1、多囊卵巢综合征的治疗新进展 山东大学齐鲁医院 妇科内分泌 许燕雪 07-4-19 PCOS 多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrom，PCOS)是育龄妇女最常见的内分泌紊乱性疾病是育龄妇女最常见的内分泌紊乱性疾病PCOS诊治规范n中华医学会妇产科学分会内分泌学组于2006年11月18日在重庆召开了妇科内分泌学专家扩大会议，会议经过热烈的讨论初步制定了目前中国的PCOS诊断、治疗专家共识 PCOS的诊治规范背景n多囊卵巢综合征临床表现异质性，不但严重影响患者的生殖功能，而且雌激素依赖性肿瘤如子宫内膜癌和乳腺癌发病率增加，n相关的代谢失调包括高雄激素血症、胰岛
2、素抵抗、糖代谢异常、脂代谢异常、心血管疾病危险也增加。PCOS的诊治规范背景nPCOS至今病因尚不明确，诊断标准不统一，治疗药物的使用方案混乱，对远期并发症也缺乏合理的防治措施PCOS的发病机理的发病机理n以性腺轴失调为主以性腺轴失调为主(无排卵无排卵)n全身性神经全身性神经-内分泌内分泌-代谢网络失调代谢网络失调n异质性综合征异质性综合征 不明不明 相关因素相关因素 基因基因,环境环境,生活方式生活方式,情绪等情绪等PCOS的近期困扰的近期困扰临床症状 无排卵无排卵,稀排卵稀排卵 -月经失调月经失调 -不孕不孕 高雄高雄:痤疮痤疮,多毛多毛 肥胖，高胰岛素血症肥胖，高胰岛素血症 PCOS的远
3、期影响的远期影响nII型糖尿病型糖尿病n高血脂症高血脂症,高血压高血压n冠心病冠心病,心肌梗死心肌梗死n妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病,妊高症妊高症n一些恶性病变一些恶性病变,如子宫内膜癌等如子宫内膜癌等PCOS的诊断标准的诊断标准(鹿特丹会议鹿特丹会议2003)n除外其他因素,如肾上腺皮质增生,分泌雄激素的肿瘤,柯氏综合症等 1.稀发排卵和稀发排卵和/或无排卵或无排卵 2.高雄激素血症的生化指标高雄激素血症的生化指标/或临床或临床 表现表现 3.多囊卵巢多囊卵巢PCOS诊断的目的诊断的目的n除外其他疾病除外其他疾病n是否无排卵是否无排卵n是否高雄是否高雄n是否伴胰岛素抵抗是否伴胰岛素抵抗诊断的目的
4、诊断的目的n轻易给患者带帽子轻易给患者带帽子(PCOS)-不影响临床决策及观察不影响临床决策及观察 -以免增加患者的压力与误解以免增加患者的压力与误解 -患者的压力与误解可能影响疗效患者的压力与误解可能影响疗效n诊断标准尚有争论诊断标准尚有争论PCOS诊断的目的诊断的目的n除外其他疾病除外其他疾病n是否无排卵是否无排卵n是否高雄是否高雄n是否伴胰岛素抵抗是否伴胰岛素抵抗 制定制定 治疗方案治疗方案PCOS的治疗的治疗治疗目的治疗目的:病理环节病理环节/患者需求患者需求n治疗近期困扰治疗近期困扰 调月经调月经 抗高雄抗高雄 治不育治不育 调代谢调代谢 (胖胖,高胰岛素高胰岛素)n预防远期疾病预防
5、远期疾病 II型糖尿病型糖尿病 CHD 子宫内膜癌子宫内膜癌PCOS的治疗的治疗治疗目的治疗目的:病理环节病理环节/患者需求患者需求n治疗近期困扰治疗近期困扰 调月经调月经 抗高雄抗高雄 治不育治不育 调代谢调代谢 (胖胖,高胰岛素高胰岛素)孕激素孕激素 OCPCOS的治疗的治疗调月经调月经(根据患者意愿选择方案根据患者意愿选择方案)患者意愿治疗方案调月经定期孕激素调月经+抗高雄OC(达英-35)调月经+避孕OC(达英-35)调月经+生育促排卵(CC)PCOS的治疗的治疗n治疗近期困扰治疗近期困扰 调月经调月经 抗高雄抗高雄 治不育治不育 调代谢调代谢 (胖胖,高胰岛素高胰岛素)女性雄激素的生
