1、甲状腺疾病治疗的现代观点 1甲亢治疗方法的选择抗甲状腺药物治疗131I治疗甲状腺切除术Wartofsky L,Glinoer D,Solomon B,Nagataki S,1991 Thyroid.1:129-135.Comparison of ATA,ETA,and JTA(JPN)preferences for three therapeutic options*p 0.0001.2选择不同治疗方法的患者生存质量对GD治疗后随访发现任意一种治疗方案的患者的长期生存质量相同Abraham-Nordling M,et al.2005.Thyroid.15:1279-1286.3选择不同治疗方法
2、的患者生存质量Abraham-Nordling M,et al.2005.Thyroid.15:1279-1286.对GD治疗后随访发现任意一种治疗方案的患者的长期生存质量相同4GD治疗方案的选择治疗方法治疗方法适应证适应证禁忌证禁忌证症状缓解可能性大的患者（尤其是轻症的症状缓解可能性大的患者（尤其是轻症的 轻度甲状腺肿大的轻度甲状腺肿大的,TRAb阴性或低滴度阴性或低滴度 的女患）的女患）伴有增加手术风险疾病的老年患者伴有增加手术风险疾病的老年患者预期寿命较短的患者预期寿命较短的患者颈部曾接受过手术或经受过外照射的患者颈部曾接受过手术或经受过外照射的患者患有中到重度活动性患有中到重度活动性G
3、raves眼病的患者眼病的患者对对ATD过敏或长期应用过敏或长期应用ATD治疗产生严治疗产生严重副反应的患者重副反应的患者具有压迫症状或重度甲状腺肿大具有压迫症状或重度甲状腺肿大(80 g)相对较低的放射性碘摄取率相对较低的放射性碘摄取率证实或怀疑甲状腺癌的患者证实或怀疑甲状腺癌的患者无功能的或低功能的大结节无功能的或低功能的大结节合并甲状旁腺功能亢进需要手术合并甲状旁腺功能亢进需要手术在在4-6月内计划妊娠的女性月内计划妊娠的女性患有中到重度活动性患有中到重度活动性Graves眼病的患者眼病的患者伴有严重的心肺疾病伴有严重的心肺疾病癌症晚期，或其他消耗性疾病癌症晚期，或其他消耗性疾病妊娠是手
4、术治疗的相对禁忌症，最佳时妊娠是手术治疗的相对禁忌症，最佳时 期应在妊娠第二期的后半程（期应在妊娠第二期的后半程（4.5%-5.5%的早产风险）的早产风险）期待妊娠的女性（接受放射性碘治疗达期待妊娠的女性（接受放射性碘治疗达 4-6个月以上者）个月以上者）老年患者老年患者伴有增加手术风险疾病的患者伴有增加手术风险疾病的患者曾经接受过手术或颈部受过外照射的患者曾经接受过手术或颈部受过外照射的患者ATD治疗禁忌的患者治疗禁忌的患者妊娠，哺乳妊娠，哺乳存在或怀疑存在甲状腺癌存在或怀疑存在甲状腺癌缺乏对放射性治疗安全指南的依从性者缺乏对放射性治疗安全指南的依从性者在在4-6个月内计划妊娠的女性个月内计
5、划妊娠的女性5GD患者131I治疗的目标及内科处理Wartofsky L,Glinoer D,Solomon B,Nagataki S,1991 Thyroid.1:129-135.6ATD药物对131I疗效的影响入组标准：临床甲亢（TSH抑制，FT4/TT4/TT3水平升高）弥漫性甲肿抗甲状腺自身抗体阳性24时碘摄取率升高 排除标准：年龄18周岁妊娠/哺乳期已经接受过131I或甲状腺手术治疗服用任何可能影响甲状腺激素代谢的药物Roberto B.Santos,et al.Thyroid 2004，14（7）,525-530.7研究设计A:未用药 30 例 B:MMI 45 例C:PTU 25
6、 例03612月131I治疗前15天停用ATD100例GD甲亢患者，随机分成如下3组：接受10-mCi标准单剂量131I治疗9 PTU：316.81297.45d；460141.42mg/d MMI：347.43251.16d；40.224.38mg/d评价疗效Roberto B.Santos,et al.Thyroid 2004，14（7）,525-530.8研究结果治愈:至少在131I治疗12个月后，无ATD使用的情况下，实验室和临床证据表明有稳定正常的甲状腺功能或甲减。P=NSP0.05P0.05Roberto B.Santos,et al.Thyroid 2004，14（7）,525-
