1、法国法国 苏格兰苏格兰美国芝加哥美国芝加哥特发性特发性PAH*52%47%51%(含家族性和药物相关性含家族性和药物相关性)CTD相关相关PAH15%30%30%系统性硬化症系统性硬化症 混合性结缔组织病混合性结缔组织病 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 干燥综合症干燥综合症 大动脉炎大动脉炎 类风湿关节炎类风湿关节炎 白塞病白塞病 肌炎肌炎/皮肌炎皮肌炎 韦格纳肉芽肿韦格纳肉芽肿 结节性多动脉炎结节性多动脉炎 显微镜下多动脉炎显微镜下多动脉炎 变应性肉芽肿变应性肉芽肿炎症自身免疫性肺间质病变 血栓形成或栓塞门静脉高压与特发性PAH相比多为女性年龄更大心输出量更低预后更差Arthritis Rhe
2、um 2006;54(9):3043-50IPAHPAH-Scl 生存率 1年 3年 IPAH 97.4%88.6%PAH-Scl 82.5%48.2%诊断至死亡时间 一般性治疗一般性治疗 针对结缔组织病的治疗针对结缔组织病的治疗 肺动脉高压特异性治疗肺动脉高压特异性治疗 肺移植肺移植 一般性治疗一般性治疗 针对结缔组织病的治疗针对结缔组织病的治疗 肺动脉高压特异性治疗肺动脉高压特异性治疗 肺移植肺移植 强心强心利尿利尿吸氧吸氧抗凝抗凝扩血管扩血管 抗凝治疗延长病人 的存活时间 调整 INR=23 钙离子拮抗剂 血管紧张素转化酶抑制剂减轻腹水和水肿改善心功能状态维持动脉血氧饱和度90严重右心功
3、能衰竭(心功能或级)传统传统 治疗治疗结缔组织病相关肺动脉高压结缔组织病相关肺动脉高压的治疗的治疗 一般性治疗一般性治疗 针对结缔组织病的治疗针对结缔组织病的治疗 肺动脉高压特异性治疗肺动脉高压特异性治疗 肺移植肺移植西地那非治疗12周时血流动力学参数与基线的变化维持治疗(硫唑嘌呤/骁悉)免疫抑制治疗后SLE/MCTDNEJM 2002;347:322-98依前列醇、依洛前列醇、曲前列环素8Chest 2006;130:182-189Arthritis Rheum 2008;58(2):521-31吸入依洛前列醇+西地那非Sildenafil for Pulmonary Arterial Hy
4、pertension Associated with Connective Tissue Disease.平均的绝对变化(SEM)vs 基线(米)相关PAH病人的生存率不同种类PAH-CTD对免疫抑制治疗的疗效不同局限型SSc(n=20)Treprostinil,a prostacyclin analogue,in pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease.19(106,68)90例CTD相关PAHPVR wood U/m2结缔组织病相关肺动脉高压的治疗环磷酰胺冲击治疗前环磷酰胺冲击治疗后
5、 P值NYHA功能分级 I 级 II 级 III 级 IV 级 0 6 2 0 7 1 0 0 0.056分钟步行距离 MSD(米)331 78 446 43 0.05mPAP MSD(mmHg)44 15 35 10 0.05PVR MSD(Hg/L/min)6.6 3.3 5.6 2.3 0.05SvO2 MSD(%)67 8 71 5 0.05Arthritis Rheum 2008;58(2):521-531单纯免疫抑制治疗能够改善临床与血流动力学单纯免疫抑制治疗能够改善临床与血流动力学8/16(50%)PAH-SLE/MCTD对免疫抑制治疗有效PVR wood U/m2有效病人有效病
6、人 无效病人无效病人Sanchez,O.et al.Chest 2006;130:182-189 免疫抑制治疗对结缔组织病免疫抑制治疗对结缔组织病PAHPAH病人病人 临床与血流动力学参数的影响临床与血流动力学参数的影响心功能状态心功能状态Sanchez,O.et al.Chest 2006;130:182-189免疫抑制治疗对免疫抑制治疗对CTD-PAHCTD-PAH病人生存率的影响病人生存率的影响CTD种类观察PAH病人数免疫抑制治疗(1年)有效病人数 有效%SLE 13 5 38.5 MCTD 8 3 37.5 SSc 6 0 0 RA 1 0 0Sanchez,O.et al.Ches
