1、治疗充血性心力衰竭的药物23文档l传统目标仅限于缓解症状，改善血流动力传统目标仅限于缓解症状，改善血流动力学变化学变化l现代目标除上述目标外，还应能防止并逆现代目标除上述目标外，还应能防止并逆转心室肥厚，延长患者生存期，提高生活转心室肥厚，延长患者生存期，提高生活质量、降低患者死亡率和改善预后。质量、降低患者死亡率和改善预后。l功能变化功能变化l收缩性减弱收缩性减弱l心率加快心率加快l前后负荷及心肌耗氧量增加前后负荷及心肌耗氧量增加l心脏收缩和舒张功能障碍心脏收缩和舒张功能障碍 l结构变化结构变化l心肌细胞凋亡心肌细胞凋亡lECM各种成分增多各种成分增多l心肌肥厚与重建心肌肥厚与重建(remo
2、deling)l神经内分泌变化神经内分泌变化l 交感神经系统的激活心收缩力增强、交感神经系统的激活心收缩力增强、血管收缩等血管收缩等l 肾素血管紧张素醛固酮系统肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)(RAAS)的的激活血管收激活血管收l 缩、心肌肥厚等缩、心肌肥厚等l 精氨酸加压素增多血管收缩精氨酸加压素增多血管收缩l 内皮素增多内皮素增多l 肿瘤坏死因子增多肿瘤坏死因子增多l 其他心房钠尿肽其他心房钠尿肽(ANF)(ANF)增加、一氧化增加、一氧化氮氮(NO)(NO)减少等减少等l心肌肾上腺素心肌肾上腺素受体信号转导的变化受体信号转导的变化l 心肌心肌11受体下调保护心脏免受过多受体下调保护心
3、脏免受过多的去甲肾上腺素之害的去甲肾上腺素之害l 11受体与兴奋性受体与兴奋性GsGs蛋白脱偶联，蛋白脱偶联，GsGs量量减少减少/活性降低活性降低l G G蛋白偶联受体激酶蛋白偶联受体激酶(GRKs)(GRKs)增加增加:受体受体被磷酸化后再与一抑制蛋白被磷酸化后再与一抑制蛋白(阻碍素阻碍素)结结合，从而与合，从而与G G蛋白脱偶联并减敏蛋白脱偶联并减敏心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，他们参与细胞生长、分化、增生的调控随之PR间期延长，说明房室传导减慢。物质代谢与能量供应O2、三羧酸循环、ATP等降低血中儿茶酚胺,改善由于儿茶酚胺持久增高引起的代谢和心血管损害；选择性作用于心肌，加强心肌收缩
4、力心输出量物质代谢与能量供应O2、三羧酸循环、ATP等应用方便，每日口服一次即可。频发室早、室速 Phenytoin sodium、LidocaineActing on the nerves and hormones缩、心肌肥厚等与心肌细胞内失K+有关。增强交感神经活性致心律失常90年代后的几个大规模临床研究表明，ACEI可消除或缓解CHF患者症状，提高运动耐力，改善生活质量，防止和逆转心肌肥厚，降低病死率.对瓣膜病、高血压病、先心等所致CHF疗效较好。增加兴奋时心肌细胞内Ca2+量Mechanism of treating CHF前后负荷及心肌耗氧量增加地高辛治疗CHF的特点各种原因所致CH
5、F都可用，但疗效有很大差别.l加强心肌收缩力加强心肌收缩力l 即正性肌力作用药即正性肌力作用药(positive inotropic drugs)强心苷强心苷、非强心苷类的正性肌力、非强心苷类的正性肌力作用药（作用药（受体激动药、磷酸二酯酶抑受体激动药、磷酸二酯酶抑制药）制药）l扩血管及逆转心肌肥厚扩血管及逆转心肌肥厚l 血管紧张素血管紧张素I转化酶抑制药转化酶抑制药(ACEI)l降低前后负荷降低前后负荷l 扩血管药、利尿药扩血管药、利尿药l强心苷类地高辛等强心苷类地高辛等l血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素II受受体拮抗药卡托普利，氯沙坦等体拮抗药卡托普利，