7、530.9研究结论研究结果表明，即使在治疗前15天停用PTU，仍然会降低治疗的成功率建议考虑使用131I 治疗甲亢时，避免使用PTURoberto B.Santos,et al.Thyroid 2004，14（7）,525-530.10GD患者131I治疗的内科处理 适应人群随甲亢的加重发生并发症风险提高的GD患者症状十分明显患者老年患者FT4水平为正常上限2-3倍的患者在131I治疗之前和之后应用甲硫咪唑、肾上腺素能受体阻断剂 甲硫咪唑应在进行131I治疗前3-5天停用；131I治疗3-7天后重新开始并随甲状腺功能恢复逐渐减量，疗程在4-6周以上Rebecca S.Bahn,et al.AT
8、A and AACE Guideline for hyperthyroidism11ATD作用机制 TPOTPO 干扰TPO介导的甲状腺球蛋白酪氨酸残基的碘化过程，影响酪氨酸碘化及偶联，抑制甲状腺激素合成，不能“根治”GD。当给予足够剂量时，控制甲亢非常有效 抑制淋巴细胞产生自身抗体，使血液中的甲状腺自身抗体水平下降，提高长期缓解率12MMI和PTU的比较 MMIPTU24小时后小时后TPO抑制率抑制率%72.5028.60作用强度作用强度强、快（强、快（1mg)弱、慢（弱、慢（2030mg)血浆半衰期血浆半衰期 长长(4-6h)短短(1h)抑制外周抑制外周T4转为转为T3无无有（有（600m
9、g/天）天）甲功正常所需时间（周）甲功正常所需时间（周）6.7 4.6w 16.08 13.7w 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 较低较低 较高较高 通过胎盘及进入乳汁通过胎盘及进入乳汁 少许少许 更少更少 轻微副作用轻微副作用 5%5%粒细胞缺乏粒细胞缺乏0.3-0.5%剂量依赖剂量依赖极少极少其他严重副作用其他严重副作用胆汁淤积性黄疸胆汁淤积性黄疸肝细胞损害肝细胞损害ANCA血管炎血管炎13ATD的选择Wartofsky L,Glinoer D,Solomon B,Nagataki S,1991 Thyroid.1:129-135.14甲巯咪唑与丙基硫氧嘧啶治疗Graves病的比较Nakam
10、ura et al.JCEM 2007 92(6):2175-2162ATD的选择：MMI vs PTU MMI 30mg/d PTU 300mg/d MMI 15mg/d 治疗治疗GD有效性有效性安全性安全性15入组/排除标准入组标准：未经治疗的GD甲亢患者排除标准：年龄0.05P=0.023P=0.001P=0.003FT4正常值：正常值：21.9pmol/LNakamura et al.JCEM 2007 92(6):2175-216218FT3疗效评价 FT3正常患者数正常患者数010080604020（）（）4W12W8WMMI 30mg/dPTU 300mg/dMMI 15mg/d
11、48.838.734.875.657.464.59079.662.9P=0.058P=0.021P0.05P0.001P0.001FT3正常值：正常值：7.68pmol/LNakamura et al.JCEM 2007 92(6):2175-216219疗效（治疗前FT40.05P=0.042P=0.006P0.05FT4正常值：正常值：21.9pmol/L58.55044.487.785.782.8P=0.025Nakamura et al.JCEM 2007 92(6):2175-2162MMI 30mg/dPTU 300mg/dMMI 15mg/d FT3正常患者数正常患者数01008
12、0604020（）（）4W12W8W98.385.776.2P=0.013P0.0559.652.242.385.271.475.0P=0.003FT3正常值：正常值：7.68pmol/LP=0.04920疗效（治疗前FT47ng/dl组）FT4正常患者数正常患者数010080604020（）（）4W12W8W38.51314.365.333.425.886.963.657P=0.047P=0.024P=0.042P=0.004FT4正常值：正常值：21.9pmol/LP=0.009Nakamura et al.JCEM 2007 92(6):2175-2162 FT3正常患者数正常患者数01
