1、精准医学时代基因检测指导临床疾病诊疗二沙检验科 熊玉娟2016-3-29基因检测相关背景和国家政策2检验科已开展的基因检测项目介绍1目目 录录3其他基因检测项目的临床应用精准医疗精准医疗精准医学精准医学个体化医学个体化医学2016年度年度“精准医学研究精准医学研究”重点专项重点专项高地行动计划高地行动计划31611工程工程6个科技创新品台个科技创新品台精准医学精准医学个体化医学个体化医学精准医学的两个方面CFDA监测网络收到药品不良反应/事件报告呈上升趋势个体化治疗个体化治疗传统治疗传统治疗基因检测的作用经验型名医技术型名医截止2014年3月美国FDA已公布100余种涉及药物基因组学内容的药品
2、说明书编号DrugTherapeutic AreaHUGO Symbol1AbacavirAntiviralsHLA-B2Ado-Trastuzumab EmtansineOncologyERBB2(HER2)3AripiprazolePsychiatryCYP2D64Arsenic TrioxideOncologyPML/RAR5AtomoxetinePsychiatryCYP2D66AtorvastatinMetabolic and EndocrinologyLDL receptor7AzathioprineRheumatologyTPMT8BoceprevirAntiviralsIL28
3、B9Brentuximab VedotinOncologyCD3010BusulfanOncologyPh Chromosome11CapecitabineOncologyDPD12CarbamazepineNeurologyHLA-B*150213Carisoprodol（肌安宁）MusculoskeletalCYP2C1914CarvedilolCardiovascularCYP2D615CelecoxibAnalgesicsCYP2C916Cetuximab(1)OncologyEGFR17Cetuximab(2)OncologyKRAS18CevimelineDermatology a
4、nd DentalCYP2D619Chlordiazepoxide and AmitriptylinePsychiatryCYP2D6编号DrugTherapeutic AreaHUGO Symbol107TetrabenazineNeurologyCYP2D6108ThioguanineOncologyTPMT109ThioridazinePsychiatryCYP2D6110Ticagrelor（替卡格雷）CardiovascularCYP2C19111TolterodineReproductive and UrologicCYP2D6112TositumomabOncologyCD20
5、antigen113Tramadol and AcetaminophenAnalgesicsCYP2D6114TrastuzumabOncologyERBB2(HER2)115TretinoinOncologyPML/RAR116TrimipraminePsychiatryCYP2D6117Valproic AcidPsychiatryUCD(NAGS;CPS;ASS;OTC;ASL;ARG)118VemurafenibOncologyBRAF119VenlafaxinePsychiatryCYP2D6120Voriconazole（伏立康唑）AntifungalsCYP2C19121Warf
6、arin(1)HematologyCYP2C9122Warfarin(2)HematologyVKORC1FDA要求在药品说明书中注释的药物基因多态性产品名称临床用途FDA批准时间申报企业采用技术备注P450（2D6，2C19）基因型检测试剂盒30种药物的剂量确定2005-01Roche基因芯片样本须PCR扩增UGT1A1基因型检测试剂盒“依利替康”的适用人群2005-08Third WaveInvader样本须PCR扩增细胞因子F2、F5及MTHFR基因型检测试剂盒指导个体化抗凝治疗2007-09Nanosphere基因芯片采用信号放大，样本不需PCRCYP2C9、VKORC1基因型检测试剂
