1、Chapter 25 Drugs Used in Congestive Heart Failure Heart failure is one of the most destructive diseases in terms of its morbidity,hospitalization rate and mortality.It occurs when the heart is no longer able to pump adequate blood to meet the need of tissues.第一节第一节 心力衰竭的病理生理机制和心力衰竭的病理生理机制和药物作用的环节药物作
2、用的环节 一一、交感神经激活和交感神经激活和 受体信号转导的变化受体信号转导的变化二、二、肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统的激活醛固酮系统的激活三、三、心脏重构心脏重构 Various mechanisms underlie the occurrence and subsequent worsening of heart failure.The most important are neurohormonal activation and cardiac remodeling.第二节第二节 常用药物常用药物一、一、正性肌力药正性肌力药 二、二、血管扩张药血管扩张药 三、三、-受体阻断
3、药受体阻断药 四、四、ACE抑制药和血管紧张素抑制药和血管紧张素受受体拮抗药体拮抗药 五、五、醛固酮拮抗药醛固酮拮抗药六、六、利尿药利尿药 一、一、正性肌力药正性肌力药 Cardiac glycosides specifically inhibit membrane Na+,K+-ATPase,resulting in increased concentrations of intracellular calcium in the cardiocyte and thus enhanced inotropic force.Cardiac glycosides,in spite of their
4、possible toxic effects such as proarrhythmia,remain commonly prescribed drugs in the treatment of heart failure.（一）强心苷（一）强心苷 Cardiac glycosides 强心苷指选择性作用于心脏、加强心肝收缩强心苷指选择性作用于心脏、加强心肝收缩性、主要用于治疗性、主要用于治疗CHF及某些心律失常的药物。及某些心律失常的药物。来源：来源：植物：洋地黄、康毗毒毛旋花以及铃兰等植物：洋地黄、康毗毒毛旋花以及铃兰等 动物：蟾酥动物：蟾酥分级：分级：一级心苷：植物中原有的，如毛花苷丙一
5、级心苷：植物中原有的，如毛花苷丙（cedilanid）；）；二级心苷：提取过程中经水解而得的，如地二级心苷：提取过程中经水解而得的，如地高辛（高辛（digoxin）、洋地黄毒苷（）、洋地黄毒苷（digitoxin）等。）等。化学结构化学结构苷元：带不饱和内酯环的甾核，强心，苷元：带不饱和内酯环的甾核，强心，但作用弱但作用弱糖：洋地黄糖等，无强心，但糖：洋地黄糖等，无强心，但其对其对心肌穿透力、附着力心肌穿透力、附着力各种各种cardiac glycosides的作用性质基的作用性质基本相同，只是因化学结构上的某些取本相同，只是因化学结构上的某些取代基不同，而有作用强弱、快慢和久代基不同，而有作
6、用强弱、快慢和久暂之分。暂之分。Chemical structure of digoxin.药理作用药理作用 1.正性肌力作用正性肌力作用（positive inotropic effect，加强心收缩力的作用）。加强心收缩力的作用）。2.负性频率作用负性频率作用（negative chronotropic effect，减慢心率的作用）。，减慢心率的作用）。3.负性传导负性传导（negative conduction，减慢房，减慢房室结传导）。室结传导）。4.其他。其他。1正性肌力作用正性肌力作用（Positive inotropic action）直接的选择性地加强心肌收缩性直接的选择性地