13、0080604020（）（）4W12W8W21.79.547.626.333.366.757.135P=0.066P=0.204P=0.043P=0.329P=0.354FT3正常值：正常值：7.68pmol/LMMI 30mg/dPTU 300mg/dMMI 15mg/d21研究结果安全性肝损伤：ALT和AST升高大于正常值的2倍Nakamura et al.JCEM 2007 92(6):2175-2162皮疹总体肝损伤白细胞减少白细胞减少：少于1000/ul*22研究结论推荐MMI15mg/d作为轻/中度GD首选推荐MMI30mg/d作为中重度GD治疗的选择，约3个月内可以使甲功恢复正常
14、不推荐PTU作为治疗GD的首选Nakamura et al.JCEM 2007 92(6):2175-216223美国药物引起的急性肝功能衰竭而进行的肝移植的调查Liver Transplantation 2004,10(8):1018-102324 病人收集时间：1990.01.012002.10.31 51741 肝移植受体：51294 例为非药物所致急性肝坏死 492例为药物所致急性肝坏死 135例来自非UNOS 357例来自UNOS 87 例被排除：18例有器官移植史；69例药物未确定 270 例明确药物服用史者纳入本研究 平均年龄:33岁 女性：76%高加索白人：76%Liver T
15、ransplantation 2004,10(8):1018-1023研究概况资料来源：United Network of Organ Sharing(UNOS).器官资源共享网络25 Acetaminophen（对乙酰氨基酚）：124（46%）INH（异烟肼）：24（17.5%）PTU：13（9.4%）（4 childrenage 18）Phenytoin（苯妥英）：10（7.5%）Valproate（2-丙基戊酸钠）：10（7.5%）Amamita mushrooms：9（6.6%）Others：80（29.6）Liver Transplantation 2004,10(8):1018-1
16、023 引起急性肝坏死的药物26PTU组1年生存率84%Liver Transplantation 2004,10(8):1018-1023药物所致肝移植的生存率27FDA报告：ATD的副作用PTU 1947年在美国上市，PTU引起的肝损伤增加19692008.10“FDA Adverse Events Reporting System”共收到32例PTU相关的严重肝损害报告 22例成人；12例死亡，5例肝移植，妊娠妇女2例；1例肝移植，1例死亡 10例儿童；1例死亡，6例肝移植治疗的任何时间均可发生（6450天，平均120天）每天平均剂量300 mg（成人和儿童）病因：过敏或自身免疫28新的
17、抗甲状腺药物推荐29ATD的选择MMI：GD的患者使用ATD均可应用PTU：妊娠早期 甲状腺危象 对MMI不敏感同时又拒绝131I治疗或手术建议考虑使用131I 治疗甲亢时，避免使用PTURebecca S.Bahn,et al.ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism30在开始应用ATD治疗GD之前，建议所有患者进行基础的全血细胞计数和白细胞分数测定在开始应用ATD治疗GD之前，建议测定包括胆红素及转氨酶在内的肝脏功能在应用ATD之前以及每次随访中，医生应告知患者当出现皮疹，黄疸，血便或尿色加深，关节疼痛，腹痛，恶心，发热或咽炎等症状时应立即停药并
