1、1华法林抗凝治疗华法林抗凝治疗2一、作用机制一、作用机制 化学结构：化学结构：3-(-苯基丙酮苯基丙酮)-4-羟基香豆素。羟基香豆素。抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型（环氧化物抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型（环氧化物型）维生素型）维生素K(VK)无法还原为有活性的还原型（氢醌型）无法还原为有活性的还原型（氢醌型）VK，阻止阻止VK的循环应用，干扰的循环应用，干扰VK依赖性凝血因子依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段（有抗原，无活性），而达到抗凝的目的。在前体阶段（有抗原，无活性），而达到抗凝的目
2、的。3药效学和药代动力学药效学和药代动力学 口服生物利用度好,口服90min后血浓度达到高峰 半衰期3642h;胎儿血药浓度接近母体值，但人乳汁中未发现有华法林存在。几乎完全通过肝脏代谢清除，主要通过肾脏排泄，肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。剂量反应关系变异很大，需要严密监测。抗凝作用一般发生在给药后的24小时以内，但抗凝作用的峰值可能延长至7296小时，因此华法林不宜单独用于急性抗栓的情况。4华法林的抗栓与抗凝作用 华法林的抗栓作用和抗凝作用并不相同。传统观念华法林的抗栓作用和抗凝作用并不相同。传统观念认为华法林的抗栓作用主要来自于抗凝作用，由四认为华法林的抗栓作用主要来自于抗凝作用，
3、由四种维生素种维生素K依赖凝血因子减少引起。最近研究表明，依赖凝血因子减少引起。最近研究表明，华法林的抗栓作用主要来自于血浆凝血酶原降低。华法林的抗栓作用主要来自于血浆凝血酶原降低。抗栓作用中凝血酶原和凝血因子抗栓作用中凝血酶原和凝血因子减少比因子减少比因子、减少更重要。凝血酶原体内半衰期较长为减少更重要。凝血酶原体内半衰期较长为60-72小小时，而维生素时，而维生素K依赖凝血因子体内半衰期为依赖凝血因子体内半衰期为6-24小小时，因此华发林的抗栓作用发生在治疗后时，因此华发林的抗栓作用发生在治疗后6天，而抗天，而抗凝作用发生在治疗后两天。凝作用发生在治疗后两天。5 急性抗栓应首先使用肝素或者
4、低分子肝素，两者急性抗栓应首先使用肝素或者低分子肝素，两者交叉交叉至少至少4 4日后日后才可停用肝素类（维持才可停用肝素类（维持INRINR于治疗范围两日于治疗范围两日以上），以便停肝素后华法林能达到有效抗栓水平。以上），以便停肝素后华法林能达到有效抗栓水平。6（二）影响（二）影响INRINR的因素的因素 延长凝血酶原时间，升高延长凝血酶原时间，升高INR值的疾病值的疾病 血液恶病质、肿瘤、发热、甲亢、胶原血管病、肝脏血液恶病质、肿瘤、发热、甲亢、胶原血管病、肝脏疾病、营养不良、充血性心力衰竭、传染性肝炎、腹疾病、营养不良、充血性心力衰竭、传染性肝炎、腹泻、黄疸、泻、黄疸、VK缺乏缺乏缩短凝血