6、氯沙坦等l利尿药呋塞米，氢氯噻嗪等利尿药呋塞米，氢氯噻嗪等l其他治疗其他治疗CHF的药物的药物l（1）受体阻断药普萘洛尔，卡维洛尔等受体阻断药普萘洛尔，卡维洛尔等l（2）钙拮抗药氨氯地平等）钙拮抗药氨氯地平等l（3）非强心苷类正性肌力药物米力农等）非强心苷类正性肌力药物米力农等l（4）其他扩血管药硝酸甘油，硝普钠等）其他扩血管药硝酸甘油，硝普钠等 是一类有强心作用的苷类化合物，主要来源于植物；是一类有强心作用的苷类化合物，主要来源于植物；药物有洋地黄毒苷（药物有洋地黄毒苷（digitoxin）地高辛（）地高辛（digoxin）毛）毛花苷花苷C（lanatoside）和毒毛花苷）和毒毛花苷K（s
7、trophantin K）。）。一级强心苷含于植物中的天然成分；一级强心苷含于植物中的天然成分；二级强心苷一级心苷加碱水解分出乙酸并由酶水解出葡二级强心苷一级心苷加碱水解分出乙酸并由酶水解出葡萄糖而生成。萄糖而生成。l苷元强心所必需，有三个活性部位苷元强心所必需，有三个活性部位l C3位点有位点有羟基；羟基；l C14位点有位点有羟基；羟基；l C17位连接位连接构型的不饱和内酯环；构型的不饱和内酯环；l糖葡萄糖和洋地黄毒糖，无强心作用，但可影响强心苷的药糖葡萄糖和洋地黄毒糖，无强心作用，但可影响强心苷的药动学特点动学特点l正性肌力作用正性肌力作用l对神经激素的作用对神经激素的作用l对电生理特
8、性的影响对电生理特性的影响l对肾脏及对对肾脏及对CNS的作用的作用l对心电图的影响对心电图的影响l 选择性作用于心肌，加强心肌收缩力选择性作用于心肌，加强心肌收缩力心输出心输出量量l 增加增加动脉供血增多、心脏排空完全动脉供血增多、心脏排空完全心衰症状心衰症状被被l 纠正。纠正。l特点特点l提高心肌收缩最高张力和最大缩短速率，使心肌收提高心肌收缩最高张力和最大缩短速率，使心肌收缩有力而敏捷。缩有力而敏捷。l增加心衰患者的心输出量增加心衰患者的心输出量l降低心衰患者的氧耗量降低心衰患者的氧耗量l收缩蛋白及其调节蛋白肌动蛋白收缩蛋白及其调节蛋白肌动蛋白(actin)、肌凝蛋白、肌凝蛋白(myosi
9、n)、Ca2+调蛋白调蛋白(troponin)等等l物质代谢与能量供应物质代谢与能量供应O2、三羧酸循环、三羧酸循环、ATP等等lCa2+强心苷对前二者无直接影响，只能增加兴奋强心苷对前二者无直接影响，只能增加兴奋时心肌细胞内时心肌细胞内Ca2+增加动脉供血增多、心脏排空完全心衰症状被频发室早、室速 Phenytoin sodium、Lidocaine心房颤动通过抑制房室传导，使较多冲动不能穿透房室结到达心室而隐匿在房室结中，减少心室频率。心房扑动通过缩短不应期，使房扑转为房颤，然后再发挥治疗房颤的作用。Adverse reactions心脏毒性反应各种心律失常，危险前后负荷及心肌耗氧量增加即
10、正性肌力作用药(positive inotropic drugs)强心苷、非强心苷类的正性肌力作用药（受体激动药、磷酸二酯酶抑制药）肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)的激活血管收抑制交感神经介导血管收缩和肾素血管紧张素系统及血管加压素释放和继发效应；电解质紊乱低K+、低血镁、高Ca2+等。一般有效剂量毒副反应并不严重。Some arrhythmias精氨酸加压素增多血管收缩频发室早、室速 Phenytoin sodium、LidocaineActing on the kidney and CNSQT间期缩短，反映心室收缩期缩短，提示浦肯野纤维ERP及APD缩短。地高辛（digoxin）Pha