7、t 2006;130:182-189不同种类不同种类PAH-CTD对免疫抑制治疗的疗效不同对免疫抑制治疗的疗效不同 1年 100%2年 95.1%3年 87.2%5年 87.2%Arthritis Rheum 2008;58(2):521-31免疫抑制治疗后免疫抑制治疗后SLE/MCTD 相关相关PAH病人的生存率病人的生存率 一般性治疗一般性治疗 针对结缔组织病的治疗针对结缔组织病的治疗 肺动脉高压特异性治疗肺动脉高压特异性治疗 肺移植肺移植PAHPAH特异性治疗药物特异性治疗药物 依前列醇、依洛前列醇、曲前列环素 波生坦、西塔生坦、安倍生坦磷酸二脂酶磷酸二脂酶-5抑制剂抑制剂 西地那非、伐
8、地那非、他达那非Mok MY,et al.Bosentan use in systemic lupus erythematosus patients with pulmonary arterial hypertension.Lupus.2007;16(4):279-85 66例例CTD相关相关PAH病人病人(SSc/SLE/重叠综合症重叠综合症/UCTD)WHO心功能心功能 III 或或 IV级级 随机、双盲、安慰剂对照随机、双盲、安慰剂对照（44例波生坦组，例波生坦组，22例安慰剂组）例安慰剂组）随访随访12-16周周+19.5m95%CI(3.2 to 42.2)2.6m 95%CI(54
9、.0 to 48.7)The KaplanMeier 生存分析生存分析85.9%73.4%波生坦延缓波生坦延缓PAH/CTD病人的临床恶化时间和生存率病人的临床恶化时间和生存率短期疗效：波生坦在一部分CTD相关PAH病人中的疗效优于安慰剂长期疗效：首选波生坦（在部分疗效不佳的病人中联合其他治疗）安全有效64例病人进入波生坦长期开放研究平均治疗1.60.9年Denton CP,et al.Bosentan treatment or PAH related to connective tissue disease:a subgroup analysis of the pivotal clinica
10、l trials and their open-label extensions.Ann Rheum Dis.2006;65:1336-40 PAHPAH特异性治疗药物特异性治疗药物 依前列醇、依洛前列醇、曲前列环素 波生坦、西塔生坦、安倍生坦磷酸二脂酶磷酸二脂酶-5抑制剂抑制剂 西地那非、伐地那非、他达那非依洛前列醇依洛前列醇:提高提高6 6分钟步行距离分钟步行距离吸入吸入30分钟后分钟后平均的绝对变化平均的绝对变化(SEM)vs 基线基线(米米)依洛前列醇安慰剂第第0周周第第4周周第第8周周第第12周周12周时经安慰剂矫正的差=40米(p0.01)基线值：依洛前列醇组基线值：依洛前列醇组=
11、332米；安慰剂组米；安慰剂组=315米米Olschewski H et al:Inhaled Iloprost for Severe Pulmonary Hypertension.NEJM 2002;347:322-98MSD(%)免疫抑制治疗后SLE/MCTD结缔组织病相关肺动脉高压的治疗口服曲前列醇+博生坦/西地那非靶向治疗：波生坦、前列环素类似物、西地那非PVR wood U/m2IV 级Sanchez,O.(mmHg)(mmHg)(L/min/m2)(dyn)免疫抑制治疗(1年)有效病人数相关PAH病人的生存率Sildenafil for Pulmonary Arterial Hyp
12、ertension Associated with Connective Tissue Disease.免疫抑制治疗对CTD-PAH病人生存率的影响随机、双盲、安慰剂对照（44例波生坦组，22例安慰剂组）The KaplanMeier 生存分析Bosentan use in systemic lupus erythematosus patients with pulmonary arterial hypertension.0331 78临床与血流动力学参数的影响Denton CP,et al.反应百分数反应百分数p=0.00336分钟步行距离提高10%，同时NYHA功能改善并且病情没有恶化或发
