1、癌痛的分子机制及治疗进展1研究背景1癌痛的分子机制2癌痛的治疗进展3目 录CONTENTS2研究背景13研究背景研究背景n 流行病学调查显示，7590的转移性和晚期癌症患者可发生疼痛，严重影响患者的生活质量和生存率1；n 癌痛的机制较复杂，涉及炎症、神经病理性疼痛和癌症特异性疼痛机制，是一种混合机制的疼痛状态。1 Falk S，Dickenson AH Pain and nociception：mechanisms of cancer-induced bone painJJ Clin Oncol，2014，32（16）：1647-16544慢性剧烈疼痛得不到缓解，会发展成为顽固性癌痛癌痛对癌症
2、患者及其家属是一种折磨导致患者自杀的重要原因之一加速肿瘤的发展（影响睡眠、食欲下降、免疫力下降）癌痛对癌症患者的影响5 目前恶性肿瘤的诊断及治疗方面的研究非常之多，而针对癌症疼痛的基础研究相对偏少；癌症疼痛的基础研究相对偏少；目前临床治疗癌痛，多以经验性治疗经验性治疗为主。癌痛机制的研究，对于探索新型的治疗药物及方法，提高患者生活质量，具有重要意义。6癌痛产生的分子机制27癌痛的原因癌痛的原因癌痛的原因癌痛的原因躯体因素躯体因素社会社会-心理因素心理因素癌症本身引起癌症本身引起78.2%78.2%癌症治疗有关癌症治疗有关8.2%8.2%与癌症有关与癌症有关6%6%与癌症无关与癌症无关7.2%7
3、.2%癌肿压迫，骨、神经、内脏、皮肤、软组癌肿压迫，骨、神经、内脏、皮肤、软组织的浸润和转移织的浸润和转移手术后：手术切口疤痕，神经损伤手术后：手术切口疤痕，神经损伤化疗后：栓塞性静脉炎、中毒性周围神经病变化疗后：栓塞性静脉炎、中毒性周围神经病变放疗后：局部损害、周围神经损伤纤维化放疗后：局部损害、周围神经损伤纤维化衰弱、便秘、褥疮等衰弱、便秘、褥疮等骨关节炎、糖尿病性末梢神经痛骨关节炎、糖尿病性末梢神经痛恐惧、焦虑、抑郁、愤怒、孤独恐惧、焦虑、抑郁、愤怒、孤独8癌痛产生的分子机制癌痛产生的分子机制p 癌痛是一个复杂的病理过程，目前推测癌痛产生是由于肿瘤微环境中癌细胞产生和分泌致痛介质致痛介质
4、；同时这些致痛介质还能募集其他细胞如神经细胞、淋巴细胞、内皮细胞和成纤维细胞等进一步分泌介质；p 这些介质致敏或激活致敏或激活初级传入感觉神经元上的特异受体而发挥作用，导致癌痛的产生和维持。p 以下对这些致痛因子及相关受体的功能进行简要阐述。9（1）ATP和和 P2X3 P2X3（purinergic receptor P2X，ligand-gated ion channel，3，嘌呤能 受体门控通道离子受体3）P2X3 是ATP的受体，其高度选择性地表达于感觉神经元，介导疼痛信的传递 2。ATP在癌症微环境中通过刺激P2X3受体加剧疼痛感。2 Burnstock G.P2X receptor
5、s in sensory neuronesJ.Br J Anaesth,2000,84(4):476-488.10癌细胞骨转移小鼠模型证实癌细胞骨转移小鼠模型证实 Gilchrist等 3 通过接种纤维肉瘤建立了癌细胞骨转移小鼠模型，研究证实P2X3受体拮抗剂能显著缓解电、机械和热刺激诱发脊髓背角超兴奋，达到镇痛效果。该研究确定了一个关键的癌痛外周神经分子机制，并预示着针对P2X3受体这一靶点开发的止痛药物具有巨大的临床潜力，可以用来缓解癌痛.3 Gilchrist L S,Cain D M,Harding-Rose C,et al.Re-organization of P2X3 recept
6、or localization on epidermal nerve fibers in a murine model of cancer painJ.Brain Res,2005,1044(2):197-205.11（2）NGF 和和 TrkA NGF（nerve growth factor，神经生长因子神经生长因子）TrkA(tyrosine kinase receptor A，酪氨酸激酶受体 A)NGF通过激活其高亲和力同源受体TrkA，从而激活细胞内的信号级联反应来介导感觉和交感神经纤维支配的肿瘤微环境，并导致癌痛的产生 4。4 Watson J J,Allen S J,Dawbarn