7、盒指导长效抗凝药物华发林的使用剂量。2007-09Nanosphere基因芯片采用信号放大，样本不需PCR2008-01Autogenomics基因芯片样本须PCR扩增2008-04PARAGONDX基因芯片样本须PCR扩增2008-07OSMETECH 电传感器样本须PCR扩增美国FDA批准的部分个体化用药基因型检测产品一览表http:/www.fda.gov/基因药物（具有相似剂量调整的药物）CYP2C19伏立康唑、奥美拉唑,泮托拉唑、艾美拉唑、雷贝拉唑、地西泮、那非那韦CYP2C9塞来考昔、华法林CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻吗洛尔、氟西汀、奥氮平、
8、西维美林、托特罗定、特比萘芬、；曲马多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、普罗帕酮、硫利达嗪、普罗替林、可待因 DPYD卡培他滨、氟尿嘧啶乳膏和外用液G6PD拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹NAT利福平、异烟肼、吡嗪酰胺TPMT硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤UGT1A1(*28)依立替康(Irinotecan)VKORC1华法林药品说明书FDA确认的与基因多态性相关的药物 基因检测诊断试剂产品归为类体外诊断试剂用于病毒、细菌用药指导的基因检测1、拉 米 夫 定 用 药 指 导 的 基 因 检 测2、结 核 病 用 药 指 导 的 基 因 检 测 3、肠球菌耐万古霉素用药指导的基因
9、检测 用于化学药物用药指导的基因检测1、硝 酸 甘 油 用 药 指 导 的 基 因 检 测 2、5-氟尿嘧啶用药指导的基因检测P450家族代谢酶基因的基因突变检测包括CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4基因的突变检测等2007年国家卫生部明确将个体化用药基因检测项目（包括本检测项目）列入临床检测目录，同时国家食品药品监督管理局也明确将基因检测诊断试剂产品归为类体外诊断试剂.医疗机构临床检验项目目录（2013版）2013年8月发布化学药物用药指导的基因检测化学药物用药指导的基因检测CYP2C19基因多态性检测基因多态性检测CYP2C9和和VKORC1基因多态性检测基因多态性检
10、测MTHFR（C677T）基因检测）基因检测CYP2D6*10、CYP2C9*3、ADRB1（1165GC）、）、AGTR1（1166AC）、）、ACE（I/D）检测）检测乙型肝炎耐药基因检测乙型肝炎耐药基因检测结核分歧杆菌耐药基因检测结核分歧杆菌耐药基因检测万古霉素耐药基因检测万古霉素耐药基因检测耐甲氧西林葡萄球菌耐药基因检测耐甲氧西林葡萄球菌耐药基因检测病原体用药指导的基因检测病原体用药指导的基因检测五五.临床分子生物学及细胞遗传学检验临床分子生物学及细胞遗传学检验1.感染性疾病分子生物学检验感染性疾病分子生物学检验2、疾病相关分子生物学及细胞遗传学检验、疾病相关分子生物学及细胞遗传学检验
11、3、肿瘤分子生物学检验、肿瘤分子生物学检验4、用药指导的分子生物学检验、用药指导的分子生物学检验 5、其它、其它药物代谢酶和药物作用靶点药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南基因检测技术指南(试行试行)(2015版)检验科已开展的基因检测项目介绍CYP2C19基因检测指导氯吡格雷用药ADP受体受体(P2RY12,ITGB3)ABCB1调控调控药物吸收分布药物吸收分布肝脏细胞色素肝脏细胞色素P450代谢酶代谢酶(CYP3A4,CYP3A5,CYP2C19)Taken from Simon et al.NEJM 2009;360:363-75氯吡格雷氯吡格雷CYP2C19CYP2C19代谢活化代