11、rmacological actions肝、肾功能不全、老年人等也易中毒。对肺源性心脏病、严重心肌损伤、活动性心肌炎等引起的CHF疗效差此时心肌缺氧不但能量产生障碍，而且兴奋性增高易发生毒性反应。增加兴奋时心肌细胞内增加兴奋时心肌细胞内Ca2+量量治疗量强心苷治疗量强心苷适度抑制心肌细胞适度抑制心肌细胞Na+、K+ATP酶（强心苷受体）酶（强心苷受体）Na+K+主动交换主动交换胞内胞内Na+、K+Na+Ca2+双向交换双向交换Na+外流外流、Ca2+内流内流胞内胞内Ca2+心肌收缩力心肌收缩力中毒量强心苷中毒量强心苷强烈抑制强烈抑制Na+、K+ATP酶酶 胞胞内内Na+、Ca2+K+心肌细胞自
12、律心肌细胞自律性性、传导性、传导性心律失常心律失常苷苷l治疗量地高辛治疗量地高辛l直接直接/反射性抑制交感神经活性反射性抑制交感神经活性l增强迷走神经活性敏化窦弓及心内压力感受器、增强迷走神经活性敏化窦弓及心内压力感受器、兴奋迷走中枢而增强迷走神经传出冲动、增强兴奋迷走中枢而增强迷走神经传出冲动、增强心肌对乙酰胆碱的敏感性等心肌对乙酰胆碱的敏感性等l中毒量地高辛中毒量地高辛l增强交感神经活性（通过中枢和外周作用），增强交感神经活性（通过中枢和外周作用），有助于心律失常的发生有助于心律失常的发生l肾脏肾脏l对心衰患者利尿明显增加肾血流对心衰患者利尿明显增加肾血流l对正常人或非心性水肿患者有轻度利
13、尿作用抑对正常人或非心性水肿患者有轻度利尿作用抑制肾小管细胞制肾小管细胞Na+K+ATP酶，减少对酶，减少对Na+的再的再吸收。吸收。l神经系统中毒量神经系统中毒量l兴奋兴奋 CTZ引起呕吐引起呕吐l增强交感神经活性致心律失常增强交感神经活性致心律失常l中枢神经兴奋症状行为失常、谵妄等中枢神经兴奋症状行为失常、谵妄等l治疗量治疗量lT波压低，甚至倒置；波压低，甚至倒置；ST段呈鱼钩状，段呈鱼钩状，与动作电位与动作电位2相缩短有关。相缩短有关。l随之随之PR间期延长，说明房室传导减间期延长，说明房室传导减慢。慢。lQT间期缩短，反映心室收缩期缩短，间期缩短，反映心室收缩期缩短，提示浦肯野纤维提示
14、浦肯野纤维ERP及及APD缩短。缩短。lPP间期延长，说明心率减慢间期延长，说明心率减慢.l中毒量可引起各种心律失常中毒量可引起各种心律失常l Treatment of cardiac dysfunctionl Some arrhythmias心房颤动心房颤动心房扑动心房扑动l优点优点l应用方便，每日口服一次即可。应用方便，每日口服一次即可。l长期久用疗效不减。长期久用疗效不减。l一般有效剂量毒副反应并不严重。一般有效剂量毒副反应并不严重。l缺点缺点l没有正性松弛作用，不能纠正舒张功没有正性松弛作用，不能纠正舒张功能障碍能障碍l心房颤动通过抑制房室传导，使较多冲动心房颤动通过抑制房室传导，使较
15、多冲动不能穿透房室结到达心室而隐匿在房室结不能穿透房室结到达心室而隐匿在房室结中，减少心室频率。中，减少心室频率。l心房扑动通过缩短不应期，使房扑转为房心房扑动通过缩短不应期，使房扑转为房颤，然后再发挥治疗房颤的作用。颤动时颤，然后再发挥治疗房颤的作用。颤动时的兴奋冲动较扑动为弱，易被强心苷抑制的兴奋冲动较扑动为弱，易被强心苷抑制房室传导作用所阻断，可使心室率易于控房室传导作用所阻断，可使心室率易于控制。制。l胃肠道厌食、恶心、呕吐等。注意与心衰未控胃肠道厌食、恶心、呕吐等。注意与心衰未控制的症状相区别。制的症状相区别。l神经系统眩晕、头痛、疲倦、失眠、色视障碍神经系统眩晕、头痛、疲倦、失眠、
