1、复发/难治多发性骨髓瘤之治疗体会 房佰俊河南省肿瘤研究院骨髓瘤研究所河南省肿瘤医院 郑州大学附属肿瘤医院 复发性MM:指接受一次及一次以上治疗后出现PD需要进行挽救性治疗的患者.复发且难治性MM:指对挽救性治疗无反应，或在接受末次治疗至少达MR后，60 d内出现疾病进展的患者.原发难治性MM:指对初始治疗无反应或反应差（未达MR）的患者.R/RMM的分类与定义p R/RMM可分为3类：临床复发需要以下一项或多项：MM之临床复发 出现新的骨病变或者软组织浆细胞瘤 明确的骨病变或者软组织浆细胞瘤增大。取所有可测量病灶中增大最明显者，明确增大定义为病灶两垂径乘积较前增大50以上并至少增大1 cm2
2、高钙血症(2.65 mmol/L或11.5 mg/dl)Hb下降20g/L 血肌酐上升177 mol/L(2 mg/d1l中国多发性骨髓瘤诊治指南（中国多发性骨髓瘤诊治指南（2013年版）年版）生化复发CR后复发符合以下任何一项或多项：MM之CR后复发 免疫固定电泳或常规电泳检查血或尿M蛋白再次出现 骨髓浆细胞比例0.05 出现PD的任何其他指征(如新出现的浆细胞瘤、溶骨性病变或高钙血症)中国多发性骨髓瘤诊治指南（中国多发性骨髓瘤诊治指南（2013年版）年版）R/RMM诊疗面临严峻形势American Cancer Society.Cancer Facts&Figures,2003.Mille
3、nnlum Pharmaceuticals,Inc,2003.R/RMM尚存在很多问题复发根源骨髓瘤干细胞CD138+？复发判定CRAB？副蛋白短时倍增？复发治疗方案移植?挽救治疗？R/RMM的诊疗之路在曲折中前进u随着疾病认识和诊疗水平不断提高，MM生存率得到显著改善治疗目标提升：获得更深缓解治疗方法增加：化疗、移植、新型药物等认识R/RMM生物学基础：遗传不稳定性和选择性压力1.Castelli R et al.Expert Rev Anticancer Ther.2014 Feb;14(2):199-215.2.Laubach JP et al.Expert Rev Hematol.20
4、14 Feb;7(1):97-111.生存率（%）NCCN2015.2:R/RMM患者的治疗策略异基因干细胞移植临床试验姑息治疗复发或疾病进展适合移植自体干细胞移植（1类推荐）疾病进展挽救治疗或临床试验再次自体干细胞移植治疗不适合移植挽救治疗或临床试验NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma.V2.2015.一线治疗是否使用新药？一线治疗是否使用新药？换药还是重复初始治疗？长期缓解长期缓解（TFI1年）年）初始治疗没有产生相关毒性初始治疗没有产生相关毒性 短期缓解短期缓解 既往治疗产生相关毒性既往治疗产生相关毒
5、性YesSwitch drug class after:Retreat or Switch drug after:考虑移植考虑移植移植前诱导移植前诱导换用新药硼替佐米方案硼替佐米方案来那度胺方案来那度胺方案沙利度胺方案沙利度胺方案研发中的新药研发中的新药No Retreatment with bortezomib after frontline bortezomib only if no PN,or if patient has recovered from PN and there is no other therapeutic alternativeAdapted from:Ludwig
6、H,et al.Oncologist.2012;17:592-606.*Data available from phase 3 randomized clinical trials.R/RMM的治疗策略之选择NCCN2015.2指南推荐MM患者复发后治疗方案选择 综合评估R/RMM，选择最佳方案治疗方案治疗方案决策决策骨髓瘤骨髓瘤相关因相关因素素宿主相宿主相关因素关因素1.Laubach JP et al.Expert Rev Hematol.2014 Feb;7(1):97-111.是否继发于浆细胞白血病、骨髓疾病乳酸脱氢酶升高复发时，ISS 级高风险基因表达谱高细胞遗传学风险u 对既往治疗
