1、2016 在进展期结直肠癌中的治疗进展在进展期结直肠癌中的治疗进展 Xeloda 单药单药:结直肠癌一线治疗药物结直肠癌一线治疗药物 世界范围内获准为进展期结直肠癌一线治疗药物世界范围内获准为进展期结直肠癌一线治疗药物 美国美国NCCNNCCN指南推荐为单药一线治疗指南推荐为单药一线治疗 英国英国NICENICE将其列入结直肠癌的临床指南中将其列入结直肠癌的临床指南中,并评价：希罗达至少与现有治疗同样并评价：希罗达至少与现有治疗同样有效有效,但使用更方便但使用更方便,费用更低费用更低NCCN:NCCN:美国国家综合癌症网美国国家综合癌症网 (National Comprehensive Can
2、cer Network)(National Comprehensive Cancer Network)NICE:NICE:英国国家临床推荐治疗方案研究所英国国家临床推荐治疗方案研究所 (National Institute of Clinical Excellence)(National Institute of Clinical Excellence)单药一线治疗进展期结直肠癌单药一线治疗进展期结直肠癌:Xeloda vs Mayo方案方案二项欧二项欧/美美IIIIII期国际开放期国际开放RT:n=1207RT:n=1207方案：方案：Xeloda:1250Xeloda:12502 214/
3、21d vs14/21d vs Mayo:LV 20bolus 5-FU 425,d l Mayo:LV 20bolus 5-FU 425,d l5/28d5/28d疗效：疗效：XelodaXeloda(n=603)(n=603)5FU/LV 5FU/LV(n=604)(n=604)PR+CR(%)PR+CR(%)26(22-30)26(22-30)17(14-20)17(14-20)0.00020.000222221313 0.0001 0.0001P值值曾曾AC 21 9 0.05转移转移 肝肝 26 17 肺肺 33 10 单个单个 38 24 多个多个 22 15MTTP(mo)4.6
4、 4.7MOS(mo)12.9 12.8 安全性好：安全性好：5FU常见常见S/E;FNP&Sepsis;FNP&Sepsis;S/E住院少；住院少；S/E减量少减量少 IRCPaulo M.Et al.J Clin Oncol 19:2282-2292.2001 by ASCOPaulo M.Et al.J Clin Oncol 19:2282-2292.2001 by ASCOXeloda 比较静脉滴注比较静脉滴注5-FU1de Gramont A et al.J Clin Oncol 1997;15:808152Khne CH et al.J Clin Oncol 2003;21:372
5、1283Meta-Analysis Group Cancer.J Clin Oncol 1998;16:30184Twelves C.Eur J Cancer 2002;38(Suppl.2):S15S20 n RR TTP OS de Gramont1 448 +EORTC AIO2 497 +CI 5-FU meta-analysis3 1 210 +?+3 weeks Xeloda4 1 207 +Xeloda 单药单药:作为辅助化疗的依据作为辅助化疗的依据 在在MCRCMCRC令人信服的临床依据令人信服的临床依据(Xeloda:Mayo=25.7%:16.7%(Xeloda:Mayo=
6、25.7%:16.7%n=1207)n=1207)XelodaXeloda能替代能替代5-FU5-FU用在辅助化疗方案用在辅助化疗方案 优势优势:口服方便口服方便安全性好安全性好,病人依从性增加病人依从性增加门诊治疗节约费用门诊治疗节约费用2016希罗达希罗达 对比注射对比注射5-FU/LV5-FU/LV辅助治疗结肠癌的辅助治疗结肠癌的IIIIII期多中期多中心临床研究心临床研究(X-ACT(X-ACT 研究研究)Twelves C et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:294(Abst 1182)希罗达希罗达 对比注射对比注射5-FU/LV辅助治疗结肠癌的
7、辅助治疗结肠癌的III期多中心期多中心临床研究临床研究方案设计：方案设计：162162个临床中心的个临床中心的19871987例患者入组例患者入组所有的患者均为所有的患者均为DukesDukes C C 结肠癌患者结肠癌患者治疗治疗:Xeloda:2500mg/mXeloda:2500mg/m2 2.d.d14d 14d 休休7d 7d 每三周为每三周为1 1疗程疗程Mayo:LV20mg/mMayo:LV20mg/m2 2+5-FU 425mg/m2,d l+5-FU 425mg/m2,d l5,5,每每4 4 周周1 1 疗程；治疗共疗程；治疗共2424周周 入组时间入组时间:11/98:
8、11/9811/0111/01主要目的主要目的无疾病生存期无疾病生存期 5-FU/LV次要目的次要目的总生存率总生存率安全性安全性生活质量生活质量 卫生经济学和在指定实验室测定的生化指标卫生经济学和在指定实验室测定的生化指标希罗达希罗达 对比注射对比注射5-FU/LV辅助治疗结肠癌的辅助治疗结肠癌的III期多中心期多中心临床研究临床研究患者基础资料患者基础资料希罗达希罗达(n=963)5-FU/LV(n=964)男男/女女(%)54/46 54/46年龄年龄:平均范围平均范围60.4(2546)60.0(2282)ECOG评分评分(%0/1):86/1486/14 淋巴结状态淋巴结状态(%N1
9、/N2)69/3071/29Twelves C et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:294(Abst 1182)*p0.001Laboratory valueXeloda辅助化疗辅助化疗:比比Mayo组具有更好的安全性组具有更好的安全性治疗相关不良反应治疗相关不良反应(所有级别所有级别)*腹泻腹泻 口腔炎口腔炎 HFS 中性白细胞中性白细胞 恶心恶心/脱发脱发 呕吐呕吐100806040200Xeloda(n=993)5-FU/LV(n=974)*Nowacki M et al.Eur J Cancer 2003;1(Suppl.5):S326(Abst
10、1089)病人病人(%)*腹泻腹泻口炎口炎HFS中性白细胞减少症中性白细胞减少症恶心恶心/白细胞减少性白细胞减少性呕吐呕吐 发热发热/败血症败血症Patients(%)*80706050403020100Xeloda(n=993)5-FU/LV(n=974)*p0.001Laboratory valueNowacki M et al.Eur J Cancer 2003;1(Suppl.5):S326(Abst 1089)Xeloda辅助化疗辅助化疗:比比Mayo组具有更好的安全性组具有更好的安全性(3/4级不良反应级不良反应)安全性结果安全性结果:明显减少明显减少 腹泻腹泻,恶心恶心/呕吐呕吐
11、,口炎口炎,脱发等毒副作用脱发等毒副作用 3/4 3/4 级中性白细胞减少症和粒细胞减少性发热和败血症级中性白细胞减少症和粒细胞减少性发热和败血症 早期严重不良反应发生率低早期严重不良反应发生率低 提高老年性患者治疗安全性提高老年性患者治疗安全性,延长治疗持续时间延长治疗持续时间 常见不良反应为手足综合症常见不良反应为手足综合症,但多为但多为I-III-II级级,而且通过停药或剂量调而且通过停药或剂量调整即可处理整即可处理1 1 有效率将于有效率将于20042004年发表年发表1Cassidy J et al.Ann Oncol 2002;13:56675结论结论 初步的安全性评估结果显示初步
12、的安全性评估结果显示XelodaXeloda辅助化疗结直肠癌较辅助化疗结直肠癌较MayoMayo方案具有更好的安全性方案具有更好的安全性,病人更易耐受病人更易耐受 初步的临床疗效的资料预计在初步的临床疗效的资料预计在20042004年公布年公布,如果临床疗效结果如果临床疗效结果支持口服支持口服XelodaXeloda药物药物,加上其副作用较少加上其副作用较少,服用方便服用方便,希罗达将希罗达将成为结直肠癌辅助化疗的很好选择成为结直肠癌辅助化疗的很好选择.Xeloda 可在联合化疗中取代可在联合化疗中取代5FU/LV 静脉推注静脉推注 5FU/LV5FU/LV并不合理并不合理 静脉滴注静脉滴注
13、5FU/LV 5FU/LV 较好较好,但但 不方便不方便,不舒适不舒适 费时费时 CVACVA并发症并发症 Xeloda Xeloda 模拟连续静脉滴注模拟连续静脉滴注5-FU5-FU 与与Oxa or IriOxa or Iri联合有理论基础联合有理论基础2016一一联合奥沙利铂治疗进展期结直肠癌奥沙利铂可上调结直肠异种肿瘤移植瘤内奥沙利铂可上调结直肠异种肿瘤移植瘤内TPTP活性活性TP=thymidine phosphorylase*p0.05 vs control 7 days afteroxaliplatin administration对对照照Oxaliplatin 5mg/kgOx
14、aliplatin 10mg/kgOxaliplatin 15mg/kgTP 活性活性(units/mg protein)Sawada N et al.Eur J Cancer 2003;1(Suppl.5):S93(Abst 303)*XELOXXELOX在人结直肠癌移植瘤模型上具有协同作用在人结直肠癌移植瘤模型上具有协同作用对对照照卡培他卡培他滨滨(2/3 MTD)奥沙利奥沙利铂铂(2/3 MTD)卡培他卡培他滨滨+奥沙利奥沙利铂铂(2/3 MTD)10510.50.111121314151给药给药天数天数肿肿瘤体瘤体积变积变化化(cm3)Sawada N et al.Eur J Canc