12、谢活化活性氯吡格雷活性氯吡格雷诺菲的波立维深圳信立泰的泰嘉乐普的新帅克氯吡格雷反应存在多样性，低反应的发生率比较高1.J Intern Med,2002,252(3):233-238 4.Eur Heart J,2003,24:1932.Circulation,2003,107(23):2908-13 5.Circulation,2004,109:31713.Thromb Haemost,2003,89(5):783-7试验n病人剂量发生率Jaremo 118PCI300/7528%Gurble 292PCI300/7531-35%Mueller 3105PCI600/755-11%Kesma
13、rkey 4226CVD7531%Matezky 560AMI/PCI300/7525%总计5015-35%早期（2002至2005年间）临床研究报道，氯吡格雷低反应发生比例非常高：2013年临床药物基因组学实施联盟年临床药物基因组学实施联盟(CPIC)氯吡格雷抗血小板治疗个体化用药基因型检测指南氯吡格雷抗血小板治疗个体化用药基因型检测指南 2015年发布年发布CYP2C19基因检测快代谢(*1/*1)，45%中间代谢(*1/*2、*1/*3)，40%慢代谢(*2/*2、*2/*3、*3/*3)，15%氯吡格雷无效风险大大增加，易发生心血管事件；优先考虑换用新药替格瑞洛（已在国内上市）或普拉格
14、雷PCI术后联用其他抗血小板药物，如西洛他唑，或换用阿司匹林加西洛他唑方案。高血栓风险病人可考虑增加剂量；PCI术后一定时间内使用双倍氯吡格雷剂量（150mg/d)，之后改为75mg/d常规剂量；或考虑使用阿司匹林加氯吡格雷双联疗法；换用替格瑞洛或普拉格雷CYP2C19基因对氯吡格雷药效无影响；ACS及 PCI术后使用常规氯吡格雷剂量（75mg/d)CYP2C19基因检测影响氯吡格雷用药方式临床上常用的经由CYP2C19代谢的药物 质子泵抑制剂质子泵抑制剂抗抑郁药抗抑郁药抗癫痫类抗癫痫类其他其他OmeprazeolFluoxetineImipramineValproic acidVoricon
15、azole奥美拉唑奥美拉唑氟西汀（百忧解）氟西汀（百忧解）丙咪嗪丙戊酸丙戊酸伏立康唑（抗真菌药）伏立康唑（抗真菌药）LansoprazoleCitalopramMoclobemidePhenytoinProgesterone兰索拉唑西酞普兰西酞普兰吗氯贝胺苯妥英黄体酮（孕激素）PantoprazoleEscitalopramTrimipraminePhenobarbituoneRifampicin泮托拉唑艾司西酞普兰曲米帕明苯巴比妥利福平（抗菌药物）RabeprazoleAmitriptylineEtizolamDiazepamClopidogrel雷贝拉唑阿米替林依替唑仑安定安定氯吡格雷氯吡
16、格雷（抗血小板聚集抑制剂）（抗血小板聚集抑制剂）ClomiplamineNelfinavir氯米帕明那非那韦（抗HIV病毒）ClobazamProguanil氯巴占氯胍（抗疟疾药）Cyclophosphamide环磷酰胺（抗肿瘤药）CYP2C19不同基因型相关药物反应药物给药剂量(mg)方式参数患者CYP2C19的基因型（表现型）*1/*1（纯合快代谢）*1/*2,*1/*3（杂合快代谢）*2/*2,*2/*3,*3/*3（慢代谢）参考文献奥美拉唑40SAUC1.1 mgh/L3.0 mgh/L8.2 mgh/L6兰索拉唑30SAUC3.0 mgh/L5.2 mgh/L119 mgh/L6泮托