18、到医院就诊Rebecca S.Bahn,et al.ATA and AACE Guideline for hyperthyroidismATD的应用31对于所有应用ATD治疗的患者，在发热以及患咽炎时应进行WBC总数和分数测定对服用PTU后产生痒疹、黄疸、白陶土样便、尿色加深、关节痛、腹痛腹胀、厌食、恶心或乏力的患者应检测肝功中性粒细胞绝对计数低于500/mm3或 肝脏转氨酶升高超过正常值上限5倍以上 是应用ATD治疗的禁忌证ATD的应用Rebecca S.Bahn,et al.ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism32甲亢本身即可导致轻度肝功异常
19、。1/3患者使用PTU可诱发血清转氨酶的一过性升高；4%服用PTU的患者存在血清转氨酶的明显升高，可达正常上限的3倍以上服用ATD的患者应常规监测肝功，尤其在治疗开始后的前6个月对于甲状腺毒症正在改善的患者，碱性磷酸酶升高而其他肝功指标正常不能提示肝毒性的恶化若转氨酶水平达正常高限的2-3倍（升高不论是在治疗起始、偶然发现、有临床症状时测得），应1周内复查如未改善则应停止PTU治疗。停药后，应每周复查肝功直至肝功恢复正常ATD的应用Rebecca S.Bahn,et al.ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism33监测周期为4-8周，直至应用最小A
20、TD剂量能达到甲状腺功能的正常水平甲功正常，可每2-3个月检测一次在ATD治疗后数月血清TSH仍可保持在受抑制的状态，在治疗早期TSH不是监测的最佳指标Rebecca S.Bahn,et al.ATA and AACE Guideline for hyperthyroidismATD的监测34若选用MMI为首选药时，疗程约12-18个月，血清TSH、FT4及T3水平正常达1年以上可以停止ATD治疗停ATD前需测定TRAb，TRAb水平正常提示疾病恢复的可能性大应用MMI足疗程后仍为甲亢，应考虑131I治疗或甲状腺切除术。对于尚未恢复且倾向ATD治疗的患者可继续应用小剂量MMI治疗12-18个月
21、以上Rebecca S.Bahn,et al.ATA and AACE Guideline for hyperthyroidismATD的疗程35影响ATD疗程的因素延长总疗程的因素系统ATD治疗后停药复发治疗过程中ATD减量反复甲状腺II度以上肿大80 gTRAb持续高水平儿童和青少年男性、吸烟者彩超显示甲状腺血流增加不遵守医嘱Rebecca S.Bahn,et al.ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism易于缓解的因素轻症甲状腺肿不明显TRAb阴性36亚临床甲亢的治疗因素TSH(mU/L)持续性0.10.1 下限Age 65是考虑治疗Age 6
22、5，伴并发症 心脏病是考虑治疗 甲亢症状是考虑治疗 骨质疏松是否 绝经是否Age 65,无伴发病考虑治疗否Rebecca S.Bahn,et al.ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism37妊娠期GD治疗建议治疗时机特殊环境建议妊娠期诊断GD妊娠早期被诊断开始使用PTU治疗检测TRAb水平，若升高，妊娠22-26周时再测若选择甲状腺切除术,妊娠中期为最佳时段妊娠早期后被诊断使用MMI治疗检测TRAb水平，若升高，妊娠22-26周时再测若选择甲状腺切除术,妊娠中期为最佳时段妊娠前诊断GD，并接受治疗正在服用MMI尽快确定是否妊娠，并改用PTU治疗在妊
23、娠22-26周时检测TRAb，或在妊娠早期检测，若升高，在妊娠22-26周时再检测一次曾使用ATD治疗，现甲功正常并停药没必要测定TRAb曾用131I或手术治疗在妊娠22-26周时检测TRAb，或在妊娠早期检测，若升高，在妊娠22-26周时再检测一次38妊娠期甲亢治疗的监测 每月监测一次甲功，及时调整ATD的剂量 妊娠期GD患者应使用最低剂量的ATD将 TT3和TT4保持在稍高于正常值的水平 FT4保持或者稍高于非妊娠期参考值的上限 并使TSH受到抑制 血清TSH不作为指导治疗的唯一指标Rebecca S.Bahn,et al.ATA and AACE Guideline for hypert