7、 D.Targeting nerve growth factor in pain:what is the rapeutic potentialJ?BioDrugs,2008,22(6):349-359.12 有证据显示肿瘤组织过表达NGF，其能促进血管周围神经生长，调节肿瘤血管生成，导致肿瘤的生长和转移 5-6。5 Lagadec C,Meignan S,Adriaenssens E,et al.TrkA overexpression enhances growth and metastasis of breast cancer cells J.Oncogene,2009,28(18):196
8、0-1970.6 Ye Y,Dang D,Zhang J,et al.Nerve growth factor links oral cancer progression,pain,and cachexiaJ.Mol Cancer Ther,2011,10(9):1667-1676.13(3)(3)ET-1 （endothelin-1，内皮素内皮素）ET-1可直接激活伤害感受器，并增强其他致痛物质的致痛效果7，如辣椒素、甲醛和花生四烯酸。ET-1参与肿瘤肿瘤生长、细胞增殖及癌痛的产生等多个方面。许多类型的肿瘤，如前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌和人口腔鳞癌等都高分泌ET-1。ET-1已被证实参与
9、多种疼痛（包括癌痛）的产生。7 Gokin A P,Fareed M U,Pan H L,et al.Local injection of endothelin-1 produces pain-like behavior and excitation of nociceptors in ratsJ.J Neurosci,2001,21(14):5358-5366.14癌痛动物模型癌痛动物模型 Yuyama等 8 在对小鼠后爪接种前列腺癌细胞建立的癌痛模型中发现 ET-1 与机械痛敏直接相关。小鼠口服ETAR（ET-1的一种受体）拮抗剂拮抗剂可以抑制ET-1所致的疼痛。8 Yuyama H,Ko
10、akutsu A,Fujiyasu N,et al.Inhibitory effects of a selective endothelin-A receptor antagonist YM598 on endothelin-1-induced potentiation of nociception in formalin-in duced and prostate cancer-induced pain models in miceJ.JCardiovasc Pharmacol,2004,44(Suppl 1):S479-482.15癌痛动物模型癌痛动物模型 Schmidt等 9 通过在小鼠
11、后肢上接种人类口腔舌鳞状细胞癌的方法制作癌痛动物模型，结果证明在肿瘤微环境中直接注射ETAR拮抗剂拮抗剂所产生的止痛效果可达到与大剂量吗啡相似的治疗效果。因此，其非常有潜力成为一种新的缓解疼痛的治疗靶点 10。9 Schmidt B L,Pickering V,Liu S,et al.Peripheral endothelin A receptor antagonism ttenuates carcinoma-induced painJ.Eur J Pain,2007,11(4):406-414.10 Smith T P,Haymond T,Smith S N,et al.Evidence f
12、or the endothelin system as an emerging therapeutic target for the treatment of chronic painJ.J Pain Res,2014,7:531-545.16（4）其他致痛介质）其他致痛介质 肿瘤生长过程中还产生一些其他的致痛因子。肿瘤生长过程中还产生一些其他的致痛因子。肿瘤坏死因子（TNF）白细胞介素1（IL-1）白介素-6 （IL-6）缓激肽（bradykinin，BK）17 随着我们对癌痛机制的进一步研究，癌痛可能会从 方向发展，进一步提高癌症患者的生活质量。18癌痛的治疗进展319癌痛的治疗癌痛的治疗