6、理女性雄激素的生理 女性循环中雄激素种类女性循环中雄激素种类n睾酮睾酮n雄烯二酮雄烯二酮n脱氢表雄酮脱氢表雄酮n硫酸脱氢表雄酮硫酸脱氢表雄酮2020 6060 2020 20 20 4040 5050 9090 雄烯二酮雄烯二酮 脱氢表雄酮脱氢表雄酮 硫酸脱氢表雄酮硫酸脱氢表雄酮 T T 4 4A DHEA DHEASA DHEA DHEAS女性雄激素生理女性雄激素生理10%10%30%30%-James(1993)Yu(1997)肾上腺皮质肾上腺皮质 卵卵 巢巢睾酮睾酮60%60%女性雄激素的生理女性雄激素的生理n睾酮睾酮n雄烯二酮雄烯二酮n脱氢表雄酮脱氢表雄酮n硫酸脱氢表雄酮硫酸脱氢表雄酮
7、n睾酮的活性最强睾酮的活性最强 -仅游离睾酮具生物仅游离睾酮具生物活性活性 -循环中的睾酮循环中的睾酮85%与与SHBG结合结合 -15%与白蛋白结合与白蛋白结合 -游离睾酮占游离睾酮占1-2%女性雄激素的生理女性雄激素的生理n在靶器官与雄激素受体结合的是在靶器官与雄激素受体结合的是:双氢睾酮双氢睾酮 睾酮需转换为睾酮睾酮需转换为睾酮 睾酮睾酮双氢睾酮双氢睾酮 5-还原酶还原酶女性雄激素代谢的三个步骤女性雄激素代谢的三个步骤Beylot(1998)合成 血浆转运 外周代谢（皮脂靶器官）女性体内雄激素活性决定因素女性体内雄激素活性决定因素n总睾酮总睾酮nSHBGn游离睾酮游离睾酮n双氢睾酮双氢睾
8、酮n靶器官敏感靶器官敏感(卵巢卵巢,肾上腺分泌肾上腺分泌)(与睾酮结合与睾酮结合)(活性高活性高)(5-还原酶是睾酮还原酶是睾酮转换转换)(雄激素受体雄激素受体)女性雄激素症的病理生理女性雄激素症的病理生理n总睾酮总睾酮 nSHBG n游离睾酮游离睾酮 n双氢睾酮双氢睾酮 n靶器官敏感靶器官敏感 (卵巢卵巢,肾上腺分泌肾上腺分泌)(与睾酮结合与睾酮结合)(活性高活性高)(5-还原酶是睾酮转换还原酶是睾酮转换)(雄激素受体雄激素受体)治疗女性雄激素症的途径治疗女性雄激素症的途径n减少雄激素的产生减少雄激素的产生(肾上腺和肾上腺和/或卵巢的或卵巢的分泌分泌)n减少雄激素的外周转化减少雄激素的外周转
9、化(减肥减肥)n增加增加SHBG的浓度的浓度(刺激合成刺激合成)n阻断靶器官的雄激素受体阻断靶器官的雄激素受体治疗女性高雄激素症途径n 高雄高雄 治疗治疗n总睾酮总睾酮T n游离睾酮游离睾酮 F FT （SBGP）（SBGP）n双氢睾酮双氢睾酮 5-还原酶n靶器官敏感靶器官敏感受体受体PCOS的治疗的治疗n治疗近期困扰治疗近期困扰 调月经调月经 抗高雄抗高雄 治不育治不育 调代谢调代谢 (胖胖,高胰岛素高胰岛素)nOC(达英-35)nGNRH-an地塞米松n安体疏通治疗高雄治疗高雄:临床常用方案选择临床常用方案选择卵巢来源的雄激素过多肾上腺来源的雄激素过多靶器官敏感性增加OC -GnRH-a