17、拉唑40SAUC5.6 mgh/L8.1 mgh/L24.9 mgh/L8氟西汀40SAUC42ugL-1h244 ugL-1h492 ugL-1h9西酞普兰20SAUCs#37ugh(Lmg)-158ugh(Lmg)104 ugh(Lmg)10阿米替林50SAUC1.6 ugh/L2.2 ugh/L11氯米帕明100SAUC3.2 mMh4.5 mMh12丙咪嗪100SAUC2.4 mMh3.3 mMh12吗氯贝胺300SAUC25.8 mMh69.3 mMh12曲米帕明300MCss39 mM114 mM12安定5SAUC/13.1 ugh/L32.4 ugh/L13苯妥因钠正常MCsss
18、#3.1ugKg/mLmg5.7 ugKg/mLmg14丙戊酸正常MCsss#3.8mgKg/Lmg4.8 mgKg/Lmg15利福平100S尿代谢物203%69%/16S-华法林的活性为R-华法林的3倍以上。S-华法林主要由CYP2C9代谢，其代谢产物仅有微弱的抗凝作用。华法林主要是抑制维生素环氧化物还原酶复合体（VKORC1），阻碍外源性凝血因子的合成而发挥抗凝作用。消旋混合物，由同分异构体R型和S型构成CYP2C9&VKORC1基因检测基因检测指导华法林用药指导华法林用药其他基因检测项目的临床应用apoE的表型(蛋白)与基因型(基因)关系 Apo E2(表型)7%(2/2,2/3)Apo
19、 E3(表型)78%(3/3;2/4)Apo E4(表型)15%(3/4;4/4)Apo E1(表型)罕见即即3个不同的等位基因决定了个不同的等位基因决定了6个基因型和个基因型和3个表型个表型每个表型每个表型,可由可由1个纯合子或个纯合子或1个杂合子的遗传决定个杂合子的遗传决定ApoE基因分型检测基因分型检测E2型易患疾病：黄斑变性;不易患：老年痴呆，冠心，脑梗等血脂表现：甘油三脂高，LDH-C低;HDL不确定载脂蛋白E浓度：最高需要的保健饮食：需要的保健饮食：饮食鱼油效果最好饮食鱼油效果最好；适量饮酒适量饮酒，有助于降脂;低脂饮食不确定宜用药物：宜用药物：阿托伐他汀，普伐他汀，洛伐他汀不能用
20、降脂药物：不能用降脂药物：普罗布考;辛伐他汀ApoE基因分型检测基因分型检测 E4型 易患疾病：老年痴呆，冠心病，脑梗塞、视网膜色素变性 血脂表现：甘油三脂不高，LDH-C高;HDL低,载脂蛋白E浓度：最低 保健饮食：保健饮食：低脂饮食最好，忌鱼油；忌饮酒低脂饮食最好，忌鱼油；忌饮酒 宜用降脂药物（与E2相反）：普罗布考，辛伐他汀 不能用降脂药物：阿托伐他汀，普伐他汀，洛伐他汀ApoE基因分型检测基因分型检测MTHFRMTHFR基因型基因型酶活性酶活性高高HcyHcy血症风险血症风险比例比例CCCC100%100%低低27%27%CTCT65-70%65-70%中等中等44%44%TTTT30
21、-35%30-35%高高29%29%它可以使它可以使5,10-5,10-亚甲基四氢叶酸还原为亚甲基四氢叶酸还原为5-5-甲基四氢叶酸，甲基四氢叶酸，维持体内维持体内正常的同型正常的同型半胱氨酸水平半胱氨酸水平指导孕妇合理补充叶酸指导孕妇合理补充叶酸揭示脑卒中和冠心病发病风险，对风险人群具有预防意义揭示脑卒中和冠心病发病风险，对风险人群具有预防意义 高Hcy血症是中国心血管危险因素之一中华心血管病杂志中华心血管病杂志20112011，7 7：586586 2006年，美国AHA/ASA指南，H Hcycy是导致卒中是导致卒中的独立危险因素的独立危险因素 2008年，欧洲卒中指南：HcyHcy是动
22、脉粥样硬是动脉粥样硬化和脑卒中化和脑卒中/TIA/TIA的独立危险因素的独立危险因素 20102010年，中国高血压防治指南（年，中国高血压防治指南（20102010年版）：年版）：同型半胱氨酸升高同型半胱氨酸升高是心血管危险因素之一叶酸补充剂叶酸补充剂量过多带来量过多带来毒副性作用毒副性作用掩盖VitB12缺乏，增加缺乏造成永久神经损害的危险01增加多胎妊娠的危险性对于素食主义的孕妇易产生胰岛素抵抗促进有病灶的癌细胞分裂增殖 0403掩盖VitB12缺乏，引发巨幼红细胞贫血05干扰抗叶酸药物的药效0602过量补充叶酸的危害MTHFR 基因检测指导孕妇个体化的叶酸补充方案 传统的补充方式 个体