7、敏感性情况u 再次ASCT肾功能损害周围神经病变年龄或合并其他疾病R/RMM患者常见治疗策略选择Ludwig et al.Oncologist 2012;17:592-606.首次复发换用新药首次复发再治疗硼替佐米再治疗的回顾性研究肿瘤医院经验-1评估既往接受含硼替佐米的方案治疗获得评估既往接受含硼替佐米的方案治疗获得PRPR的患者接受硼替佐米再治疗的疗效与安全性的患者接受硼替佐米再治疗的疗效与安全性患者基线特征，患者基线特征，N=56 具体数据中位年龄（岁）中位年龄（岁）56（38-71）中位既往治疗次数中位既往治疗次数4（2-10）既往治疗既往治疗n（%）一线一线19（33.9%）二线二线
8、21（37.5%）三线三线16（28.6%）中位中位TFI11（2.1-32.7）月硼替佐米再治疗的回顾性研究肿瘤医院经验-1评估既往接受含硼替佐米的方案治疗获得PR的患者接受硼替佐米再治疗的疗效与安全性再治疗方案再治疗方案%（n n）硼替佐米硼替佐米 +地塞米松地塞米松60.7%（34）硼替佐米硼替佐米 +其他其他*39.3%（22）既往治疗含硼替佐米的方案：硼替佐米既往治疗含硼替佐米的方案：硼替佐米 +地塞米松地塞米松/其他其他*硼硼替佐米再治疗的中位疗程替佐米再治疗的中位疗程：4 4（2-62-6）*其他：其他：DT-PACEDT-PACE、DCEPDCEP、MDMD、HyperC-VA
9、DHyperC-VAD、CTXCTX 、THPTHP、EPIEPI 硼替硼替佐米剂量：佐米剂量：1.0-1.3 mg/m2,d1,d4,d8,d11,iv/iH1.0-1.3 mg/m2,d1,d4,d8,d11,iv/iH硼替佐米治疗的疗效硼替佐米治疗的疗效初始治疗初始治疗N(%)N(%)再治疗再治疗N N (%)(%)ORR56 (100%)33 (58.9%)CR12 (21.4%)4 (7.1%)VGPR19 (33.9%)9 (16.1%)PR25 (44.7%)20 (35.7%)u Thrombocytopenia（49%),Anemia（41%）,Neotropenia（37%
10、）u Pneumonia（14%）u PN（22%）,5人因PN而中断治疗u 硼替佐米再治疗中位TTP 8.9月硼替佐米再治疗的回顾性研究肿瘤医院经验-1DICE:DXM 20 mg/m2 ivgtt（24h,同时用mesna）d1-4IFO 1000 mg/m2 ivgtt d1-4CBP AUC=5(最大800mg)i.v.d2或DDP 25 mg/m2 ivgtt d1-4VP-16 60-80 mg/m2 i.v.d1-4三周重复 G-CSF支持DHAP：DXM 40 mg i.v.d1-4Ara-C 2000 mg/m2 i.v.bid d2DDP 25mg/m2 i.v.d1-4三
11、周重复ESHAP：VP-16 40 mg/m2 i.v.d1-4MP 500 mg i.v.d1-5Ara-C 2000 mg/m2 i.v.d5DDP 25mg/m2 i.v.d1-4三周重复MINE：IFO 1333 mg/m2 i.v.d1-3（mesna 解救）MIT 8 mg/m2 i.v.d1Vp-16 65 mg/m2 i.v.d1-3 三周重复淋巴增殖性疾病治疗之方案肿瘤医院经验-2Hyper-CVAD：1，3，5，7疗程CTX 300 mg/m2，bid，iv，2h，d1-3，Mesna保护VCR 2mg，iv，d4,11ADM 50mg/m2（或E-ADM 80-100 m
12、g/m2或THP 50mg/m2)iv 2h d4DXM 40 mg iv或po，d1-4,11-14EPOCH方案Vp-16 50mg/m2 iv d1-4VCR 0.4mg/m2 iv d1-4ADM 10mg/m2 iv d1-4(或EPI 12mg/m2 iv d1-4)CTX 750mg/m2 iv d5Pred 60mg/m2 po d1-5Vp-16、VCR、ADM加入500ml生理盐水中24小时持续静脉滴注淋巴增值性疾病治疗之方案肿瘤医院经验-2细胞免疫治疗（微移植）复发MM肿瘤医院经验-3微移植的概念化疗异体PBSC混合嵌合 微嵌合GVL/RVL/NoGVHD3注：移植前后均
