1、恶性肿瘤骨转移治疗研究新进展Figure from L MosekildeZole4mg 39 236 1.PC-3(lytic)临床判断应考虑病人的一般状况和预计生存内分泌治疗(乳癌/前列腺癌主要治疗方法之一)研究2：唑来膦酸延长骨转移患者生存期Breast Cancer1875年工业用途为去污剂:250 g/kg,2x/wZoledronic 4mg IV 15min体外相对抑制强度，骨培养NTX水平升高意味着患者死亡风险升高Coleman et al.NSCLC=Non-small cell lung cancer;OST=Other solid tumors.(ASCO 2007;Ab
2、stract#9013)用骨标记物水平判断骨转移患者的预后病病 理理 性性 骨骨 折折-EtidronatTiludronatClodronatOOP-COP-(CH)2OHN2)43OOP-COP-(CH)2)3OHNH2PamidronatAlendronatOP-COP-SClHOOOOOOOP-COOP-ClClOCH(CH)CH3OOONH2OOOOOOP-COOP-CH3OHO-OOP-COOP2)2OHIbandronat-O-O(CH)-Basic chemical structureORRCPOHOHPOHOOHHOOP-CONaOPOHZoledronat-O-OCH2-N
3、HOOP-CONaOPOHRisedronat-O-OCH2-NN唑来膦酸独有的双氮原子环状结构使其具备极强的生物活性唑来膦酸独有的双氮原子环状结构使其具备极强的生物活性抑制破骨细胞形成、移动和破骨活抑制破骨细胞形成、移动和破骨活性，促进凋亡性，促进凋亡骨骨质表面释放质表面释放成成骨骨细胞和破骨细胞活细胞和破骨细胞活动时浓度增加动时浓度增加调节成骨细胞和破骨细调节成骨细胞和破骨细胞之间的信号胞之间的信号体外相对抑制强度，骨培养体内相对抑制强度，高钙血症小鼠103102101100100 101 102 103 104 105 106唑来膦酸唑来膦酸利塞膦酸盐伊班膦酸盐阿仑膦酸盐奥帕膦酸盐Ner
4、idronate帕米膦酸盐氯屈膦酸盐羟乙二膦酸盐Green JR,et al.J Bone Miner Res.1994;9:745-751.FDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAEMEAEMEAEMEA适应症适应症唑来膦酸唑来膦酸帕米膦酸帕米膦酸氯屈膦酸氯屈膦酸伊班膦酸伊班膦酸乳腺癌乳腺癌 前列腺癌前列腺癌肺癌和其他实体瘤肺癌和其他实体瘤多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤唑来膦酸是被美国和欧盟同时批唑来膦酸是被美国和欧盟同时批准适应症最多的双膦酸盐准适应症最多的双膦酸盐 手术手术 化疗化疗 内分泌治疗内分泌治疗化疗、放疗化疗、放疗 放疗放疗死亡死亡确诊为恶
5、性肿瘤确诊为恶性肿瘤 出现骨转移出现骨转移 出现骨痛出现骨痛化疗化疗 骨痛缓解骨痛缓解内分泌治疗内分泌治疗 内分泌内分泌治疗治疗 骨痛再次出现骨痛再次出现双膦酸盐双膦酸盐-长期持续使用长期持续使用骨痛缓解骨痛缓解早期治疗早期治疗止痛治疗止痛治疗 放疗放疗维持治疗维持治疗对来自三个随机临床试验，接受唑来膦酸治疗的患者（N=1462)测定骨标记物水平Lipton A,et al.多数肿瘤骨转移病人基线NTX 升高Days after tumor cell inoculation骨成为转移常见部位的原因预防骨转移辅助治疗目前推荐临床研究乳腺癌骨转移（多发性骨髓瘤）氨基末端肽(NTX/Cr)唑来膦酸4
6、mg488天镇痛药物(三阶梯止痛，对症)Breast cancer骨碱性磷酸酶(BALP)SRE=Skeletal-related event;ZOL=Zoledronic acid.1(blastic)Normalized 3-month NTX(EN Group)唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移SREs的的临床研究结果回顾临床研究结果回顾*恶性肿瘤所致的高钙血症也被作为骨骼相关事件之一恶性肿瘤所致的高钙血症也被作为骨骼相关事件之一.中位时间：唑来膦酸4mg488天安慰剂321天其他潜在的标记物包括：C-端1型胶原末端肽，I型胶原螺旋肽，抗酒石酸酸性磷酸酶，骨膜素,组织蛋
7、白L等。Coleman et al.J Clin Oncol.2005;23:4925-4935.NTX levels(nmol/mmol creatinine):Low 50,Moderate 50-99,High 100.NSCLC=Non-small cell lung cancer.Coleman et al.J Clin Oncol.2005;23:4925-4935.Horizontal lines represent 95%confidence interval.NTX levels(nmol/mmol creatinine):Low 50,Moderate 50-99,High