13、药物药物治疗治疗肿瘤肿瘤治疗治疗介入介入治疗治疗神经鞘神经鞘内治疗内治疗塞来昔布曲马多吗啡羟考酮植入式吗啡泵植入式脊髓电刺激粒子植入射频消融神经毁损手 术放 疗化 疗20 疼痛治疗的常用疼痛治疗的常用药物药物 麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药:吗啡、羟考酮吗啡、羟考酮、芬太尼、杜冷丁等、芬太尼、杜冷丁等 非甾类抗炎药：非甾类抗炎药：美洛昔康、塞莱昔布美洛昔康、塞莱昔布、双氯芬酸钠等、双氯芬酸钠等 抗抑郁药：抗抑郁药：阿米替林、阿米替林、盐酸多塞平盐酸多塞平、舍曲林等、舍曲林等 镇静催眠抗焦虑药：镇静催眠抗焦虑药：地西泮、咪达唑仑、地西泮、咪达唑仑、阿普唑仑阿普唑仑等等 糖皮质激素：糖皮质激素：地塞米松
14、地塞米松、德宝松、曲安奈德、德宝松、曲安奈德、泼尼松龙、强的松泼尼松龙、强的松 其他药物：其他药物：曲马多曲马多、氯胺酮、氯胺酮、可乐定等、可乐定等21口服：直肠=1:1口服：皮下=1:2口服：静脉=1:3静脉：硬膜外=1:10硬膜外:蛛网膜下腔=1:10吗啡的不同给药途径的镇痛强度吗啡的不同给药途径的镇痛强度口服口服1静脉静脉3硬膜外硬膜外30蛛网膜下蛛网膜下腔腔30022WHO三阶梯镇痛方案及原则三阶梯镇痛方案及原则基本原则：1、按阶梯给药2、口服/无创给药3、按时给药4、个体化5、注意具体细节第四阶梯：第四阶梯：难治性癌痛治疗难治性癌痛治疗23难治性癌痛难治性癌痛“intractable
15、 pain”，“refractory pain”采用最佳镇痛药物治疗仍不能缓解的重度疼痛采用最佳镇痛药物治疗仍不能缓解的重度疼痛 原因：致痛的病因难以祛除或不能治愈难治性癌痛 与癌灶直接、间接、相关的原因损伤、刺激感觉神经 难治性癌痛的发病率在10%20%Sloan PA.The evolving role of interventional pain management in oncology.J Support Oncol,2004,2:491500,50324微创介入治疗微创介入治疗2526蝶蝶腭腭神神经经节节射射频频穿穿刺刺27例：椎体转移癌痛射频消融减瘤+骨水泥固定28转身、活动剧
16、痛，阿片类药量转身、活动剧痛，阿片类药量大副作用多大副作用多29腹腔神经丛毁损治疗上腹痛30鞘内药物输注（IDDS）疗法 鞘内药物输注疗法指将止痛药物输注到鞘内。药物输注泵连接着一根细而有弹性的导管，二者都植入皮下。由于药物直接输送到痛觉感受器，非常微小的药物剂量即可产生有效的镇痛效果。31鞘内药物输注系统的组成-体内部分 鞘内导管8709 药物输注泵SynchromedII20ml40ml 32 Medtronic,Inc.2008SynchroMed II药物灌注系统33每日吗啡使用当量 1：300使用方式相应剂量(mg)*口服 静脉注射硬膜外鞘内 300100101*Relative a
17、pproximations based on clinical observations.Lamer TJ.Treatment of cancer-related pain:when orally administered medications fail.Mayo Clin Proc.1994;69:473-480.34手术植入过程35脊髓电刺激疗法脊髓电刺激疗法p 是一种硬膜外电刺激治疗p 在外周感受神经传入的疼痛感觉信息到达大脑之前将其以一种可以忍受的麻刺感或异常感觉覆盖疼痛的区域，从而缓解疼痛。36 脊髓电刺激系统的组成-体内部分神经刺激器发放电脉冲神经刺激器发放电脉冲电极传递电脉冲至
18、脊髓电极传递电脉冲至脊髓延伸导线连接电极和神经延伸导线连接电极和神经刺激器刺激器37经皮穿刺电极3487A 3487A 四触点经皮电极四触点经皮电极3888 四触点经皮电极(长间距)3887 四触点经皮电极(短间距)3898 八触点经皮电极38 外科电极3587A 3587A 外科电极外科电极3986 外科电极3987 周围神经刺激电极398840体外程控仪 体外程控仪体外程控仪 软件软件-887040 SCS手术过程将刺激电极准确地植入到将刺激电极准确地植入到疼痛相应的脊髓阶段。疼痛相应的脊髓阶段。C C型型臂定位。臂定位。经皮穿刺电极植入41 鼻咽癌放疗后右头、耳痛，羟考酮300mg/日效差MRI+CT为颅底骨质增生，考虑放疗后神经卡压颈神经刺激器+舌咽神经乙醇注射4243
