组织相容性抗原次要组织相容性抗原。概概 念念整理课件整理课件主要内容主要内容第一节第一节 MHC MHC结构及其结构及其多基因特性多基因特性整理课件MHC是一是一组紧密连组紧密连锁的基因锁的基因群，其结群，其结构非常复构非常复杂。杂。MHCMHC的结构的结构整理课件整理课件HLA复合体的基因组成及定位复合体的基因组成及定位Simplified map of the HLA regionClass IIIMHC Class II DP LMP/TAP
5、DM DQDR1B CAMHC Class IPolygenyCLASS I:3 types HLA-A,HLA-B,HLA-C(sometimes called class Ia genes)CLASS II:3 types HLA-DP HLA-DQ HLA-DR.4533 extra DR genes in some individuals can allow 3 extra HLA-DR molecules整理课件整理课件整理课件整理课件整理课件Inheritance of MHC haplotypes B CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRX
6、父父 亲亲DP-1,2DQ-3,4DR-5,6B-7,8C-9,10A-11,12DP-9,8DQ-7,6DR-5,4B-3,2C-1,8A-9,10DP-1,8DQ-3,6DR-5,4B-7,2C-9,8A-11,10DP-1,9DQ-3,7DR-5,5B-7,3C-9,1A-11,9DP-2,8DQ-4,6DR-6,4B-8,2C-10,8A-12,10DP-2,9DQ-4,7DR-6,5B-8,3C-10,10A-12,9B CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDR母母 亲
7、亲abcd子女aabbccdd整理课件（二）复等位基因遗传现象（二）复等位基因遗传现象等位基因（等位基因（alleleallele）：）：位于一对同源染色体上基因座位位于一对同源染色体上基因座位对应位置上的一对基因。对应位置上的一对基因。复等位基因（复等位基因（multiple allelesmultiple alleles）：）：在一随机婚配的群在一随机婚配的群体中，由于群体中的突变，体中，由于群体中的突变，HLAHLA每一基因座位均存在两种每一基因座位均存在两种以上为数不等的众多的等位基因，这些同一基因座位的以上为数不等的众多的等位基因，这些同一基因座位的基因系列称为复等位基因。基因系列称
8、为复等位基因。HLAHLA的复等位基因遗传现象：的复等位基因遗传现象：即某一遗传个体只表现众即某一遗传个体只表现众多复等位基因中的一种。由于各个座位基因是随机组合多复等位基因中的一种。由于各个座位基因是随机组合的，故人群中的的，故人群中的HLAHLA基因型高达基因型高达10108 8，表现为，表现为HLAHLA表型的高表型的高度多样性。度多样性。整理课件In the human population,over 12368 MHC alleles have been identified(2015.4)（http:/www.ebi.ac.uk/imgt/hla/stats.html）717403
9、848952734DRDPDQClass II376029952553ABCNo ofpolymorphismsClass I9308 alleles3060 alleles复等位基因复等位基因整理课件（三）共显性等位基因遗传（三）共显性等位基因遗传共显性共显性(codominance)(codominance)：一对等位基因同为显性。一对等位基因同为显性。共显性等位基因遗传：共显性等位基因遗传：HLAHLA复合体中每一对等位基因复合体中每一对等位基因均为共显性，分别来自父母的等位基因编码的蛋白均为共显性，分别来自父母的等位基因编码的蛋白质都能得到表达，即共显性等位基因遗传。质都能得到表达，即
10、共显性等位基因遗传。意义：意义：共显性等位基因遗传大大增加了人群中共显性等位基因遗传大大增加了人群中HLAHLA表表型的多样性。型的多样性。整理课件Expression of MHC alleles is co-dominant共显性遗传共显性遗传整理课件整理课件整理课件在白种人中在白种人中A1A1的基因频率为的基因频率为0.120.12，B8B8的基因频的基因频率为率为0.170.17，A1A1和和B8B8基因出现在同一条单倍体上基因出现在同一条单倍体上的预期频率为的预期频率为0.12 x 0.17=0.020.12 x 0.17=0.02，但实际观，但实际观察的频率为察的频率为0.090.