15、er 2003;1(Suppl.5):S93(Abst 303)*p8020%的病人发生治疗相关性的病人发生治疗相关性毒副反应毒副反应(所有级别所有级别)感觉感觉恶心恶心/腹泻腹泻疲乏疲乏/手足手足神经性神经性口炎口炎神经病变神经病变呕吐呕吐无力无力综合征综合征疼痛疼痛 级级 级级病例病例(%)生存情况和随访生存情况和随访结结 论论XELOX 与与 FOLFOX4有效率有效率比较比较1Sawada N et al.Eur J Cancer 2003;1(Suppl.5):S93(Abst 303)2Goldberg R et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:
16、252(Abst 1009)3de Gramont A et al.J Clin Oncol 2000;18:293847 X E L O X (n=96)1 F O L F O X 4(n=267)2 F O L F O X 4(n=210)3 P R +C R (%)55 45 50 P F S (m o n th s)7.7 8.7 8.2 O S (m o n th s)19.5 19.5 16.2 XELOX比比FOLFOX4有更好有更好的安全性的安全性1Sawada N et al.Eur J Cancer 2003;1(Suppl.5):S93(Abst 303)2Goldber
17、g R et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:252(Abst 1009)3de Gramont A et al.J Clin Oncol 2000;18:2938472016J Clin Oncol.2003 Apr 1;21(7):1307-12.希罗达希罗达 联合奥沙利铂一线治疗结直肠癌两种不同给药方联合奥沙利铂一线治疗结直肠癌两种不同给药方案随机多中心案随机多中心期试验期试验患者和方法：患者和方法：89名通过生化测定可评估的晚期结直肠癌患者，其转移灶未曾接受过治疗；随机分成A,B组A组组B组组药物剂量及使用方法希罗达：2000mg/m2/d;d1-d
18、14奥沙利铂:130mg/m2,d1 每3周为一疗程希罗达：3500mg/m2/d;d1-d7和d14-d21,奥沙利铂:85mg/m2,d1,每4周为一疗程。疗程在两治疗组中，如果没有证据显示疾病进展，化疗将持续6月。结果结果A组 B组 P值临床缓解率临床缓解率 42.5%54.5%中位无疾病进展时间中位无疾病进展时间 6.0月月 10.5月月 P=0.0013中位总体生存期中位总体生存期 未到未到 未到未到不良反应不良反应A 组组 B 组组 中性粒细胞减少中性粒细胞减少/血小板减少症血小板减少症56/33%60%/43%恶心、呕吐恶心、呕吐 58 62腹泻腹泻 44 31周围感觉神经病变周
19、围感觉神经病变 80 83尽管尽管B组剂量比组剂量比A组高组高34%,但毒性反应的发生率两组没有差别但毒性反应的发生率两组没有差别结论结论 本研究结果显示两种治疗方案是可行的，具有良好的耐受性和临床本研究结果显示两种治疗方案是可行的，具有良好的耐受性和临床活性。每月两次的强化剂量希罗达活性。每月两次的强化剂量希罗达（卡培他滨）联合治疗组在增加（卡培他滨）联合治疗组在增加缓解率和延长无疾病进展生存时间上具有更高的疗效。缓解率和延长无疾病进展生存时间上具有更高的疗效。2016二二联合依立替康治疗进展期结直肠癌Xeloda 联合依立替康治疗联合依立替康治疗CRC基本原理基本原理 依立替康联合依立替康
20、联合5-FU/LV5-FU/LV较较5-FU/LV5-FU/LV治疗治疗MCRCMCRC有更好的疗效有更好的疗效 一线单药治疗一线单药治疗MCRCMCRC都具有较高的抗癌活性都具有较高的抗癌活性 毒副作用机制不同毒副作用机制不同,主要不良作用只有少部分重叠主要不良作用只有少部分重叠 在人体中在人体中,小剂量的持续依立替康与希罗达序灌疗法显示较好的疗效小剂量的持续依立替康与希罗达序灌疗法显示较好的疗效1Cao S et al.Proc AACR 2001(Abst 464)2016希罗达联合依立替康一线治疗希罗达联合依立替康一线治疗MCRC一项一项 II期临床研究期临床研究Patt YZ et