5、酶原时间，降低缩短凝血酶原时间，降低INR值的疾病值的疾病 水肿、高脂血症、遗传性华法林耐药、甲低、肾病综水肿、高脂血症、遗传性华法林耐药、甲低、肾病综合征合征7合并用药合并用药 A类：阿司匹林、保泰松、甲灭酸、氯贝丁脂（安妥明）、磺胺类药、丙磺舒（与血浆蛋白的亲和力比华法林强，使（与血浆蛋白的亲和力比华法林强，使游离的华法林增多，抗凝作用增强）游离的华法林增多，抗凝作用增强）B类：氯霉素、别嘌呤醇、单氨氧化酶抑制药、甲硝唑（灭滴灵）、西米替丁抑制肝脏微粒体酶，（使华法林的（使华法林的代谢降低而增效）；代谢降低而增效）；C类：阿奇霉素、红霉素、克拉霉素（甲红霉素）、强力霉素、头孢类、萘啶酸、环
6、丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、液体石蜡（减少（减少VK吸收和影响凝血酶原合成）吸收和影响凝血酶原合成）8 D类：奎尼丁、左旋甲状腺素、苯乙双胍（促使华法（促使华法林与受体结合）林与受体结合）E类：水杨酸类、扑热息痛、氯丙嗪、苯海拉明（干（干扰血小板功能，使抗凝作用更明显）扰血小板功能，使抗凝作用更明显）F类：链激酶、尿激酶、肝素（具有溶栓或抗凝作具有溶栓或抗凝作用用）9A类：制酸药、导泻药、灰黄霉素类：制酸药、导泻药、灰黄霉素B类：安替比林、卡马西平、巴比妥、戊巴比妥、苯巴比类：安替比林、卡马西平、巴比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、异戊巴比妥、异丁巴比妥、利福平、格鲁米特（导眼妥、异戊巴比妥、异丁巴比
7、妥、利福平、格鲁米特（导眼能）、甲丙氨酯（安宁，眠尔通）能）、甲丙氨酯（安宁，眠尔通）C类：口服避孕药、雌激素、类：口服避孕药、雌激素、VK、A类:抑制华法林的吸收；B类:增加肝内微粒体酶的合成；C类:促进凝血因子II、VII、IX、X的合成。减弱华法林抗凝作用的部分药物减弱华法林抗凝作用的部分药物10可能影响华法林抗凝作用的部分中药可能影响华法林抗凝作用的部分中药 增强作用：丹参、川芎、红花、桃仁、益母草、姜黄、增强作用：丹参、川芎、红花、桃仁、益母草、姜黄、莪术、水蛭、肉桂、乳香、延胡索、郁金、虎杖、荆莪术、水蛭、肉桂、乳香、延胡索、郁金、虎杖、荆三棱、鸡血藤、赤芍、王不留行三棱、鸡血藤、
8、赤芍、王不留行 减弱作用：地榆、蒲黄、白芨、血余炭、藕节、小蓟、减弱作用：地榆、蒲黄、白芨、血余炭、藕节、小蓟、侧柏、龙牙草、仙鹤草、棕榈、茜草、苎麻、白茅根、侧柏、龙牙草、仙鹤草、棕榈、茜草、苎麻、白茅根、槐角、刺儿菜槐角、刺儿菜 11抗凝治疗的适应证抗凝治疗的适应证（一）房颤（一）房颤 阵发性房颤发生血栓栓塞的风险也是增加的，是否应用华阵发性房颤发生血栓栓塞的风险也是增加的，是否应用华法林应该主要取决于病人是否存在引起血栓栓塞的其他危法林应该主要取决于病人是否存在引起血栓栓塞的其他危险因素。险因素。12瓣膜病性房颤瓣膜病性房颤 瓣膜病（尤其二尖瓣狭窄）如果合并房颤或者已经发瓣膜病（尤其二尖
9、瓣狭窄）如果合并房颤或者已经发生了脑栓塞，或者超声心动图发现左房直径明显增大生了脑栓塞，或者超声心动图发现左房直径明显增大（5555mmmm），），应长期口服华法林，维持应长期口服华法林，维持INRINR于于2.02.03.03.0，否则口服阿司匹林。，否则口服阿司匹林。窦性心律的二尖瓣狭窄者，有窦性心律的二尖瓣狭窄者，有1次或多次器官栓塞史者，次或多次器官栓塞史者，应长期抗凝（应长期抗凝（INR2.03.0）13非瓣膜病性房颤非瓣膜病性房颤 高危：高危：（年卒中率（年卒中率6）:中风或血栓前状态；年中风或血栓前状态；年龄龄6565岁；高血压；糖尿病；冠状动脉疾病；超声示岁；高血压；糖尿病；冠