10、-地塞米松 -安体疏通 -治疗高雄治疗高雄:临床常用方案选择临床常用方案选择卵巢来源的雄激素过多肾上腺来源的雄激素过多靶器官敏感性增加达英-35 OC -GnRH-a -地塞米松 -安体疏通 -HOOHC CHEthinylestradiol.EE 乙炔雌二醇乙炔雌二醇 0.035mg+OCLCH2CH3CH3C=OCH3O-C-CH3OCyproterone acetate 醋酸环丙孕酮醋酸环丙孕酮CPA（2mg）CH3达英35的成分及化学结构CPACPA抗雄激素的作用机理n抑制垂体抑制垂体LH,FSH分泌分泌,从而抑制卵巢来从而抑制卵巢来源的雄激素源的雄激素n抑制抑制P450c17/17-
11、20P450c17/17-20裂解酶活性，减少雄裂解酶活性，减少雄激素合成激素合成n增加增加IGF-1结合蛋白结合蛋白,降低游离降低游离IGF-1的的水平水平n在靶器官与雄激素竞争性抢占受体，阻在靶器官与雄激素竞争性抢占受体，阻断外周雄激素的作用断外周雄激素的作用总总睾睾酮酮游离睾游离睾酮酮双氢睾双氢睾酮酮靶器官靶器官SBGP5-还原酶受体受体对抗雄激素的作用机制对抗雄激素的作用机制CPA抗雄激素的作用机理抗雄激素的作用机理n抑制垂体抑制垂体LH,FSH分泌分泌,从而抑制卵巢来从而抑制卵巢来源的雄激源的雄激n抑制抑制P450c17/17-20P450c17/17-20裂解酶活性，减少雄裂解酶活
12、性，减少雄激素合成激素合成n增加增加IGF-1结合蛋白结合蛋白,降低游离降低游离IGF-1的的水平水平n在靶器官与雄激素竞争性抢占受体，阻在靶器官与雄激素竞争性抢占受体，阻断外周雄激素的作用断外周雄激素的作用CPA与睾酮衍生物的比较与睾酮衍生物的比较名称炔雌醇含量孕激素种类及含量孕激素类别妈富隆30 微克去氧孕烯150微克19去甲睾酮类敏定偶30 微克孕二烯酮75微克19去甲睾酮类达英3535 微克醋酸环丙孕酮2毫克17羟孕酮类达英达英35的孕激素成分与其他进口产品所的孕激素成分与其他进口产品所含孕激素的类别不同含孕激素的类别不同国内常用的进口避孕药-20020406080100醋酸环丙孕酮地
13、诺孕酮屈螺酮醋氯地孕酮去氧孕烯孕二烯酮Muhn(1995)Stlzer W(1985)抗雄活性比较(Hershberger测试)CPA与其他孕激素抗雄激素活性的比较 CPA抗雄激素的作用机理抗雄激素的作用机理n抑制垂体抑制垂体LH,FSH分泌分泌,从而抑制卵巢来从而抑制卵巢来源的雄激源的雄激n抑制抑制P450c17/17-20P450c17/17-20裂解酶活性，减少雄裂解酶活性，减少雄激素合成激素合成n增加增加IGF-1结合蛋白结合蛋白,降低游离降低游离IGF-1的的水平水平n在靶器官与雄激素竞争性抢占受体，阻在靶器官与雄激素竞争性抢占受体，阻断外周雄激素的作用断外周雄激素的作用对对IGF-
14、IIGF-I的作用的作用n治疗治疗1212个周期后个周期后IGF-IIGF-I显著降低：显著降低：6060周期周期 42%42%n治疗治疗1212个周期后个周期后IGFBP-1IGFBP-1显著升高：显著升高：6060周期周期 199%199%-Falsetti L.Human Reproduction 2001;16(1):36-42-Falsetti L.Human Reproduction 2001;16(1):36-42PCOSPCOS患者患者:治疗后生殖激治疗后生殖激素的改善素的改善(1)(1)0 02 24 46 68 810101212LHLHFSHFSHLH/FSHLH/FSH