7、加强心肌收缩性(1)心肌纤维缩短速度心肌纤维缩短速度，心室收缩期，心室收缩期（心电图上表现为（心电图上表现为Q-T间期间期），舒张期），舒张期相对相对 心肌供血和回心血量心肌供血和回心血量。(2)心肌收缩力心肌收缩力，心排血量，心排血量，心室残余，心室残余血量血量，心室容积，心室容积，室壁张力，室壁张力 心肌心肌耗氧量耗氧量。2.负性频率作用负性频率作用（negative chronotropic effect）可使心功能不全患者过快的心率明显减慢可使心功能不全患者过快的心率明显减慢（心电图表现：（心电图表现：P-P间期延长），因此进一间期延长），因此进一步延长心室舒张期，并降低心肌耗氧量。步
8、延长心室舒张期，并降低心肌耗氧量。是前述正性肌力作用的结果，由于心肌收缩是前述正性肌力作用的结果，由于心肌收缩力加强，心排出量增加，反射性兴奋迷走神力加强，心排出量增加，反射性兴奋迷走神经而使心率减慢。经而使心率减慢。3.负性传导负性传导（negative conduction）作用于房室结：作用于房室结：兴奋迷走神经兴奋迷走神经减慢减慢Ca2+内流内流使使传导减慢（心电图表现为传导减慢（心电图表现为P-R间期延间期延长）。长）。（大剂量）直接减慢房室结和浦肯（大剂量）直接减慢房室结和浦肯野纤维的传导速度。野纤维的传导速度。延长房室结的有效不应期。延长房室结的有效不应期。4其他其他 利尿（增加
9、肾血流量和肾小球滤过功能利尿（增加肾血流量和肾小球滤过功能）扩张血管扩张血管体内过程体内过程 agentslipidsolubilityoral availability(%absorbed)t1/2 plasma proteinbinding(%)biotransformation%renal excretion%strophanthin Klow251219 h5090100cedilanidlow204033 h5very low90100digoxinmedium60853336 h305106090digitoxinhigh9010057 d97307010Pharmacokinet
10、ic Properties of Cardiac Glycosides.临床应用临床应用 1CHF(1)伴有心房纤颤或心室率快的心功能不全，伴有心房纤颤或心室率快的心功能不全，疗疗效最好效最好。(2)风湿性、高血压性心脏病以及慢性冠心病尤风湿性、高血压性心脏病以及慢性冠心病尤其是心脏已扩大者引起的心功能不全，其是心脏已扩大者引起的心功能不全，疗效也疗效也好好。(3)甲亢、严重贫血和维生素甲亢、严重贫血和维生素B1缺乏症诱发的心缺乏症诱发的心功能不全，因能量产生障碍，功能不全，因能量产生障碍，疗效较差疗效较差。(4)心肌炎等心肌严重损伤以及肺心病所致的心心肌炎等心肌严重损伤以及肺心病所致的心功能
11、不全，功能不全，疗效也差且易致中毒疗效也差且易致中毒。(5)伴有机械阻塞性病变，如缩窄性心包炎，重伴有机械阻塞性病变，如缩窄性心包炎，重度二尖瓣狭窄等也比较差，甚至度二尖瓣狭窄等也比较差，甚至无效或有害无效或有害。2某些心律失常某些心律失常(1)房颤房颤 不能终止房颤发作、但能不能终止房颤发作、但能心心室率，而对心室起保护作用。室率，而对心室起保护作用。(2)房扑房扑 因本品能因本品能心房肌心房肌ERP而促使而促使房扑转为房颤，继而对房颤起治疗作房扑转为房颤，继而对房颤起治疗作用。少数经治疗的房扑患者停用本品用。少数经治疗的房扑患者停用本品能恢复窦性心律。能恢复窦性心律。(3)阵发性室上性心动
12、过速，已少用。阵发性室上性心动过速，已少用。不良反应及其防治不良反应及其防治胃肠道反应胃肠道反应神经系统反应神经系统反应 眩晕、头痛、乏力、失眩晕、头痛、乏力、失眠、谵妄等，黄视症、绿视症等。眠、谵妄等，黄视症、绿视症等。心脏毒性心脏毒性(1)心动过速型心律失常心动过速型心律失常 室性期前收缩室性期前收缩（33%）、房室结性心动过速（）、房室结性心动过速（17%)、室性心动过速（室性心动过速（8%）、室颤等）、室颤等(2)房室传导阻滞房室传导阻滞（10%）(3)窦性心动过缓，窦性停搏窦性心动过缓，窦性停搏（2%）（1）和（）和（2）项可合并存在）项可合并存在中毒的预防中毒的预防剂量个体化。剂量