13、无免疫抑制剂Ai HS,et al.Blood.2011 Jan 20;117(3):936-41.肿瘤杀灭治疗（预处理）强化杀瘤能力常规化疗MNC：3108/kg CD3：1108/kg90d180d270d随访无GVHD预防微移植模式Ai HS,et al.Blood.2011 Jan 20;117(3):936-41.治 疗 程 序u 供体动员：GCSF 5ug/d,分早晚皮下注射u 连续4天后第5天进行PBSC采集u 造血干细胞计数全套u 造血干细胞保存u 造血干细胞回输，输液器的处理，与化疗间隔24h36h以上u 细胞数:MNC3-4108/kgCHAGD治疗顽固性RRMM肿瘤医院经
14、验-4表1.患者的基本情况基本特征N=11中位年龄71(67-72)性别（年龄）男(6);女(5)MM分类IgG(2);IgA(6);(3);IgD(1)染色体异常低危（2);中危(6);高危(3)中位骨髓瘤细胞(%)51(30-92)ECOG 评分 01 14 25 31具体用药：nCHAGDAclarubicin:10mg/day,静滴静滴,第第1-4天天HTT:1mg/m2/day,静滴,第1-14天Ara-C:7.5-10 mg/m2/12 h，皮下注射,第1-14天G-CSF:5 g/kg/day,皮下注射,第0天开始Dexamethasone:10-30 mg/day,静滴,第1-
15、14天pG-CSF:WBC计数维持在计数维持在20 109/L左右左右巩固与维持治疗设计：p 2疗程后取得PR以上的患者：CHAGD方案巩固2个疗程微移植新药或临床实验p 经2疗程没有取得PR或又复发的患者：接受挽救治疗方案放弃uEuropean Group for Blood&Marrow Transplantation CriteriauInternational Uniform Response Criteria for Multiple Myeloma 疗 效 判 断 CRVGPR PR MR NC PDoverall response(OR)CR PR(VGPR)MR疗效分析第一疗程
16、后：CR:2 PR:7NR:2第二疗程后：CR:3 PR:6Dead:2u CR:27%（3/11）u CR+PR:81.8%（9/11）靶向肿瘤血管内皮细胞治疗R/RMM肿瘤医院经验-5 患者入选的基本条件R/RMMKarnofsky performance status70 适当的骨髓储备 无严重心脑血管疾病患者的基本情况中位年龄65(42-69)性别（年龄）男(28);女(12)标危组18中危组139bortezomib890128020708具 体 用 药pVCD-rhEndostatin长春新碱:0.5 mg/d on days 1-4地塞米松:20-40 mg on days 1-
17、4环磷酰胺：400mg on days 1-4rhEndostatin:7.5 mg/m2 on days 1-14 uEuropean Group for Blood&Marrow Transplantation CriteriauInternational Uniform Response Criteria for Multiple Myeloma 疗 效 判 断 CRVGPR PR MR NC PDoverall response(OR)CR PR(VGPR)MR巩固与维持治疗p 2疗程后取得PR的患者：VCD-rhEndostatin方案巩固2个疗程以上微移植p 经2疗程取得PR或又复
18、发的患者：接受挽救治疗方案放弃疗 效 分 析二疗程后：CR:5 PR:24（VGPR:6）MR:3 NC:2 PD:1u CR:12.5%（5/40）u OR:80%(32/40)u2患者死亡（第一疗程）u3患者放弃（第一疗程）不 良 反 应骨髓抑制中度以上感染发生率 神经病变胃肠道反应（恶心、呕吐）便秘血压心脏毒性p与历史或同期单纯采用VD治疗难治复发MM相比，差异不具有显著性.小 结 VCD-rhEndostatin 复发难治MM治疗方案的补充 综合评估R/RMM，选择最佳方案治疗方案治疗方案决策决策骨髓瘤骨髓瘤相关因相关因素素宿主相宿主相关因素关因素1.Laubach JP et al.Expert Rev Hematol.2014 Feb;7(1):97-111.是否继发于浆细胞白血病、骨髓疾病乳酸脱氢酶升高复发时，ISS 级高风险基因表达谱高细胞遗传学风险u 对既往治疗敏感性情况u 再次ASCT肾功能损害周围神经病变年龄或合并其他疾病联系方式：电话：8邮箱：此课件下载可自行编辑修改，供参考！此课件下载可自行编辑修改，供参考！部分内容来源于网络，如有侵权请与我联系删除！部分内容来源于网络，如有侵权请与我联系删除！
