1、恩必普临床恩必普临床治疗相关进展治疗相关进展2工控程序设计正式品名：恩必普商 品 名：恩必普化 学 名：消旋-3-正恩必普英文名称：Butylphthalide或dinbente结 构 式：O O C H 2 C H 2 C H 2 C H 3 3工控程序设计恩必普（恩必普、dl-3-butylphthalide）是我国脑血管病治疗领域第一个拥有自主知识产权的国家一类新药。动物试验研究证明其具有独特的、明显的抗急性缺血性脑卒中作用，减轻神经功能损伤的程度；可以增加缺血区脑血流量，改善缺血区微循环；保护线粒体，改善缺血后能量代谢，抑制细胞凋亡；规范系统的临床研究表明恩必普软胶囊能有效改善急性缺血
2、性卒中患者的神经功能缺损，且不良反应少。4工控程序设计临床试验（临床试验（ClinicalTrialClinicalTrial）v分为I、II、III和IV期临床试验。v期临床试验期临床试验v期临床试验：期临床试验：v 治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性。常采用双盲随机平行对照试验v期临床试验：期临床试验：v 治疗作用确证阶段。设计要求原则上与期盲法随机对照试验相同，但期可设盲也可不设盲。v期临床试验：期临床试验：v 上市后应用研究。特点：v 开放试验，不要求设对照组 v SDA要求2000例。v 病例入选标准、排除标准、退出标准、疗效评价标准、不良反
3、应评价标准、判定疗效与不良反应的各项观察指标等可参考期临床试验的设计要求5工控程序设计入选标准入选标准v发病年龄4075岁v首次发病在72小时以内急性颈内动脉系统梗塞患者v神经功能缺失评分1630分（IV期试验为NIHSS量表评分525分）v经头颅CT排除脑出血v无意识障碍，检查合作，吞咽功能正常v自愿参加试验并经本人或其代理人签署知情同意书6工控程序设计排除标准排除标准l重度伴有意识障碍的缺血性脑卒中l有血管性痴呆史l假性延髓性麻痹l先天性血管畸形合并缺血性卒中l有严重心、肝、肾及其他严重伴发疾病l胃肠疾患或胃肠手术可能影响药物吸收l精神异常无法合作l头颅CT无明显与本次神经功能障碍有关联的
4、脑实质软化灶l以往用药期间出现各种形式的过敏，包括有芹菜过敏史l孕妇及哺乳期7工控程序设计用药中止标准用药中止标准v 发生严重不良事件，需违反本方案治疗v 受试者在研究期间发生其他疾病，不能按本方案的要求进行治疗v 受试者不服从研究方案的规定l肯定有关l很可能有关l可能有关l可能无关l无关前3项不良事件即为不良反应不良事件与药物关系的判定标准8工控程序设计临床疗效评定标准临床疗效评定标准v 日常生活能力改善 100 独立 7595 轻度依赖 5070 中度依赖 2545 重度依赖 0 20 完全依赖v 神经功能改善 基本痊愈：功能缺失评分减少91%100%显著进步：功能缺损评分减少46%90%
5、进 步：功能缺损评分减少18%45%无 变 化：功能缺损评分减少或增加在17%以内 恶 化：功能缺损评分增加18%以上9工控程序设计恩必普恩必普IIIIII期期多中心开放研究多中心开放研究目 的：观察恩必普软胶囊对急性缺血性脑卒中的疗效及其安全性方 法：多中心、随机、对照、开放研究（I组）多中心开放研究（II组）入选病例：144例（I组）；299例（II组）观察指标：总有效率（基本痊愈+显著进步）神经功能缺损评分和生活能力状态评分（治疗前、治疗后第11天和第21天各一次）不良反应评估：治疗前后的心电图、血尿常规、肝肾功能检查中国脑血管病杂志2005（2）3：112-11510工控程序设计对照研
6、究组疗效对照研究组疗效总有效率总有效率中国脑血管病杂志2005（2）3：112-11511工控程序设计P0.03P0.01对照研究组疗效对照研究组疗效神经功能改善神经功能改善中国脑血管病杂志2005（2）3：112-11512工控程序设计对照研究组疗效对照研究组疗效生活能力改善生活能力改善P=0.066P0.01中国脑血管病杂志2005（2）3：112-11513工控程序设计P0.01P0.01P0.01P0.01l 总有效率（基本痊愈+显著进步）为63.9%多中心开放研究组疗效多中心开放研究组疗效中国脑血管病杂志2005（2）3：112-11514工控程序设计恩必普恩必普IVIV期多中心、随
7、机、双盲双模拟对期多中心、随机、双盲双模拟对照研究照研究目 的：观察恩必普软胶囊对急性缺血性脑卒中的疗效及安全性方 法：多中心、随机、双盲、阿司匹林对照研究入选病例：197例观察指标：总有效率（基本痊愈+显著进步）NIHSS评分和Barthel指数（治疗前、治疗后第11天和第21天各一次）不良反应评估：治疗前后的心电图、血尿常规、肝肾功能检查中华神经科杂志2008（41）11：727-73015工控程序设计疗效疗效总有效率总有效率中华神经科杂志2008（41）11：727-73016工控程序设计疗效疗效神经功能改善神经功能改善P0.05P0.05中华神经科杂志2008（41）11：727-73