21、al.Eur J Cancer 2003;1(Suppl.5):S93(Abst 304)Patt YZ et al.Eur J Cancer 2003;1(Suppl.5):S93(Abst 304)XELIRI 一线治疗一线治疗MCRC:(US n=52)男男/女女(%)=56/44;中位年龄中位年龄=58 y原发性肿瘤原发性肿瘤=84%结肠结肠,12%直肠直肠,4%结直肠结直肠14 例例 65老年患者开始剂量为老年患者开始剂量为X:750/I:200Irinotecan 250mg/m2 as a 90-minute i.v.infusionXeloda 1,000mg/m2 twice
22、 dailyRepeat cycle at day 22DayDay 1(pm)15(am)Rest181521Patt YZ et al.Eur J Cancer 2003;1(Suppl.5):S93(Abst 304)XELIRI:各亚组疗效一致性各亚组疗效一致性Patients(%)总有效率总有效率YesNo 808060 60(新新)辅助化疗辅助化疗KPS年龄年龄n=52n=10n=42n=15n=35n=30n=22Patt YZ et al.Eur J Cancer 2003;1(Suppl.5):S93(Abst 304)605040302010045305032525142不
23、同年龄病人的安不同年龄病人的安全性比较全性比较65 years(n=37)65 years(n=14)Patients(%)Patt YZ et al.Eur J Cancer 2003;1(Suppl.5):S93(Abst 304)中性白细胞减少症中性白细胞减少症 腹泻腹泻 恶心恶心/腹痛腹痛 手足综合症手足综合症 呕吐呕吐100806040200XELIRI 与与 FOLFIRI 或或 IFL 有效率相似有效率相似1Patt YZ et al.Eur J Cancer 2003;1(Suppl.5):S93(Abst 304);2Goldberg R et al.Proc Am Soc
24、Clin Oncol 2003;22:252(Abst 1009);3Douillard JY et al.Lancet 2000;355:10417 1Patt YZ et al.Eur J Cancer 2003;1(Suppl.5):S93(Abst 304)2Goldberg R et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:252(Abst 1009);3Douillard JY et al.Lancet 2000;355:10417 XELIRI比比FOLFIRI 或或 IFL有更好的安全性有更好的安全性 XelodaXeloda联合联合Q3w IRiQ
25、3w IRi在在MCRCMCRC一线治疗治疗中具有高度的抗癌活性一线治疗治疗中具有高度的抗癌活性有效率有效率:46%:46%mTTP:7.1 mmTTP:7.1 mmOS:16 mmOS:16 m 有效率和安全性已超出目前有效率和安全性已超出目前IFLIFL或或FOLFIRIFOLFIRI方案方案 XELIRI XELIRI 可门诊治疗可门诊治疗,比比IFLIFL或或FOLFIRIFOLFIRI更方便更方便,病人更易接受病人更易接受XELIRI:MCRC一线治疗的有效联合方案一线治疗的有效联合方案 2016希罗达希罗达联合放疗治疗直肠癌联合放疗治疗直肠癌 Xeloda联合放疗联合放疗:直肠癌直
26、肠癌(新新)辅助治疗辅助治疗 5-Fu5-Fu为基础化放疗为直肠癌标准术前治疗一部分为基础化放疗为直肠癌标准术前治疗一部分 使病理降期使病理降期 10-30%10-30%达到达到 pCRpCR 直肠癌术后辅助化放疗直肠癌术后辅助化放疗inf/bolus OSinf/bolus OS 放疗上调瘤内放疗上调瘤内TPTP 其他其他 放疗上调人体放疗上调人体TNF-aTNF-a活性，后者能进一步上调活性，后者能进一步上调TPTP活性，放疗可能通过直接上调活性，放疗可能通过直接上调TNF-aTNF-a这一途径这一途径进一步进一步产生产生对对TPTP的上调效应。的上调效应。Sawada N et.2002
27、 Xeloda联合放疗联合放疗:直肠癌新辅助治疗直肠癌新辅助治疗 放疗放疗 (1.8Gy/d1.8Gy/d*5d/w5d/w*6w 6w 总剂量为总剂量为50.4-55.8Gy50.4-55.8Gy)Xeloda(825mg/m2 2,bid,d1-37),bid,d1-37)Xeloda+Oxa+放疗直肠癌新辅助治疗放疗直肠癌新辅助治疗:值得推荐进一步的研究值得推荐进一步的研究降期降期7973pPR8087pCR 520Pts(%)Dunst studyLin study结论结论:耐受好耐受好,疗效高疗效高Dunst German ph2 X chemoradiation neo rectal(1113 General Poster)2003 ASCO