15、T T治疗前治疗前3个周期3个周期12个周期12个周期Colland and Elstein(40)PCOSPCOS患者患者:治疗后卵巢形态的治疗后卵巢形态的改善改善0 010102020303040405050606070708080卵巢体积卵巢体积卵泡数 7 的妇 女%卵泡数 7 的妇 女%治疗前治疗前3个周期3个周期6个周期6个周期12个周期12个周期治疗后治疗后Colland and Elstein(40)PCOS患者:治疗后生殖激素的改善(1)0 02020404060608080100100120120140140160160180180雄烯二酮雄烯二酮DHEASDHEASSHBG
16、SHBG治疗前治疗前3个周期3个周期12个周期12个周期Colland and Elstein(40)PCOS患者:治疗后生殖激素的改善(2)0 05 5101015152020252530303535LHLHFSHFSHLH/FSHLH/FSHT T治疗前治疗前6个周期6个周期12个周期12个周期24个周期24个周期 L.Falsetti,G.A.Casrotti,A.GastaldiPCOS患者:治疗后生殖激素的改善(2)0 05050100100150150200200250250E1E1E2E2DHEA-SDHEA-SSHBGSHBG治疗前治疗前6个周期6个周期12个周期12个周期24
17、个周期24个周期 L.Falsetti,G.A.Casrotti,A.GastaldiPCOS患者:治疗后卵巢形态的改善0 010102020303040405050606070708080卵巢体积卵巢体积卵泡数 7 的妇 女%卵泡数 7 的妇 女%治疗前治疗前3个周期3个周期6个周期6个周期12个周期12个周期治疗后治疗后Colland and Elstein(40)CPA抗雄激素的作用机理抗雄激素的作用机理n抑制垂体抑制垂体LH,FSH分泌分泌,从而抑制卵巢来从而抑制卵巢来源的雄激源的雄激n抑制抑制P450c17/17-20P450c17/17-20裂解酶活性，减少雄裂解酶活性，减少雄激素
18、合成激素合成n增加增加IGF-1结合蛋白结合蛋白,降低游离降低游离IGF-1的的水平水平n在靶器官与雄激素竞争性抢占受体，阻在靶器官与雄激素竞争性抢占受体，阻断外周雄激素的作用断外周雄激素的作用外周作用：外周作用：nCPACPA与雄激素抢占受体与雄激素抢占受体达英达英-35对痤疮的作用对痤疮的作用症状 第3周期 第6周期 第12周期第36周期脸部痤疮37.8%72.3%90.6%100%胸部痤疮34.5%72.8%88.1%100%背部痤疮38.5%72.3%89.6%98.4%Aydinlik(1990)n=1,161恢复正常者的比例恢复正常者的比例达英达英-35对皮脂溢的作用对皮脂溢的作用
19、症状 第3周期 第6周期 第12周期第36周期油腻皮肤42.8%73.4%87.4%100%油腻头发40.6%68.6%83.8%100%头屑36.7%55.1%78.7%95.9%Aydinlik(1990)n=1,161恢复正常者的比例达英达英-35 对多毛症的疗效对多毛症的疗效201510500 6 12 18 24 30 36 42 (月)平均多毛症状评分平均多毛症状评分平均改变（治疗前平均改变（治疗前与疗程后）与疗程后）-Prelevic(1993)Ferriman 评分评分达英达英-35的多环节抗高雄作用的多环节抗高雄作用n总睾酮总睾酮 nSHBG n游离睾酮游离睾酮 n靶器官敏感