10、状动脉疾病；超声示中重度左室功能不全。中重度左室功能不全。(2003ACC/AHA/ESC华法林华法林指南指南)14中华医学会心电生理和起搏分会心房颤动治疗专家组 高危：既往有缺血性中风，高危：既往有缺血性中风，TIA，或体循环血栓栓塞史；年龄或体循环血栓栓塞史；年龄75岁且伴有高血压、糖尿病或血管病变；临床有心脏瓣膜岁且伴有高血压、糖尿病或血管病变；临床有心脏瓣膜病变、心力衰竭或左室功能受损的证据病变、心力衰竭或左室功能受损的证据 中危：年龄中危：年龄6575 岁，不伴危险因素；年龄岁，不伴危险因素；年龄65岁伴有糖尿病，岁伴有糖尿病，高血压或血管病变。高血压或血管病变。低危：年龄低危：年龄
11、65岁，不伴有中危或高危因素岁，不伴有中危或高危因素 建议中国房颤患者华法林抗凝治疗的目标建议中国房颤患者华法林抗凝治疗的目标INR在在2.0 3.015ACC/AHA/ESC 2006房颤指南16 房颤患者低强度抗凝治疗（房颤患者低强度抗凝治疗（INR2.0-3.0INR2.0-3.0）中发生缺血性卒中或系统栓塞，中发生缺血性卒中或系统栓塞，应该增加抗凝强度最大目标值（应该增加抗凝强度最大目标值（3.0-3.53.0-3.5），而不是加用抗血小板药物。），而不是加用抗血小板药物。（ACC/AHA/ESC ACC/AHA/ESC 2006房颤指南房颤指南IIb CIIb C）17（二）肺栓塞和
12、深静脉血栓形成（二）肺栓塞和深静脉血栓形成 肝素或低分子肝素治疗的基础上，24小时内同时给予华法林口服，待给肝素45日以上或连续2日INR2.0，停用肝素，维持华法林（INR2.03.0）口服。近段深静脉血栓抗凝治疗应3个月 原因不明或病因不能去除者应6个月；以下病人应考虑长期治疗：发作1次的特发性近段静脉血栓，血栓并发恶性肿瘤，纯合型第因子Leiden基因型静脉血栓，抗磷脂抗体综合征，抗凝血酶、蛋白质C、S缺乏，实验室检查有血栓形成倾向者。18（三）换瓣术后（三）换瓣术后 所有机械瓣换瓣病人：长期口服抗凝药物 第一代瓣膜：INR3.04.5 第二代瓣膜：二尖瓣：INR3.03.5 主动脉瓣：
13、INR2.53.0 二叶式主动脉机械瓣：INR2.03.0 同时存在房颤或者口服华法林抗凝过程中仍然发生了血栓栓塞，应考虑加用阿司匹林19生物瓣置换术后抗凝生物瓣置换术后抗凝3 3个月，个月，INRINR2.02.03.03.0；合并房颤或手术时发现房内血栓，长期口服华法林治疗；合并房颤或手术时发现房内血栓，长期口服华法林治疗；既往有血栓栓塞病史，既往有血栓栓塞病史，3 31212个月；个月；其他情况长期口服阿司匹林。其他情况长期口服阿司匹林。20（四）冠心病（四）冠心病 PCIPCI或血运重建术后的心房颤动患者，为预防缺血事件，抗凝同或血运重建术后的心房颤动患者，为预防缺血事件，抗凝同时给与
14、小剂量阿司匹林（每天小于时给与小剂量阿司匹林（每天小于100100mgmg）和和/或氯吡格雷（每或氯吡格雷（每天天7575mgmg），），但是这种方法没有经过评价，并且会导致出血风险但是这种方法没有经过评价，并且会导致出血风险增加。（增加。（ACC/AHA/ESC2006ACC/AHA/ESC2006房颤指南房颤指南 IIb CIIb C）21 进行进行PCIPCI的患者，需要中断抗凝治疗以预防外周动脉穿的患者，需要中断抗凝治疗以预防外周动脉穿刺部位的出血，但是术后应尽早开始维生素刺部位的出血，但是术后应尽早开始维生素K K拮抗剂治拮抗剂治疗，并将剂量调整到目标范围。此时，临时加用阿司疗，并将