8、017工控程序设计疗效疗效生活能力改善生活能力改善P0.05P0.05）21工控程序设计脑卒中具有”四高”特点；约有47的脑卒中患者吞咽困难;注射剂型更适合住院期间使用。注射液可以更好适应脑卒中临床特点22工控程序设计恩必普软胶囊扩展适应症治疗研究恩必普软胶囊扩展适应症治疗研究23工控程序设计 恩必普对血管性认知障碍干预研究恩必普对血管性认知障碍干预研究 研究者：贾建平教授，研究者：贾建平教授，入组病人入组病人300300例，治疗时间为例，治疗时间为6 6个月个月,目前已进入数据录入阶目前已进入数据录入阶段段 恩必普对糖尿病周围神经病治疗研究恩必普对糖尿病周围神经病治疗研究 研究者：崔丽英教授
9、研究者：崔丽英教授，北京协和医院，正入组病人，北京协和医院，正入组病人 恩必普对神经变性病治疗研究恩必普对神经变性病治疗研究 研究者：研究者：王国相教授王国相教授 恩必普治疗恩必普治疗肌萎缩侧索硬化肌萎缩侧索硬化 试验者：国内从事试验者：国内从事ALSALS的专家的专家24工控程序设计v重构微循环，增加缺血区灌注重构微循环，增加缺血区灌注保护血管结构完整恢复血管管径增加缺血区血流量增加缺血区周围微血管数量25工控程序设计 脑缺氧脑缺氧/缺血损伤的神经化学机制缺血损伤的神经化学机制26工控程序设计线粒体损伤是细胞损伤的核心环节线粒体损伤是细胞损伤的核心环节Brouns R,et al.The c
10、omplexity of neurobiological processes in acute ischemic stroke.Clin Neurol Neurosurg 2009;111(6):483-495.Schbitz WR,et al.Perspectives on neuroprotective stroke therapy.Biochem Soc Trans 2006;34(Pt 6):1271-1276.27工控程序设计丁基苯酞增加脑缺血大鼠缺血区脑血流量丁基苯酞增加脑缺血大鼠缺血区脑血流量Acta Pharmacol Sin 1998;19(2):117-120脑缺血术后脑缺
11、血术后1010分钟腹腔注射分钟腹腔注射NBP10mg/kgNBP10mg/kg局部脑血流局部脑血流(mL/s/kg)(mL/s/kg)*P0.01 vs P0.01 vs 模型对照组模型对照组脑缺血后时间*28工控程序设计丁基苯酞减轻丁基苯酞减轻OGDOGD后血管内皮细胞线粒体的裂解后血管内皮细胞线粒体的裂解Li L,et al.DL-3-n-butylphthalide protects endothelial cells against oxidative/nitrosative stress,mitochondrial damage and subsequent cell death a
12、fter oxygen glucose deprivation in vitro.Brain Res 2009;1290:91-101 正常对照组低糖低氧对照组低糖低氧NBP组OGD后3小时，OGD处理同时加入NBP*P0.05 vs 正常对照组#P0.01 vs 低糖低氧对照组0 010102020303040405050*#*线粒体裂解细胞比例(%)正常对照组低糖低氧对照组低糖低氧NBP组29工控程序设计丁丁基基苯酞苯酞明显改善低糖低氧引起的神经元线明显改善低糖低氧引起的神经元线粒体复合酶粒体复合酶活性的降低活性的降低复合酶活性(mol/mg/minn)正常组低糖低氧组 NBP10-6mo
13、l/LNBP10-5mol/LNBP 10-4mol/L*P0.01 vs 低糖低氧组熊杰等.丁基苯酞对原代培养神经元线粒体功能的保护作用.中药药理与临床 2007;23(5):73-76低糖低氧处理6小时，低糖低氧处理同时加入NBP30工控程序设计丁丁基基苯酞苯酞提高局部脑缺血再灌注大鼠线粒体提高局部脑缺血再灌注大鼠线粒体ATPATP酶酶的活性的活性董高翔等.丁基苯酞对局部脑缺血再灌注大鼠线粒体ATPase,抗氧化酶活性和脂质过氧化的影响中国医学科学院学报 2002;24(1):93-97局灶性缺血2小时，再灌注24小时，缺血前10分钟腹腔注射NBPATPase活力(活力单位)Na+-K+-