20、靶器官敏感 (卵巢,肾上腺分泌)(与睾酮结合与睾酮结合)达达(活性高活性高)英英(雄激素受体雄激素受体)35治疗高雄治疗高雄:临床常用方案选择临床常用方案选择卵巢来源的雄卵巢来源的雄激素过多激素过多肾上腺来源肾上腺来源的雄激素过的雄激素过多多靶器官敏感靶器官敏感性增加性增加达英达英-35 其他其他OC -GnRH-a -地塞米松地塞米松 -安体疏通安体疏通 -达英达英-35在在PCOS中的临床应用中的临床应用垂体垂体LH 卵巢卵巢IGF-1 雄烯二酮雄烯二酮 睾酮睾酮 达英达英-35-35的多环节作用的多环节作用达英达英-35肾上腺肾上腺脱氢表雄酮脱氢表雄酮 雄烯二酮雄烯二酮 子宫内膜子宫内膜
21、雄激素靶器官雄激素靶器官（皮肤）（皮肤）EE/CPA肝脏肝脏IGF-1结合蛋白结合蛋白SHBGEECPACPAEE/CPACPA 达英达英-35对对PCOS的治疗作用的治疗作用n改善高雄激素体征改善高雄激素体征n提供规律月经周期，阻止子宫内膜增生提供规律月经周期，阻止子宫内膜增生n与促排卵药物合用，辅助生育与促排卵药物合用，辅助生育n与胰岛素增敏剂合用与胰岛素增敏剂合用，对肥胖伴有高胰岛对肥胖伴有高胰岛素血症的患者进行治疗素血症的患者进行治疗 治疗前治疗前 第第12周期周期 第第36周期周期 m(sd)m(sd)m(sd)总胆固醇总胆固醇 177.89.3 186.41.5 185.38.5L
22、DL 胆固醇胆固醇102.33.6 98.41.6 97.5 HD胆固醇胆固醇51.2.2 61.2.9*61.7.1*HDL2 胆固醇胆固醇22.4.3 25.7.6*26.6.8*HDL3 胆固醇胆固醇38.4.7 41.6.8*42.7.6*与治疗前比较，与治疗前比较，p0.05 达英达英-35长期应用对脂代谢的影响长期应用对脂代谢的影响Leopoldo Falsetti and Edda pasinettin=72 治疗前治疗前 第第12周期周期 第第36周期周期 m(sd)m(sd)m(sd)载脂蛋白载脂蛋白 A1142.75.4191.73.9*189.24.6*载脂蛋白载脂蛋白
23、A232.4.1 43.8.2*54.3.1*载脂蛋白载脂蛋白 B86.83.7 96.83.2*99.45.2*葡萄糖葡萄糖 84.3 85.6.2 84.9.8 胰岛素胰岛素 10.8+3.7 10.3.4 10.4.7*与治疗前比较，与治疗前比较，p0.05 达英达英-35长期应用对脂代谢的长期应用对脂代谢的影响影响Leopoldo Falsetti and Edda pasinettin=72Aydinlik(1990)Aydinlik(1986)05101520253035404550123122436点滴出血突破性出血点滴突破达英达英-35 与月经周期控制与月经周期控制n =1,1
24、61出色的月经周期控制,突破性出血发生率低 治疗前9%的月经间期出血发生率,在使用9个周期后下降为0.7%(n=218)周期占使用者%2.41.44.23.20510点滴出血突破性出血占周期数%(观察期 为 9 个月)达英3 5去氧孕烯1 5 0 g+炔雌醇3 0 gErkkola(1990)周期控制优于周期控制优于去氧孕烯去氧孕烯150g/炔雌醇炔雌醇30gn=162PCOS的治疗的治疗n治疗近期困扰治疗近期困扰 调月经调月经 抗高雄抗高雄 治不育治不育 调代谢调代谢 (胖胖,高胰岛素高胰岛素)nOC达英达英-35nGnRH-an地塞米松地塞米松n安体疏通安体疏通PCOS的治疗的治疗n治疗近