15、剂量调整到目标范围。此时，临时加用阿司匹林，但是维持治疗应该联合氯吡格雷（匹林，但是维持治疗应该联合氯吡格雷（7575mgmg）和华和华法林（法林（INR2.0-3.0INR2.0-3.0）此后，如无冠脉事件，可以单独此后，如无冠脉事件，可以单独应用华法林抗凝治疗。如果联合应用小剂量阿司匹林应用华法林抗凝治疗。如果联合应用小剂量阿司匹林或氯吡格雷时，需要注意调节抗凝的剂量强度。（或氯吡格雷时，需要注意调节抗凝的剂量强度。（IIb IIb C C）22（五）需手术者的抗凝五）需手术者的抗凝 术前术前45天停用华法林，围术期改用肝素或低分子肝素，术后天停用华法林，围术期改用肝素或低分子肝素，术后再
16、予华法林治疗。再予华法林治疗。低分子肝素可替代肝素，但瓣膜置换术后患者应用低分子肝素低分子肝素可替代肝素，但瓣膜置换术后患者应用低分子肝素抗凝缺乏有效性抗凝缺乏有效性23血栓栓塞低危者（如房颤），术前血栓栓塞低危者（如房颤），术前45天停用华法林，术后以天停用华法林，术后以维持剂量华法林起始，加小剂量肝素（维持剂量华法林起始，加小剂量肝素（5000U）或或LMWH每每12小时皮下注射小时皮下注射血栓栓塞中危者：术前血栓栓塞中危者：术前45天停用华法林，小剂量肝素天停用华法林，小剂量肝素5000U或低分子肝素或低分子肝素3000U皮下注射，术后皮下注射，术后12小时恢复使用，予华法小时恢复使用，
17、予华法林重叠应用林重叠应用45天直到天直到INR达标达标.血栓栓塞高危者，血栓栓塞高危者，术前停华法林术前停华法林4 45 5日，日，予治疗剂量的肝素予治疗剂量的肝素（15000U/12h H，或或LMWH 100U/Kg/12h H，术前术前12小时停小时停用用如术中抗凝为必需，术前予如术中抗凝为必需，术前予1300U/h静脉点滴，术前静脉点滴，术前5小时停小时停用，术后用，术后12小时恢复使用预防剂量，与华法林重叠使用直到小时恢复使用预防剂量，与华法林重叠使用直到INR达标。达标。术后出血风险高者，肝素或低分子肝素可推迟至术后出血风险高者，肝素或低分子肝素可推迟至24小时以后或小时以后或更
18、长：更长：24 手术后恢复华法林用药时，应同时加用低剂量静脉或手术后恢复华法林用药时，应同时加用低剂量静脉或皮下肝素至少皮下肝素至少4 45 5天，因为华法林口服后需经天，因为华法林口服后需经3 37 7d d才出现抗凝作用。才出现抗凝作用。25其他需抗凝的情况 扩张型心肌病扩张型心肌病 有卵圆孔未闭、房间隔瘤者，出现不明原因的缺血有卵圆孔未闭、房间隔瘤者，出现不明原因的缺血性卒中时性卒中时 发现心腔内有血栓或有自发超声回声现象发现心腔内有血栓或有自发超声回声现象,也是抗凝也是抗凝治疗的适应证治疗的适应证26出血副作用出血副作用 常见的出血为口腔（牙龈）出血、鼻出血、皮下瘀斑常见的出血为口腔（