16、色视障碍（黄视症、绿视症、复视等，应停药）。（黄视症、绿视症、复视等，应停药）。l心脏毒性反应各种心律失常，危险心脏毒性反应各种心律失常，危险l过速性心律失常室性早搏、二联、三联律、阵过速性心律失常室性早搏、二联、三联律、阵发性心动过速甚至室颤。与心肌细胞内失发性心动过速甚至室颤。与心肌细胞内失K+有有关。关。l过缓性心律失常窦性心动过缓过缓性心律失常窦性心动过缓(7天），作用较弱。频发室早、室速 Phenytoin sodium、Lidocainel目前倾向于小剂量化，一般采用无负荷量目前倾向于小剂量化，一般采用无负荷量(noloading dose)的维持量法，可减少中毒发生的维持量法，可
17、减少中毒发生率率.l地高辛每日地高辛每日0.25mg（0.1250.375mg），经），经67d达到达到Css.l肾功能减退、老人、缺血性心脏病、心肌病、肾功能减退、老人、缺血性心脏病、心肌病、肺心病等患者剂量应减少肺心病等患者剂量应减少.Other cardiac glycosides洋地黄毒苷口服生物利用度高，洋地黄毒苷口服生物利用度高，作用时间长（作用时间长（t1/27天），作天），作用短，不做口服，静脉给药治用短，不做口服，静脉给药治疗重危心衰。疗重危心衰。抑制抑制AngI转化酶的活性转化酶的活性AngII生成减少，醛固酮生成减少生成减少，醛固酮生成减少缓激肽（可促缓激肽（可促NO及及
18、PGI2产生）降解减少产生）降解减少降低儿茶酚胺、加压素、降低儿茶酚胺、加压素、ET1的含量等的含量等改善血流动力学降低全身血管阻力，增加心改善血流动力学降低全身血管阻力，增加心排出量，降低室壁张力，增加肾血流等；抑制排出量，降低室壁张力，增加肾血流等；抑制并逆转心肌及血管的增生、肥厚。并逆转心肌及血管的增生、肥厚。PGI2NO抗增殖、抗肥厚抗增殖、抗肥厚l心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，他们参与细胞心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，他们参与细胞生长、分化、增生的调控生长、分化、增生的调控lAngII具有促生长和激活某些原癌基因的作用，通过具有促生长和激活某些原癌基因的作用，通过原癌基因促进细胞
19、生长、增殖，对重构起了主要中原癌基因促进细胞生长、增殖，对重构起了主要中介作用介作用lACEI减少了减少了AngII的形成，当可防止和逆转心肌重的形成，当可防止和逆转心肌重构肥厚构肥厚l90年代后的几个大规模临床研究表明，年代后的几个大规模临床研究表明，ACEI可消可消除或缓解除或缓解CHF患者症状，提高运动耐力，改善生活患者症状，提高运动耐力，改善生活质量，防止和逆转心肌肥厚，降低病死率质量，防止和逆转心肌肥厚，降低病死率.l广泛用于广泛用于CHF的治疗，常与利尿药、地高辛合用，的治疗，常与利尿药、地高辛合用，作为作为CHF的基础治疗药物之一的基础治疗药物之一.l不仅拮抗不仅拮抗ACE途径产
20、生的途径产生的AngII，同样拮抗非，同样拮抗非ACE途径途径(食糜酶食糜酶)产生的产生的AngIIl不良反应较少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等。不良反应较少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等。l抗抗CHF作用类似作用类似ACEI，降低患者再住院率和病死，降低患者再住院率和病死率率l药物有氯沙坦（药物有氯沙坦（losartar）,维沙坦（又称缬沙维沙坦（又称缬沙坦坦,valsartan）,厄贝沙坦（厄贝沙坦（irbesartan）lActions促进水钠排泄，降低心脏的促进水钠排泄，降低心脏的前后负荷，消除或缓解静脉系统淤前后负荷，消除或缓解静脉系统淤血及其所致的肺水肿和外周水肿血及其所致的肺