13、个体化。警惕中毒先兆：警惕中毒先兆：如恶心、呕吐、视觉异常。如恶心、呕吐、视觉异常。心室率低于心室率低于60次次min及频发性室性期前收及频发性室性期前收缩、二联律和三联律应立即停药。但要注意，缩、二联律和三联律应立即停药。但要注意，儿童则以房性心律失常为最可靠的中毒征兆。儿童则以房性心律失常为最可靠的中毒征兆。必要时监测血药浓度。必要时监测血药浓度。Digoxin血药浓度血药浓度在在3 ngmL或或digitoxin在在45 ngmL以上，以上，可以判定为中毒；可以判定为中毒；注意避免各种促发因素。注意避免各种促发因素。中毒的治疗中毒的治疗：立即停用强心苷及排立即停用强心苷及排K+利尿药利尿
14、药(1)心动过缓、房室传导阻滞：用阿托品心动过缓、房室传导阻滞：用阿托品(2)心动过速型心律失常：心动过速型心律失常：KCl：iv或或po苯妥英钠苯妥英钠:抗心率失常，与强心苷竞争与抗心率失常，与强心苷竞争与Na+-K+-ATP酶酶利多卡因利多卡因 iv地高辛抗体地高辛抗体Fab片断片断iv，用于严重地高辛，用于严重地高辛中毒者。中毒者。抗体抗体Fab每每80 mg能拮抗能拮抗1 mg地地高辛，高辛，20min起效，起效，80 min效应达高峰效应达高峰.禁忌症禁忌症 房室传导阻滞房室传导阻滞室性心律失常室性心律失常病态窦房结综合征和预激综合征病态窦房结综合征和预激综合征梗阻性心肌病梗阻性心肌
15、病主动脉瘤主动脉瘤严重的心肌衰竭性严重的心肌衰竭性CHF 给药方法给药方法（1）全效量法全效量法：即先在短期内给予能充：即先在短期内给予能充分发挥效应，而不致中毒的最大耐受剂量，分发挥效应，而不致中毒的最大耐受剂量，使达使达“洋地黄化洋地黄化”，即全效量。然后再给，即全效量。然后再给予维持量。分为速给法及缓给法两种。予维持量。分为速给法及缓给法两种。（2）每日维持量法每日维持量法：不先给全效量，而：不先给全效量，而是每日给维持量，经是每日给维持量，经45个半衰期在体内个半衰期在体内达到稳态血药浓度而发挥疗效。达到稳态血药浓度而发挥疗效。此法优点是明显降低毒性发生率，但不适此法优点是明显降低毒性
16、发生率，但不适用于急性病例的治疗。用于急性病例的治疗。（二）拟交感神经药（二）拟交感神经药 特点：特点：通过兴奋心脏的通过兴奋心脏的1和和2受体以及血管受体以及血管平滑肌上的平滑肌上的2和和DA受体，分别产生正受体，分别产生正性肌力和血管扩张作用。性肌力和血管扩张作用。常用制剂：常用制剂：多巴胺（多巴胺（DA）、多巴酚丁胺）、多巴酚丁胺（dobutamine），以及新的选择性），以及新的选择性DA1受体激动药如异波帕胺受体激动药如异波帕胺（ibopamine）等。）等。（三）磷酸二酯酶抑制剂（三）磷酸二酯酶抑制剂 代表药：代表药：氨力农（氨力农（amrinone）米力农（米力农（milrino
17、ne）这类药物在治疗急性心功能不全时这类药物在治疗急性心功能不全时有效，但现有资料证明它们对严重有效，但现有资料证明它们对严重CHF的治疗并无很好的疗效，反而对的治疗并无很好的疗效，反而对其生存有害。其生存有害。二、二、血管扩张药血管扩张药 作用：作用：减轻减轻CHF时由于神经时由于神经-内分泌反应引内分泌反应引起的水、钠潴留和周围血管收缩，并降低心室前、起的水、钠潴留和周围血管收缩，并降低心室前、后负荷，在后负荷，在CHF的治疗中有一定的重要性。的治疗中有一定的重要性。它们能明显改善难治性它们能明显改善难治性CHF的治疗效果和预后，的治疗效果和预后，本身很少直接产生正性肌力作用。本身很少直接
18、产生正性肌力作用。Vasodilators relieve the symptoms of heart failure by reducing either the pre-load or the after-load.Many attempts have been made to develop more efficient vasodilators,but these have been largely unsuccessful.常用的血管扩张药常用的血管扩张药包括：包括：硝酸酯类（硝酸酯类（nitrates），以舒张小静脉为主；），以舒张小静脉为主；肼屈嗪（肼屈嗪（hydralazine