25、期困扰治疗近期困扰 调月经调月经 抗高雄抗高雄 治不育治不育 调代谢调代谢 (胖胖,高胰岛素高胰岛素)nPCOS 能否生育能否生育?PCOS能否生育能否生育?n谁说不能谁说不能!-PCOS常常不能生育常常不能生育(排卵障碍排卵障碍)-PCOS不能生育不能生育n 促排卵治疗促排卵治疗:正确正确,适当适当PCOS促排卵的困惑促排卵的困惑n克罗米酚克罗米酚(CC)-LH不适当升高不适当升高 -黄体功能不足黄体功能不足 -影响宫颈黏液影响宫颈黏液 -卵的质量欠佳卵的质量欠佳(流产流产)-易发生易发生OHSS -对对CC不敏感不敏感n促性腺激素促性腺激素 (HMG/HCG)-易发生易发生OHSS -早产
26、流产率高早产流产率高PCOS的治疗的治疗无排卵PCOS促排卵促排卵n先用达英先用达英-35,后用促排卵后用促排卵n先用达英先用达英-35,或胰岛素增敏剂或胰岛素增敏剂,后用促排后用促排卵卵 -降低降低LH,雄激素和胰岛素雄激素和胰岛素 -增加增加PCOS对克罗米酚的敏感性对克罗米酚的敏感性 -获得质量好的卵母细胞获得质量好的卵母细胞PCOS的治疗的治疗n治疗近期困扰治疗近期困扰 调月经调月经 抗高雄抗高雄 治不育治不育(促排卵促排卵)调代谢调代谢 (胖胖,高胰岛素高胰岛素)nCCnGnRH-a(FSH)n腹腔镜腹腔镜PCOS的治疗的治疗n治疗近期困扰治疗近期困扰 调月经调月经 抗高雄抗高雄 治
27、不育治不育(促排卵促排卵)调代谢调代谢 (胖胖,高胰岛素高胰岛素)n达英-35n二甲双胍nGnRH-anCCnGnRH-a(FSH)n腹腔镜PCOS的治疗的治疗n治疗近期困扰治疗近期困扰 调月经调月经 抗高雄抗高雄 治不育治不育 调代谢调代谢 (胖胖,高胰岛素高胰岛素)n饮食结构饮食结构n锻炼锻炼n胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂PCOS的治疗策略的治疗策略治疗目的治疗目的:病理环节病理环节/患者需求患者需求n治疗近期困扰治疗近期困扰 调月经调月经 抗高雄抗高雄 治不育治不育 调代谢调代谢 (胖胖,高胰岛素高胰岛素)n预防远期疾病预防远期疾病 II型糖尿病型糖尿病 CHD 子宫内膜癌子宫内膜癌PCOS
28、的治疗策略治疗目的:病理环节/患者需求n治疗近期困扰治疗近期困扰 调月经调月经 抗高雄抗高雄 治不育治不育 调代谢调代谢 (胖胖,高胰岛素高胰岛素)n预防远期疾病预防远期疾病 II型糖尿病型糖尿病 CHD 子宫内膜癌子宫内膜癌能否根治能否根治?n以性腺轴失调为主以性腺轴失调为主(无排卵无排卵)n全身性神经全身性神经-内分泌内分泌-代谢网络失调代谢网络失调n异质性综合征异质性综合征?相关因素相关因素:n基因基因,环境环境,生活方式生活方式,情绪等情绪等能否根治能否根治?n不是不治之症不是不治之症 -有措施解决临床问题有措施解决临床问题n多因素综合征多因素综合征,需要多方面调整需要多方面调整n能否根治能否根治?不承诺不承诺!n能解决临床问题能解决临床问题,不承诺根治不承诺根治!治疗多久治疗多久?n可能发生的可能发生的远期并发症远期并发症:-II型糖尿病型糖尿病 -CHD -子宫内膜癌子宫内膜癌 有必要关注有必要关注PCOS病人的病人的长期治疗长期治疗