14、ATPaseCa2+-ATPase#*P0.05,*P0.01 vs 对照组#P0.01 vs 假手术组31工控程序设计丁丁基基苯酞苯酞减轻线粒体膜电位的降低，维持线减轻线粒体膜电位的降低，维持线粒体膜的稳定性粒体膜的稳定性熊杰等.丁基苯酞对原代培养神经元线粒体功能的保护作用.中药药理与临床 2007;23(5):73-76低糖低氧处理同时加入NBP32工控程序设计丁基苯酞丁基苯酞降低低糖低氧引起的降低低糖低氧引起的神经细胞坏死和凋亡神经细胞坏死和凋亡坏死/凋亡率(%)*P0.05,*P0.01 vs 低糖低氧组*熊杰等.丁基苯酞对原代培养神经元线粒体功能的保护作用.中药药理与临床 2007;
15、23(5):73-76低糖低氧处理后6小时，处理同时加入NBP33工控程序设计34工控程序设计35工控程序设计力如太力如太 PEG Bipap PEG Bipap 家庭照料家庭照料36工控程序设计37工控程序设计ALS38工控程序设计SOD1基因结构Exon1Exon2Exon3Exon4Exon5SOD1SOD1蛋白结构21q22.11Annu Rev Biochem,2005,74:563-93SOD1基因位于21q22.11，全长11kb，编码459bp，包含5个外显子和4个内含子，编码由153个氨基酸组成的SOD1蛋白。其模式图如下：39工控程序设计突变的分布突变的分布 N86I 20
16、06年年Graph Modified from Annu Rev Biochem,2005,74:563-93E133V2006年年V29A2006年年G72C2006年年 H46R2007年年 V47A2008年年 2009年年D90A 2009年40工控程序设计Copper-Zinc Superoxide Dismutase (CuZnSOD)32,000 Da molecular weight dimeric proteinFound in cytoplasm,mitochondrial IMS,nucleus,peroxisomesCopperZinc41工控程序设计42工控程序设计已
17、证明线粒体代谢障碍在散发性肌萎缩侧索硬化(ALS)中起重要作用。散发性ALS患者肝脏和前角细胞活检发现线粒体异常，肌活检发现线粒体体积增加，2+浓度提高 散发性ALS患者肌活检发现线粒体功能受损。与同龄对照组相比，患者复合酶的特异功能下降 50%用还原型辅酶(NADH)和黄素蛋白自体荧光比例进行的线粒体功能成像显示单纤维水平线粒体功能受损 散发性ALS中单个运动神经元的细胞色素氧化酶活性下 降，患者淋巴细胞的研究显示，胞质2+浓度增加，氧化磷酸化解耦联受损。模型细胞中复合体活性明显下降，复合体、也有下降趋势，而自由基清除酶则明显增加。运动神经元病中有线粒体编码的细胞色素氧化酶亚单位1的读码框架
18、外突变。肌萎缩侧索硬化肌萎缩侧索硬化43工控程序设计Fig.Menzies F M et al.Brain 2002;125:1522-15332002 by Oxford University Press44工控程序设计v离体研究中93SOD1 突变后合成的蛋白质引起线粒体膜电位完全丧失，胞质2+浓度显著升高。vSOD1突变转基因ALS小鼠神经病理研究提示早期有线粒体空泡形成，并在运动无力和运动神经元丧失之前。脑中线粒体复合酶-的活力明显增高q线粒体功能紊乱和散发性以及家族性ALS均有关联肌萎缩侧索硬化肌萎缩侧索硬化45工控程序设计46工控程序设计 v ALS转基因鼠模型(表达变异的人类SO
19、D1，甘氨酸代替了 93号位点上的丙氨酸)小鼠 3个月即出现四肢软弱无力并逐渐瘫痪，5个月后死亡。v 环胞菌素(CsA)是用于器官移植的一种免疫抑制剂，进入脑后是有效的神经保护剂，可以通过抑制线粒体PT孔的开放来保护线粒体免受损伤。CsA不能通过血脑屏障，选择不同的时间将CsA注入双侧大脑脑室，在发病初期注入能明显抑制小鼠下肢的进行性瘫痪，因此可延长转基因鼠的存活。q 提示在ALS中线粒体发挥着重要作用，保护其功能可以减轻ALS的损伤。肌萎缩侧索硬化肌萎缩侧索硬化47工控程序设计恩必普ALS临床药物试验?48工控程序设计 谢谢！谢谢！49工控程序设计后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用资料仅供参考，实际情况实际分析50工控程序设计主要经营：课件设计，文档制作，网络软件设计、图文设计制作、发布广告等秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求51工控程序设计The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field