19、牙龈）出血、鼻出血、皮下瘀斑或者血肿，眼球结膜下出血、镜下或肉眼血尿、呼吸或者血肿，眼球结膜下出血、镜下或肉眼血尿、呼吸道出血、月经增多或黑便等，道出血、月经增多或黑便等，INRINR控制良好的情况下，出血合并症主要与手术、创伤控制良好的情况下，出血合并症主要与手术、创伤（外伤）以及局部损伤（如溃疡病）有关。（外伤）以及局部损伤（如溃疡病）有关。INRINR小于小于3.03.0时发生出血，应寻找引起出血的危险因素。时发生出血，应寻找引起出血的危险因素。出血危险因素：年龄（出血危险因素：年龄（75岁）、联合应用抗血小板岁）、联合应用抗血小板药物、未得到控制的高血压、有出血史或颅内出血史、药物、未
20、得到控制的高血压、有出血史或颅内出血史、贫血及多种药物合并应用等贫血及多种药物合并应用等27 对于长期抗凝（如机械瓣、慢性房颤）出现出血合对于长期抗凝（如机械瓣、慢性房颤）出现出血合并症，一定要考虑血栓发生的风险。处理原则是试并症，一定要考虑血栓发生的风险。处理原则是试图寻找和逆转引起出血的原因（如溃疡病），尝试图寻找和逆转引起出血的原因（如溃疡病），尝试减低抗凝强度。如机械瓣病人，同时有持续的出血减低抗凝强度。如机械瓣病人，同时有持续的出血风险，应考虑减低风险，应考虑减低INRINR至至2.02.02.52.5；在房颤伴持续出；在房颤伴持续出血风险者，考虑减低血风险者，考虑减低INRINR至
21、至1.51.52.02.0，或改为口服阿，或改为口服阿司匹林。司匹林。28INRINR升高的处理升高的处理 1、INR大于目标值，9.0，无出血，口服VK1 35mg，2448小时内INR明显降低，如需要可重复；4、如需要快速逆转INR或出现严重出血或INR超过20，静脉注射VK1 10mg，适当补充新鲜血浆或凝血酶原浓缩物，VK1静注可每12小时重复一次。5、大剂量VK1可导致停VK1后的1周内华法林抵抗（无效），如需要抗凝，此时可使用静脉肝素替代。30三、华法林的监测三、华法林的监测 监测国际标准化比值监测国际标准化比值(INR)INR)。INR=PTRINR=PTRISIISI，ISII
22、SI为国际为国际敏感指数，代表凝血活酶的促凝活性（敏感性）；敏感指数，代表凝血活酶的促凝活性（敏感性）；PTRPTR为受试者为受试者PTPT与正常血浆与正常血浆PTPT的比值。的比值。31 开始华法林治疗时应每天监测开始华法林治疗时应每天监测INR直到直到INR连续连续2天天达标，以后达标，以后12周内每周监测周内每周监测23次，以后更少，次，以后更少，INR稳定后，稳定后，每每4周一次。（周一次。（ACC/AHA/ESC华法令华法令指南指南)监测监测INRINR的频率：初始用药时至少每周一次，稳定后的频率：初始用药时至少每周一次，稳定后每月一次。（每月一次。（A A）20062006年年AC
23、C/AHA/ESCACC/AHA/ESC房颤指南房颤指南 32 开始治疗时应隔天监测开始治疗时应隔天监测INR，直到直到INR连续连续2次在目次在目标范围内，然后每周监测标范围内，然后每周监测2次，共次，共12周。稳定后，每周。稳定后，每月复查月复查2次。华法林剂量根据次。华法林剂量根据INR调整，如果调整，如果INR低低于于1.5，则增加华法林的剂量，如高于，则增加华法林的剂量，如高于3.0,则减少华法则减少华法林的剂量。华法林剂量每次增减的幅度一般在林的剂量。华法林剂量每次增减的幅度一般在0.625mg/d以内，剂量调整后需重新监测以内，剂量调整后需重新监测INR（中国）中国）33Thank you for your attention!