13、生死亡43%25%4%19%26%8%13%4%0%10%20%30%40%50%6分钟步行距离分钟步行距离吸入吸入30分钟后提高分钟后提高10%NYHA心脏功能改善心脏功能改善死亡或加重死亡或加重复合临床终点复合临床终点安慰剂安慰剂Olschewski H et al:NEJM 2002;347:322-9 90例CTD相关PAH SLE(n=25)弥漫型SSc(n=25)局限型SSc(n=20)MCTD/重叠综合症(n=20)分组 安慰剂组49人 曲前列环素组 41人 结果 试验组：提高2412 m 安慰剂：提高38mOudiz RJ,et al.Treprostinil,a prosta
14、cyclin analogue,in pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease.Chest.2004;126(2):420-7 通过选择性抑制磷酸二酯酶5,使环磷酸鸟苷水平增高，引起血管平滑肌松弛和血管扩张，PAP下降。NO平滑肌细胞平滑肌细胞 cGMP 血管平滑肌松弛血管平滑肌松弛PDE-5抑制剂可以防止抑制剂可以防止cGMP的降解的降解PDE-5*与对照组相比与对照组相比p 0.01 西地那非治疗西地那非治疗12周时周时6MWD的平均变化的平均变化(95%CI)Badesch DB.S
15、ildenafil for Pulmonary Arterial Hypertension Associated with Connective Tissue Disease.J Rheumatol 2007;34:241722随机双盲、安慰剂对照278例病人结缔组织病 84例SSc 38例SLE 19例其它 27例治疗方案安慰剂西地那非20mg，tid西地那非40mg，tid西地那非80mg，tid 西地那非治疗西地那非治疗12周后心脏功能改善至少周后心脏功能改善至少1个等级的病人百分数个等级的病人百分数BADESCH DB.Sildenafil for Pulmonary Arterial
16、 Hypertension Associated with Connective Tissue Disease.J Rheumatol 2007;34:241722 西地那非治疗西地那非治疗12周后心脏功能状态改善周后心脏功能状态改善*与安慰剂组相比 p 0.003安慰剂西地那非20 mg西地那非40 mg西地那非80 mgn=22n=21n=20n=19mPAP(mmHg)1.4(0.8,3.6)4.6*(8.7,0.6)2.8(5.4,0.1)3.2(7.9,1.5)RAP(mmHg)0.4(1.3,2.1)0.7(2.3,0.9)0.2(1.8,2.2)0.03(1.9,2.0)CO(L
17、/min)0.08(0.3,0.4)0.8(0.02,1.5)0.4(0.5,1.3)0.2(0.4,0.8)PVR(dyn.s/cm5)19(106,68)243*(408,77)144(278,10)156(267,46)西地那非治疗西地那非治疗12周时血流动力学参数与基线的变化周时血流动力学参数与基线的变化 (95%CI)与安慰剂相比 *p 0.05;*p 0.01 BADESCH DB.Sildenafil for Pulmonary Arterial Hypertension Associated with Connective Tissue Disease.J Rheumatol
18、2007;34:241722 Galie,N.et al.Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension.Circulation 2009;119:2894-903由基线至治疗由基线至治疗16周时周时6-MWD6-MWD的改变值的改变值他达那非治疗他达那非治疗PAH 随机、双盲、双模拟、安慰剂对照、多中心、随机、双盲、双模拟、安慰剂对照、多中心、16周临床试验周临床试验 405例病人，其中例病人，其中CTD相关相关PAH 95例例Kaplan-MeierKaplan-Meier分析：分析：他达那非延缓病人临床恶化时间他达那非延缓病人临