8、 100.SRE=Skeletal-related event;ZOL=Zoledronic acid.Coleman et al.J Clin Oncol.2005;23:4925-4935.P .001 for all analyses shown1.01.52.02.53.03.54.04.55.02.032.35All SREs2.072.32Time to 1st SRE1.572.21Progression in bone3.114.80Death5.91Relative risk ratio中中高水平高水平NTX（50-100）vs 低水平低水平NTX（100）vs 低水平低水平
9、NTX（50）N=1,462Clodronate 300mg IV 2hNTX和临床预后关系的独立分析Proportion deceased,%patients2005;23:4925-4935.不同BPs在FDA/EMEA批准的适应症:250 g/kg,2x/w小结：骨转移的双膦酸盐治疗肺癌和其它实体瘤骨转移009 .低水平组：50 nmol/mmol creatinineHorizontal lines represent 95%confidence interval.Lipton A,et al.乳腺癌(帕米膦酸对照)不同BPs在FDA/EMEA批准的适应症氨基末端肽(S-NTX)Lip
10、ton A,et al.(ASCO 2007;Abstract#9013)Lipton A,et al.(ASCO 2007;Abstract#9013)3-monthNTXEEEN正常正常组组基线基线 NTX分层分层ZOL 4 mg/3-4 weeksE Group(64 nmol/mmol creatinine)N Group(64 nmol/mmol creatinine)正常正常Lipton A,et al.(ASCO 2007;Abstract#9013)1994;9:745-751.(ASCO 2007;Abstract#9013)研究1：骨生化标记物NTX的临床意义唑来膦酸治疗3
11、个月内可将大多数病人的NTX 水平降至正常Lipton A,et al.Zoledronic acid decreases skeletal tumor burden in mice bearing LuCaP 23.对来自三个随机临床试验，接受唑来膦酸治疗的患者（N=1462)测定骨标记物水平Progression in bone小结：骨转移的双膦酸盐治疗抗骨吸收能力最强，第一个批准在临床应用于治疗各种晚期恶性肿瘤骨转移的药物是唑来膦酸（Zoledronate）1977年第一个问世的产品依替膦酸钠（Etidronate）Coleman et al.001 for all analyses s
12、hownZoledronate 安慰剂Horizontal lines represent 95%confidence interval.BCNSCLC and OSTsHRPC8090706050403020100Normalized 3-month NTX(EN Group)Elevated 3-month NTX(EE Group)Patients,%HRPC=Hormone-refractory prostate cancer;NSCLC=Non-small cell lung cancer;OST=Other solid tumors.Lipton A,et al.(ASCO 200
13、7;Abstract#9013)0.517First SREBreast cancerHRPCDeathDeathFirst SRENSCLC/OSTDeathFirst SRE00.5050.4100.6150.51.01.52.00.430.614938.002048.0017.041159 5 个月体内相对抑制强度，高钙血症小鼠唑来膦酸4mg488天NTX levels(nmol/mmol creatinine):Low 50,Moderate 50-99,High 100.肺癌溶骨性 40-50%对有骨组织破坏的乳腺癌推荐给予双膦酸盐74 0.zoledronic acidZoledr
14、onic acidvehicle Zoledronic acid inhibits tumour-induced osteolysis in nude mice bearing B02 breast cancer cellsD0D18 D30Peyruchaud et al,JBMR,2001PC-3(lytic)LuCaP 23.1(blastic)Zoledronic acid dose:200 g/kg twice a weekvehicletreatmentvehicletreatmentCorey et al,Clin Cancer Res,2003Serum PSA(ng/ml)Zol.:250 g/kg,2x/w Serum PSA(ng/ml)Zol.:250 g/kg,2x/w Days after tumor cell inoculationDays after tumor cell inoculationCorey et al,Clin Cancer Res,2003MDA-MB-231Denoyelle et al.,Br.J.Cancer,2003DU145DU145+Zoled.(10-6 M)Coxon et al.,BJU Int.,2004