21、水肿和外周水肿lUsesl轻度轻度CHF，单用利尿药效果好，单用利尿药效果好l中度中度CHF，口服袢利尿药或噻嗪类，口服袢利尿药或噻嗪类与留钾利尿药合用与留钾利尿药合用l重度重度CHF或急症静脉注射大剂量呋或急症静脉注射大剂量呋塞米塞米CHF treated with receptor blockers 对对CHF的治疗学概念的一大创新性的治疗学概念的一大创新性转变。转变。Mechanisms 促使衰竭心肌细胞的促使衰竭心肌细胞的受体密度上受体密度上调调,恢复心肌对儿茶酚胺的敏感性；恢复心肌对儿茶酚胺的敏感性；纠正由于交感支配不均匀造成心室壁局部异常运动，纠正由于交感支配不均匀造成心室壁局部异
22、常运动，从而恢复心肌舒缩协调性从而恢复心肌舒缩协调性,改善心肌弛缓性、充盈和顺改善心肌弛缓性、充盈和顺应性；应性；抑制交感神经介导血管收缩和肾素血管紧张素系统抑制交感神经介导血管收缩和肾素血管紧张素系统及血管加压素释放和继发效应；及血管加压素释放和继发效应；降低血中儿茶酚胺降低血中儿茶酚胺,改善由于儿茶酚胺持久增高引起改善由于儿茶酚胺持久增高引起的代谢和心血管损害；的代谢和心血管损害；降低心肌氧耗、乳酸释放以及心脏作功，并纠正衰降低心肌氧耗、乳酸释放以及心脏作功，并纠正衰竭心肌中异常的细胞内竭心肌中异常的细胞内Ca2+的作用。的作用。降低血中儿茶酚胺,改善由于儿茶酚胺持久增高引起的代谢和心血管
23、损害；前后负荷及心肌耗氧量增加（3）非强心苷类正性肌力药物米力农等与心肌细胞内失K+有关。应合并应用其他抗CHF药，如利尿药、地高辛等地高辛（digoxin）Pharmacological actions对正常人或非心性水肿患者有轻度利尿作用抑制肾小管细胞Na+K+ATP酶，减少对Na+的再吸收。（1）受体阻断药普萘洛尔，卡维洛尔等Prophylaxes of the Adverse reactions前后负荷及心肌耗氧量增加缓激肽（可促NO及PGI2产生）降解减少增加兴奋时心肌细胞内Ca2+量ClassificationsAdverse reactionsAdverse reactionsC
24、auses of developing CHF心肌病如心肌炎、扩张型心肌病，广泛前壁心肌梗死等；第4节 Diuretics选择性作用于心肌，加强心肌收缩力心输出量l 受体阻断药治疗受体阻断药治疗CHF时应注意时应注意l以以NYHA心功能分类心功能分类IIIII级的患者为对象，级的患者为对象，基础病因为扩张型心肌病者尤为合适基础病因为扩张型心肌病者尤为合适l观察的时间应比较长观察的时间应比较长3个月，慢性效果显著个月，慢性效果显著l治疗应从小剂量开始治疗应从小剂量开始l应合并应用其他抗应合并应用其他抗CHF药，如利尿药、地药，如利尿药、地高辛等高辛等l严重心动过缓、传导阻滞、低血压、哮喘者严重心动过缓、传导阻滞、低血压、哮喘者慎用或禁用慎用或禁用l短效钙拮抗药如硝苯地平等可使短效钙拮抗药如硝苯地平等可使CHF恶化，增恶化，增加加CHF者的病死率，不适于者的病死率，不适于CHF的治疗的治疗l长效钙拮抗药如氨氯地平等作用出现缓慢而持长效钙拮抗药如氨氯地平等作用出现缓慢而持久，在治疗久，在治疗CHF时不伴有不利的神经激素方面时不伴有不利的神经激素方面的作用，且可逆转心肌肥厚。此外，该药还有的作用，且可逆转心肌肥厚。此外，该药还有抗动脉粥样硬化、抗抗动脉粥样硬化、抗TNF及及IL等作用。等作用。