19、床恶化时间Galie,N.et al.Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension.Circulation 2009;119:2894-903PAH联合治疗联合治疗西地那非+依前列醇吸入曲前列醇+博生坦吸入依洛前列醇+西地那非口服曲前列醇+博生坦/西地那非博生坦+西地那非 35例病人，年龄5116岁 WHO功能III级 IPAH 37%；CHD 29%；CTD 17%；APAH 17%所有病人均服用西地那非20-40mg tid 同时联合波生坦125mg bid（3-4个月）6-MWT 373124m 395124m，p=0.02
20、Sanchez,O.结缔组织病导致肺高压的主要机制446 43结缔组织病相关肺动脉高压的治疗长期疗效：首选波生坦（在部分疗效不佳的病人中联合其他治疗）安全有效18吸入依洛前列醇+西地那非9136014408/16(50%)PAH-SLE/MCTD对免疫抑制治疗有效所有病人均服用西地那非20-40mg tidOudiz RJ,et al.90例CTD相关PAHChest 2006;130:182-1890血管紧张素转化酶抑制剂法国 苏格兰美国芝加哥结缔组织病相关肺动脉高压的治疗Olschewski H et al:NEJM 2002;347:322-9西地那非20mg，tid基线值：依洛前列醇组
21、=332米；Olschewski H et al:Inhaled Iloprost for Severe Pulmonary Hypertension.NEJM 2002;347:322-9临床与血流动力学参数的影响PVR wood U/m2调整 INR=2390例CTD相关PAHSildenafil for Pulmonary Arterial Hypertension Associated with Connective Tissue Disease.(mmHg)(mmHg)(L/min/m2)(dyn)结缔组织病相关肺动脉高压的治疗相关PAH病人的生存率西地那非治疗12周时6MWD的平均
22、变化(95%CI)Chest 2006;130:182-189所有病人均服用西地那非20-40mg tidBosentan treatment or PAH related to connective tissue disease:a subgroup analysis of the pivotal clinical trials and their open-label extensions.传统治疗：钙离子拮抗剂疗效有限PAH特异性治疗联合免疫抑制治疗95%CI(54.6分钟步行距离的改变(米)Tadalafil therapy for pulmonary arterial hyperte
23、nsion.随机、双盲、安慰剂对照（44例波生坦组，22例安慰剂组）免疫抑制治疗对结缔组织病PAH病人35例病人的例病人的6-MWT PAP mPAP CI PVR (mmHg)(mmHg)(L/min/m2)(dyn)西地那非 10463222.20.913601440西地那非 11560202.60.611201280波生坦 P 0.70.0010.0010.001结结 论论 结缔组织病是导致结缔组织病是导致PAH的重要常见原因的重要常见原因 结缔组织病相关结缔组织病相关PAHPAH的预后很差的预后很差 治疗方法治疗方法传统治疗：钙离子拮抗剂疗效有限传统治疗：钙离子拮抗剂疗效有限针对原发病
24、的治疗针对原发病的治疗部分结缔组织病相关部分结缔组织病相关PAHPAH对免疫抑制治疗有效对免疫抑制治疗有效靶向治疗：波生坦、前列环素类似物、西地那非靶向治疗：波生坦、前列环素类似物、西地那非治疗步骤（建议方案）治疗步骤（建议方案）PAH-SLE/MCTD传统治疗传统治疗(必要时利尿、吸氧，抗凝治疗，必要时利尿、吸氧，抗凝治疗，INR 2.0-3.0)NYHAI/IIIVIII(CI3.3L/min/m2)单纯免疫抑制治疗单纯免疫抑制治疗PAH特异性治疗联合免疫抑制治疗特异性治疗联合免疫抑制治疗4-6月后评价临床及血流动力学指标月后评价临床及血流动力学指标4-6月后评价临床及血流动力学指标月后评