19、）和钙拮抗药）和钙拮抗药（calcium antagonist），以舒张小动脉为），以舒张小动脉为主；主；哌唑嗪（哌唑嗪（prazosin）和硝普钠（）和硝普钠（sodium nitroprusside），），它们均衡型地舒张小动它们均衡型地舒张小动脉和小静脉。脉和小静脉。药理作用药理作用 扩张小动脉；扩张小动脉；扩张小静脉；扩张小静脉；均衡性扩张血管；均衡性扩张血管；改善左室舒张期顺应性。改善左室舒张期顺应性。注意事项与评价注意事项与评价 1.不同的血管扩张药对血管的选择性作不同的血管扩张药对血管的选择性作用不同，作用机制及血流动力学效应亦不用不同，作用机制及血流动力学效应亦不尽相同。尽相同
20、。2.需注意经常测量血压，以调整给药剂需注意经常测量血压，以调整给药剂量。量。3.Hydralazine和硝酸酯类联合应用可以和硝酸酯类联合应用可以明显提高生存率。但研究表明，这种联合明显提高生存率。但研究表明，这种联合应用的效果仍然比依那普利差。应用的效果仍然比依那普利差。4Sodium nitroprusside作用迅速短暂，作用迅速短暂，可迅速降低心室的充盈压和外周阻力，可迅速降低心室的充盈压和外周阻力，但低血压是一个常见的不良反应，并可但低血压是一个常见的不良反应，并可反射性的增加交感神经系统张力。反射性的增加交感神经系统张力。5.易产生快速耐受性。易产生快速耐受性。6目前仍未能证实钙
21、拮抗药对目前仍未能证实钙拮抗药对CHF有良有良好的治疗效果。好的治疗效果。三、三、-受体阻断药受体阻断药 作用作用 能降低轻、中度，甚至重度能降低轻、中度，甚至重度CHF患者的死亡率，而且明显降低各种患者的死亡率，而且明显降低各种原因的心血管病患者的住院率并改善心原因的心血管病患者的住院率并改善心功能，尤其明显提高左心室的射血分数。功能，尤其明显提高左心室的射血分数。以卡维地洛（以卡维地洛（carvedilol）最为常用，）最为常用，它可以阻断它可以阻断 1、2和和 1受体。受体。药理作用和作用机制药理作用和作用机制 抗交感神经作用；抗交感神经作用；长期应用可以上调长期应用可以上调 1肾上腺素
22、受体；肾上腺素受体；阻断突触前膜的阻断突触前膜的 2受体，抑制受体，抑制NA释放释放（carvedilo）；）；阻断阻断 1受体（受体（carvedilo）；具有强烈的抗氧化作用和抗炎作用具有强烈的抗氧化作用和抗炎作用 （carvedilo）。临床应用临床应用 适用于各种原因导致的适用于各种原因导致的CHF，但疗效最好的，但疗效最好的为扩张性心肌病或缺血性心肌病导致的为扩张性心肌病或缺血性心肌病导致的CHF。应在患者病情稳定时使用该类药。应在患者病情稳定时使用该类药。受体阻受体阻断药应用的初期可出现短暂的（第断药应用的初期可出现短暂的（第35周内）周内）心功能恶化，因此，心功能恶化，因此，受体
23、阻断药的初始剂受体阻断药的初始剂量很低，从小剂量开始逐渐增加剂量到临床量很低，从小剂量开始逐渐增加剂量到临床有效剂量。有效剂量。不良反应不良反应 受体阻断药可使血压降低、心受体阻断药可使血压降低、心率减慢和暂时的心功能恶化。率减慢和暂时的心功能恶化。可以通过采用其他的抗可以通过采用其他的抗CHF药物药物或暂时减少或暂时减少 受体阻断药的剂量来避受体阻断药的剂量来避免。免。要注意长期用药后不能突然停药，要注意长期用药后不能突然停药，以免出现撤药反应。以免出现撤药反应。禁忌证禁忌证急性急性CHF；伴有哮喘、低血压、心动过缓（心率伴有哮喘、低血压、心动过缓（心率 每分钟每分钟60次）、次）、度以上房
24、室传导阻度以上房室传导阻滞者；滞者；心功能心功能级的不稳定级的不稳定CHF和心功能和心功能级者不应常规使用。级者不应常规使用。四、四、ACE抑制药和血管紧张抑制药和血管紧张素素受体拮抗药受体拮抗药 ACE inhibitors,which can suppress the renin-angiotensin-aldosterone system and inhibit kininase II,have clearly become the cornerstone of therapy for heart failure because of their effects to retard le