23、化合理补充评估孕产史、家族史、饮食结构u 叶酸利用能力评估u 孕产史和家族史评估u 饮食结构评估补充400g/d,qd叶酸u 合理的补充剂量u 合理的补充方式建议：多次多量或直接服用同等剂量的5-甲基四氢叶酸）时间多数孕后补充 孕前3个月到孕后3个月MTHFR C677T基因型新生儿发育缺陷风险叶酸补充剂量（g）孕前3个月孕早期3个月孕中后期CC型低400400400CT型中400800400TT型高800800-1200400妇幼保健医疗临床遗传检测项目资料汇编，第六卷妇幼保健医疗临床遗传检测项目资料汇编，第六卷.临床应用指南之二十一叶酸临床应用指南之二十一叶酸 利用能力利用能力 Septi
24、n 9基因甲基化检测基因甲基化检测-大肠癌筛查大肠癌筛查 结直肠癌诊断方法现状人群筛查人群筛查肠镜检查肠镜检查检测名称检测名称CEA检测检测便潜血检测便潜血检测（化学法）（化学法）便潜血检测便潜血检测（免疫法）（免疫法）样本类型样本类型外周血外周血粪便粪便粪便粪便敏感度敏感度51.8%45.8%52.9%特异性特异性85.2%70.6%86.1%便潜血检测便潜血检测肠镜检查缺点肠镜检查缺点现状现状受检者比例低于受检者比例低于3%原因原因有风险有风险,恐惧肠镜检查恐惧肠镜检查CEA检测检测有有/无症状的适龄就诊、体检人群无症状的适龄就诊、体检人群无症状适龄人群无症状适龄人群危险分层危险分层uu结
25、直肠癌筛查风险评分结直肠癌筛查风险评分低危人群（低危人群（0-2分）分）粪便隐血试验和粪便隐血试验和/或或甲基化甲基化SEPT9检测检测定期复查粪定期复查粪便隐血试验便隐血试验阴性阴性阳性阳性高危人群高危人群（3-6分）分）肠镜检查肠镜检查普通内镜普通内镜共聚焦激光显微内镜共聚焦激光显微内镜放大内镜放大内镜自发荧光内镜自发荧光内镜色素内镜色素内镜蓝激光内镜蓝激光内镜电子染色内镜电子染色内镜全球临床研究结果综合分析研究Tnzer 2010Warren 2011Tth 2012Johnson 2014Jin 2014研究类研究类型型回顾回顾回顾回顾回顾回顾回顾回顾回顾回顾例数例数34例正常例正常3
26、3例癌症例癌症50例正常例正常94例癌症例癌症92例正常例正常92例癌症例癌症199例正常例正常102例癌症例癌症27例正例正常常69例癌例癌症症病理分病理分期期I-IV期期I-IV期期I-IV期期0-IV期期I-IV期期灵敏度灵敏度72.7%90.0%79.3%73.3%76.8%特异性特异性91.2%88.3%98.9%81.5%96.3%检测灵敏度左侧结肠右侧结肠S9检测96.4%94.4%便潜血检测83.3%50.0%Tth et al.,2012 PLOS One结肠镜右侧大肠癌的检出率较低，结肠镜右侧大肠癌的检出率较低，易造成右侧大肠癌漏检。易造成右侧大肠癌漏检。S9检测可检测可以
27、完全弥补此缺陷。以完全弥补此缺陷。Jin et al.,2014 J.Gastroenterol.Hepatol.Johnson et al.,2014 PLOS OneTth et al.,2012 PLOS OneWarren et al.,2011 BMC MedicinenTnzer et al.,2010 PLOS One结果：结果：Septin 9检测对检测对于结直肠癌的灵敏度于结直肠癌的灵敏度为为72.7-95.6%，特异性，特异性为为84.8%-100%Biomarkers Med，2014左，右左，右CRC无显著差异无显著差异Septin9已纳入中国结直肠癌诊治指南中国早期结直肠癌筛中国早期结直肠癌筛查及内镜诊治指南查及内镜诊治指南明明确指出：确指出：“目前目前Septin9 DNA甲基化检测已获得甲基化检测已获得国家食品药品监督管理国家食品药品监督管理总局（总局（CFDA）的批准）的批准（敏感度（敏感度 74.8%，特异度，特异度97.5%），可用于结直肠），可用于结直肠癌早期诊断的临床检癌早期诊断的临床检测。测。”中华消化内镜杂志中华消化内镜杂志2015，32（6）：）：345346感谢您的聆听感谢您的聆听欢迎交流指点欢迎交流指点