25、价临床及血流动力学指标有效有效维持治疗维持治疗(硫唑嘌呤硫唑嘌呤/骁悉骁悉)停止免疫抑制治疗，考虑联合治疗停止免疫抑制治疗，考虑联合治疗随访临床和血流动力学改变随访临床和血流动力学改变停止免疫抑制治疗，考虑停止免疫抑制治疗，考虑PAH特异性治疗特异性治疗无效无效有效有效无效无效Arthritis Rheum 2008;58(2):521-31炎症自身免疫性肺间质病变 血栓形成或栓塞门静脉高压 一般性治疗一般性治疗 针对结缔组织病的治疗针对结缔组织病的治疗 肺动脉高压特异性治疗肺动脉高压特异性治疗 肺移植肺移植 强心强心利尿利尿吸氧吸氧抗凝抗凝扩血管扩血管 抗凝治疗延长病人 的存活时间 调整 I
26、NR=23 钙离子拮抗剂 血管紧张素转化酶抑制剂减轻腹水和水肿改善心功能状态维持动脉血氧饱和度90严重右心功能衰竭(心功能或级)传统传统 治疗治疗Sanchez,O.et al.Chest 2006;130:182-189免疫抑制治疗对免疫抑制治疗对CTD-PAHCTD-PAH病人生存率的影响病人生存率的影响依洛前列醇依洛前列醇:提高提高6 6分钟步行距离分钟步行距离吸入吸入30分钟后分钟后平均的绝对变化平均的绝对变化(SEM)vs 基线基线(米米)依洛前列醇安慰剂第第0周周第第4周周第第8周周第第12周周12周时经安慰剂矫正的差=40米(p0.01)基线值：依洛前列醇组基线值：依洛前列醇组=
27、332米；安慰剂组米；安慰剂组=315米米Olschewski H et al:Inhaled Iloprost for Severe Pulmonary Hypertension.NEJM 2002;347:322-9平均的绝对变化(SEM)vs 基线(米)波生坦延缓PAH/CTD病人的临床恶化时间和生存率Sanchez,O.WHO心功能 III 或 IV级Sanchez,O.71 5依洛前列醇:提高6分钟步行距离内皮素受体拮抗剂调整 INR=23结缔组织病相关肺动脉高压的治疗CTD相关PAH15%30%30%随访临床和血流动力学改变Kaplan-Meier分析：他达那非延缓病人临床恶化时间
28、随机、双盲、安慰剂对照（44例波生坦组，22例安慰剂组）6-MWT 373124m 395124m，p=0.临床与血流动力学参数的影响35例病人的6-MWT61120128090例CTD相关PAHSildenafil for Pulmonary Arterial Hypertension Associated with Connective Tissue Disease.结缔组织病导致肺高压的主要机制西地那非治疗12周时6MWD的平均变化(95%CI)PAP mPAP CI PVR结缔组织病导致肺高压的主要机制Arthritis Rheum 2008;58(2):521-5312曲前列环素组
29、41人90例CTD相关PAH吸入依洛前列醇+西地那非血管紧张素转化酶抑制剂结缔组织病相关PAH的特点相关PAH病人的生存率0Sildenafil for Pulmonary Arterial Hypertension Associated with Connective Tissue Disease.Treprostinil,a prostacyclin analogue,in pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease.Chest 2006;130:182-189结缔组织病相关PAH的预后很差WHO心功能 III 或 IV级免疫抑制治疗对CTD-PAH病人生存率的影响平均的绝对变化(SEM)vs 基线(米)Mok MY,et al.NEJM 2002;347:322-9Sildenafil for Pulmonary Arterial Hypertension Associated with Connective Tissue Disease.PAH联合治疗联合治疗西地那非+依前列醇吸入曲前列醇+博生坦吸入依洛前列醇+西地那非口服曲前列醇+博生坦/西地那非博生坦+西地那非