25、ft ventricular remodeling and decrease morbidity.（一）（一）ACE抑制药抑制药 ACEI对对CHF疗效疗效缓解或消除缓解或消除CHF症状症状改善血流动力学变化改善血流动力学变化改善左室功能改善左室功能运动耐力运动耐力逆转左室肥厚逆转左室肥厚病死率约病死率约20%40%药理作用与作用机制药理作用与作用机制1.抑制抑制ACE，减少血液循环中和局部组织，减少血液循环中和局部组织中中Ang的产生，减轻的产生，减轻Ang的不利作的不利作用。用。2.增加缓激肽的水平。增加缓激肽的水平。3.抑制心脏重构。抑制心脏重构。不良反应不良反应 高血钾症高血钾症低血压
26、低血压咳嗽咳嗽肾功能不全肾功能不全双侧肾动脉狭窄者忌用。双侧肾动脉狭窄者忌用。注意事项注意事项 ACEI的治疗应以低剂量开始，逐的治疗应以低剂量开始，逐渐增量至大规模临床实验所使用的最渐增量至大规模临床实验所使用的最大耐受剂量。达到目标剂量后，应长大耐受剂量。达到目标剂量后，应长期维持以继续缓解症状并降低心血管期维持以继续缓解症状并降低心血管事件的危险性，不应轻易停药。事件的危险性，不应轻易停药。（二）（二）血管紧张素血管紧张素受体拮抗药受体拮抗药（ARAs）主要拮抗主要拮抗AT1受体。受体。可以剂量依赖可以剂量依赖性地降低左心室充盈压，且对神经激素性地降低左心室充盈压，且对神经激素无明显不良
27、影响。无明显不良影响。ARAs对对CHF患者的射血分数，运动患者的射血分数，运动耐力和神经激素影响与耐力和神经激素影响与ACEI的比较没的比较没有明显差别。有明显差别。五、醛固酮拮抗药五、醛固酮拮抗药 用于各种原因引起的心室收缩功能不良用于各种原因引起的心室收缩功能不良导致的导致的CHF.在用了在用了ACEI、受体阻断药和利尿剂后受体阻断药和利尿剂后仍有严重症状者，都可给予仍有严重症状者，都可给予spironolactone。Aldosterone has attracted growing interest and recognition as playing an important pa
28、thothysiological role in the development of cardiac fibrosis.Blockade of aldosterone receptors may represent a new way to manage the disease.六、六、利尿药利尿药 利尿药利尿药（diuretics）一直是治疗）一直是治疗各种程度各种程度CHF的第一线药物，主要用的第一线药物，主要用于改善症状，其地位是肯定的，详见于改善症状，其地位是肯定的，详见第第28章。章。本章参考及推荐阅读文献：本章参考及推荐阅读文献：1.Flesch M,Erdmann E.Na+c
29、hannel activators as positive inotropic agents for the treatment of chronic heart failure.Cardiovasc Drugs Ther,15(5):2001,3793862.Bouzamondo A,Hulot J S,Sanchez P.Beta-blocker treatment in heart failure.Fundam Clin Pharmacol,2001,15(2):95109复习思考题复习思考题1.CHF的发生机制为何？临床常用药物可的发生机制为何？临床常用药物可能的作用环节是什么？能的作用环节是什么？2.CHF临床常用药物的分类，它们的药理临床常用药物的分类，它们的药理作用、作用机制以及临床应用是什么作用、作用机制以及临床应用是什么?3.什么是什么是cardiac remodeling？它在心力衰？它在心力衰竭发生发展中的作用是什么？哪些药物可竭发生发展中的作用是什么？哪些药物可能预防或逆转能预防或逆转cardiac remodeling？下一章下一章主菜单主菜单前一章前一章