24、hyroidism39儿童及青少年GD治疗只有MMI可用于儿童。最初选择MMI，如果治疗一个疗程后仍未达到缓解，只要药物的不良反应未出现、甲亢状况可以被控制，仍可以继续使用MMI治疗MMI治疗可持续到儿童达到足以进行131I和手术治疗的年龄MMI用量：婴儿：1.25 mg/天；1-5岁：2.5-5.0 mg/天；5-10岁：5-10 mg/天;10-18 岁：10-20 mg/天131I治疗：年龄小于5岁避免使用 5-10岁：可以应用，经计算131I的剂量应该 10岁：如果甲状腺组织的剂量150 Ci/g，可以应用当明确需要改变治疗治疗方案但选择131I年龄又太小时，应选择手术治疗Rebecc
25、a S.Bahn,et al.ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism40 治疗药物的选择 治疗剂量 监测指标 治疗目标甲减的治疗问题 41甲减替代治疗药物左甲状腺素钠干甲状腺片成份 T4T3、T4含量 稳定，50g/片不稳定，40mg/片血浆半衰期 长(7天)T4(7天)；T3(1天)对心脏的作用间接直接妊娠期甲减首选第二线副作用T3型甲亢亚临床甲亢42剂 量 取决于患者的年龄、体重和病因 成年患者 L-T4替代剂量 1.6-1.8g/kg/天 儿童需要较高的剂量，大约 2.0g/kg/天 老年患者则需要较低的剂量，大约 1.0g/kg/天 甲状腺
26、癌术后的患者需要大剂量抑制 2.2g/kg/天妊娠时的替代剂量需要增加 30-50%或2.4g/kg/天 43Jacqueline Jonklaas.Endocr Pract.2010;16:71-79性别和激素状态对L-T4剂量的影响 未停经女性未停经女性 停经女性停经女性 男性男性 未停经女性未停经女性 停经女性停经女性 男性男性 前瞻性研究：前瞻性研究：50例年龄例年龄18-65岁做甲状腺全切术患者，术后岁做甲状腺全切术患者，术后6-8周、周、12-16周、周、6月、月、12月随访，月随访，LT4起始剂量按起始剂量按Kg计算（良性结节计算（良性结节 1.7g/Kg.d；甲状腺癌：；甲状腺
27、癌：2.2g/Kg.d44不同病因甲减影响L-T4增加的剂量Loh et al thyroid 2009,13:269(A)妊娠期所有病人；妊娠期所有病人；(B)原发性甲减原发性甲减；(C)GD或甲或甲状腺肿治疗后甲减状腺肿治疗后甲减；(D)甲癌治疗后甲减甲癌治疗后甲减45 每天服药一次，空腹服药 与其他药物服用间隔4小时 起始剂量和达到完全替代剂量所需时间 根据年龄、体重和心脏状态确定 一般人群：起始剂量25-50 g/d，每3-7天增加增加25g老年、有心脏病者：小剂量起始1.25-25 g/d，每1-2周增加25g，至治疗目标妊娠妇女：尽快增至治疗剂量服用方法46监测指标及频率 剂量调整
28、期，每间隔4-6周测定激素指标 治疗达标后，需要每6-12个月复查一次 妊娠期甲减每4周复查一次47 临床症状和体征消失，TT4或FT4值维持在正常范围。一般人群0.5TSH2.0 mIU/L;老年人：正常高限；甲状腺癌术后：高危：0.1 mIU/L;低危：0.5 mIU/L 继发于下丘脑和垂体的甲减，治疗目标为血清TT4或FT4达到正常范围，不能把TSH正常作为目标 妊娠早期TSH2.5 mIU/L，妊娠中晚期TSH 104.5 10拟妊娠或妊娠期是是TPOAb阳性是是TPOAb阴性是 高胆固醇血症是考虑治疗 甲状腺肿大是考虑治疗 甲减症状是考虑治疗 儿童是随访49L-T4是否伍用T3治疗抑郁改善生活质量改善Simona Grozinsky-Glasberg,et al.JCEM,2006,91:25922599纳入13个随机临床实验的Meta 分析50L-T4是否伍用T3治疗疲乏无力副作用结论：结论：L-T4单药治疗仍然是临床单药治疗仍然是临床甲减治疗的选择甲减治疗的选择51总 结 ATD仍然是GD治疗的首选方案 MMI的治疗效果及副作用的发生均优于PTU 甲亢的特殊情况如亚临床甲亢、妊娠期甲亢和儿童甲亢有特殊的处理方案 甲减的替代首选L-T4单药治疗方案，剂量的调整和治疗目标要根据甲减的病因、年龄、性别和是否妊娠等状态决定52THANKS53