11、09。为理论值的为理论值的4.5倍。倍。我国北方汉族人中我国北方汉族人中DRB1DRB1*09010901的基因频率为的基因频率为0.1560.156，DRB1DRB1*07030703的基因频率为的基因频率为0.2190.219，按随机，按随机分配的规律，这两基因出现在同一条单倍体上分配的规律，这两基因出现在同一条单倍体上的预期频率为的预期频率为0.156 x 0.219=0.0340.156 x 0.219=0.034，即即3.4%3.4%，然而两者同时出现的频率为，然而两者同时出现的频率为11.3%11.3%，为理，为理论值的论值的3.33.3倍。倍。*整理课件以上这种现象称为连锁不平衡
12、（以上这种现象称为连锁不平衡（linkage linkage disequilibriumdisequilibrium）。也就是说，实际观）。也就是说，实际观察到的两个或更多基因出现在同一条单察到的两个或更多基因出现在同一条单倍体上的频率大于按照独立分配规律所倍体上的频率大于按照独立分配规律所预期的频率。连锁不平衡与某些疾病的预期的频率。连锁不平衡与某些疾病的易感性有关。易感性有关。整理课件整理课件MHC Polymorphism Polygeny（多基因）（多基因）multiple alleles（复等位基因）（复等位基因）codominant expression（共显性）（共显性）n多态
13、性（多态性（Polymorphism）：指在一随机婚配的群体中）：指在一随机婚配的群体中，同一基因座位存在两个或，同一基因座位存在两个或2个以上等位基因的现象。多个以上等位基因的现象。多态性是群体概念，指群体中不同个体同一基因座位上带态性是群体概念，指群体中不同个体同一基因座位上带有不同的等位基因。有不同的等位基因。nMHC是多态性最高的基因，其形成机制主要是三种：是多态性最高的基因，其形成机制主要是三种：整理课件MHC多态性（多态性（polymorphism)的形成机制的形成机制整理课件多态性机制多态性机制1：多基因：多基因PolygenyMHC is said to be polygeni
14、c because it includes genes with similar,but not identical structureand function(for example,HLA-A,-B,and-C)整理课件In the human population,over 12368 MHC alleles have been identified(2015.4)（http:/www.ebi.ac.uk/imgt/hla/stats.html）717403848952734DRDPDQClass II376029952553ABCNo ofpolymorphismsClass I930
15、8 alleles3060 alleles多态性机制多态性机制2：复等位基因：复等位基因整理课件多态性机制多态性机制3：共显性遗传：共显性遗传(Expression of MHC alleles is co-dominant)整理课件Example:If MHC X was the only type of MHC moleculePopulation threatened with extinctionSurvival of individual threatenedPathogen that evades MHC XMHCXXExample:If each individual could
16、 make two MHC molecules,MHC X and YImpact on the individual depends upon genotypePathogen that evadesMHC XMHCXXMHCXYPopulation survivesMHCYYbut has sequences that bind to MHC Y整理课件整理课件HLA抗原系统抗原系统MHC与抗原肽相互作用的分子基础与抗原肽相互作用的分子基础 与作用特点与作用特点主要内容主要内容主 要 内 容整理课件整理课件（一）（一）MHC-I类分子结构类分子结构链：链：43KDa链：链：12KDa其基因
17、位于其基因位于15号号染色体染色体整理课件整理课件整理课件MHC分子与分子与CD8分子的结合分子的结合CD8+T靶细胞靶细胞整理课件（二）（二）MHC-II类分子结构类分子结构链：链：34KDa链：链：29KDa整理课件整理课件HLAII类抗原类抗原整理课件MHC分子与分子与CD4分子的结合分子的结合CD4+TAPC整理课件整理课件整理课件Eluted peptides from MHC molecules have different sequences but contain motifsPEIYSFHIAVTYKQTLPSAYSIKIRTRYTQLVNCSIIFNE KLA P GYNP
18、 ALR G YYVQ QL不同型别的不同型别的MHCMHC分子与抗原肽结合时具有不同的锚着残基。分子与抗原肽结合时具有不同的锚着残基。共同基序共同基序:(consensus motif:(consensus motif)：某一种特定型别的某一种特定型别的MHCMHC分子能结合的抗原肽片段的共同序列。分子能结合的抗原肽片段的共同序列。共同基序：共同基序：x-Y-xxxxx-V/I/Lx-Y-xxxxx-V/I/L共同基序：共同基序：xxxx-Y/F-xx-Lxxxx-Y/F-xx-L个个体体A A个个体体B B整理课件整理课件整理课件同一同一MHC分子提呈的不同抗原肽具分子提呈的不同抗原肽具有
19、共同的基序有共同的基序共同基序：共同基序：x-Y-xxxxx-V/I/L整理课件YIMHC moleculeYIMHC moleculeComplementary anchor residues&pockets provide the broad specificity of a particular type of MHC molecule for peptidesMHC molecules can bind peptides of different lengthPSASIKSP SAIK SPeptide sequence between anchors can varyNumber o
20、f amino acids between anchors can varyArchedpeptide整理课件整理课件Cell surfacepeptidesof AgAntigen recognition by T cells requires peptide antigens andpresenting cells that express MHC moleculesYT T cellresponseNo T cellresponseNo T cellresponseNo T cellresponseNo T cellresponseSolublenative AgCell surface
21、native AgSoluble peptidesof AgCell surface peptides of Ag presented by cells that express MHC antigens整理课件MHC class I accommodatepeptides of 8-10 amino acidsCleft geometryMHC class II accommodatepeptides of 13 amino acids22-M-chainPeptide-chain-chainPeptide整理课件*TCR识别抗原肽和自身识别抗原肽和自身MHC分子，即分子，即MHC限制遗传背
22、景一致的细胞相互作用。限制遗传背景一致的细胞相互作用。MHCMHC限制性：限制性：T T细胞只能识别同一基因型别细胞只能识别同一基因型别MHCMHC分子提呈的抗原。分子提呈的抗原。该概念与移植免疫中的直接识别机制相矛盾。（详见移植免疫）该概念与移植免疫中的直接识别机制相矛盾。（详见移植免疫）MHC限制性（限制性（MHC restriction）：）：T细胞只能识别由细胞只能识别由MHC分子结合、提呈的抗原肽。分子结合、提呈的抗原肽。整理课件MHC限制相互作用的细胞类型限制相互作用的细胞类型,即即MHCI类分子将内源性抗原肽提呈类分子将内源性抗原肽提呈给给CD8+T细胞，细胞，MHCII类分子将外源性抗原肽提呈给类分子将外源性抗原肽提呈给CD4+T细胞。细胞。即即CD4+T细胞与外源性抗原肽的相互作用受细胞与外源性抗原肽的相互作用受MHCII类分子限制；类分子限制；CD8+T细胞与内源性抗原肽的相互作用受细胞与内源性抗原肽的相互作用受MHCI类分子限制。类分子限制。整理课件整理课件整理课件Ir基因：基因：Iummune regulation gene，免疫调控基因，免疫调控基因，位于位于MHC复合体基因区中。复合体基因区中。整理课件整理课件整理课件整理课件整理课件整理课件
