1、2023-1-141药物代谢动力学第二节2023-1-142药物代谢动力学2023-1-143药物代谢动力学2023-1-144药物代谢动力学2023-1-145药物代谢动力学2023-1-146药物代谢动力学2023-1-147药物代谢动力学2023-1-148药物代谢动力学2023-1-149药物代谢动力学2023-1-1410药物代谢动力学2023-1-1411药物代谢动力学2023-1-1412药物代谢动力学2023-1-1413药物代谢动力学2023-1-1414药物代谢动力学口干抑制腺体分泌扩瞳抑制瞳孔括约肌心率解除迷走神经对心脏的抑制 腹气胀、尿潴留内脏平滑肌松弛阿 托 品(At
2、ropine)M受体阻断药麻醉前给药麻醉前给药胃肠绞痛胃肠绞痛2023-1-1415药物代谢动力学毒性反应毒性反应 用量过大、过久或机体对药物用量过大、过久或机体对药物的敏感性过高从而对机体产生的的敏感性过高从而对机体产生的危危害性反应害性反应。（。（SM_耳聋耳聋 氯霉素氯霉素_再再障）障）n急性毒性（用量过大；敏感性过高）急性毒性（用量过大；敏感性过高）n慢性毒性（用药过久）慢性毒性（用药过久）特点特点n反应比副作用严重，对人体健康危害大反应比副作用严重，对人体健康危害大n常导致不可逆性的机能改变常导致不可逆性的机能改变n可预料和避免的可预料和避免的2023-1-1416药物代谢动力学特殊
3、毒性l 致畸胎 l 致癌l 致突变（影响DNA 基因变异）胚胎细胞胚胎细胞体细胞体细胞2023-1-1417药物代谢动力学2023-1-1418药物代谢动力学2023-1-1419药物代谢动力学2023-1-1420药物代谢动力学(1961)反应停（反应停（thalidomide）事件（）事件（1961）2023-1-1421药物代谢动力学2023-1-1422药物代谢动力学2023-1-1423药物代谢动力学l苯巴比妥催眠苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦次晨头晕、困倦l长期用糖皮质激素长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低肾上腺皮质功能低下，持续数月下，持续数月2023-1-1424药物代谢动力学变态
4、反应变态反应（过敏反应过敏反应）又称过敏反应，是一种对机体有害的病又称过敏反应，是一种对机体有害的病理性免疫反应。理性免疫反应。引起变态反应的致敏原可能是药物本身、引起变态反应的致敏原可能是药物本身、或其代谢产物、或是混入制剂中的杂质，或其代谢产物、或是混入制剂中的杂质，它们多半以它们多半以半抗原半抗原的形式与体内蛋白质的形式与体内蛋白质结合而形成全抗原，初次进入体内后，结合而形成全抗原，初次进入体内后，刺激机体产生抗体；当药物再次进入体刺激机体产生抗体；当药物再次进入体内时，抗原与抗体结合，引起变态反应内时，抗原与抗体结合，引起变态反应.结构相似的药物可有交叉过敏反应结构相似的药物可有交叉过
5、敏反应 变态反应的产生与用变态反应的产生与用药剂量无关药剂量无关，与病与病人体质有关人体质有关，常见于过敏体质的病人。，常见于过敏体质的病人。如：青霉素如：青霉素2023-1-1425药物代谢动力学氧化剂：伯氨喹、磺胺类、氧化剂：伯氨喹、磺胺类、VK2023-1-1426药物代谢动力学突然停用突然停用2023-1-1427药物代谢动力学2023-1-1428药物代谢动力学药物依赖性药物依赖性(drug dependence)(drug dependence)长期用药后，患者对药物产生主观或客长期用药后，患者对药物产生主观或客观上需连续用药的现象。观上需连续用药的现象。指长期使用或周期性使用指长
6、期使用或周期性使用麻醉药品或精神药品麻醉药品或精神药品所产生的一种精神状态或躯体状态。药物依赖所产生的一种精神状态或躯体状态。药物依赖性一旦形成，常强迫患者连续或定期使用该药，性一旦形成，常强迫患者连续或定期使用该药，以获得用药带来的欣快或避免停药带来的不适以获得用药带来的欣快或避免停药带来的不适。2023-1-1429药物代谢动力学药物依赖性分为两种类型药物依赖性分为两种类型：精神依赖性精神依赖性(psychic dependence)(psychic dependence)又称心又称心理依赖性，是指患者用药后产生愉快满足的感觉，理依赖性，是指患者用药后产生愉快满足的感觉，有继续用药的欲望，
7、但停药后无明显戒断症状；有继续用药的欲望，但停药后无明显戒断症状；躯体依赖性躯体依赖性(physical dependence)(physical dependence)又称生又称生理依赖性，又叫成瘾性，是长期使用依赖性药物理依赖性，又叫成瘾性，是长期使用依赖性药物所产生的一种机体适应状态，突然停药可产生很所产生的一种机体适应状态，突然停药可产生很强的强的戒断症状（生理功能紊乱）。戒断症状（生理功能紊乱）。患者极度痛苦患者极度痛苦难以忍受，有不择手段的强迫觅药行为，造成家难以忍受，有不择手段的强迫觅药行为，造成家庭和社会问题。因此，对具有依赖性的庭和社会问题。因此，对具有依赖性的麻醉药品麻醉药
8、品和和精神药品精神药品，应严格管理，合理应用。，应严格管理，合理应用。如如:吗啡吗啡2023-1-1430药物代谢动力学2023-1-1431药物代谢动力学药物即毒物，利弊并存药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用，必须权衡，正确应用2023-1-1432药物代谢动力学 三、药物的量效关系 2023-1-1433药物代谢动力学2023-1-1434药物代谢动力学作用强度作用强度最小有效量最小有效量最大治疗量最大治疗量最小中毒量最小中毒量致死量致死量常用量常用量无效无效量量剂剂量量安全范围安全范围中毒量中毒量极极量量最小致死量最小致死量2023-1-1435药物代谢动力学 量效曲线量效曲线20
9、23-1-1436药物代谢动力学2023-1-1437药物代谢动力学2023-1-1438药物代谢动力学2023-1-1439药物代谢动力学效能：效能：药物所能产生的最大效应（药物所能产生的最大效应（Emax）。）。药理作用相似的药物，引起等效反应的相对药理作用相似的药物，引起等效反应的相对浓度或剂量，与浓度或剂量，与2023-1-1440药物代谢动力学几种利尿药的效价强度和效能比较几种利尿药的效价强度和效能比较效价、效能可为选择药物和确定药物剂量的依据效价、效能可为选择药物和确定药物剂量的依据2023-1-1441药物代谢动力学2023-1-1442药物代谢动力学受体受体1.1.概念概念受体
10、受体(receptor)是指位于细胞膜或细胞内，能与是指位于细胞膜或细胞内，能与配配体体结合，并能引起细胞功能改变的大分子物质（蛋结合，并能引起细胞功能改变的大分子物质（蛋白质）。白质）。2023-1-1443药物代谢动力学配体配体(ligand):能与受体结合的化学信息物质。配能与受体结合的化学信息物质。配体有体有内源性和外源性内源性和外源性，神经递质、激素、局部神经递质、激素、局部活性物质活性物质等为内源性配体；等为内源性配体；药物药物则为外源性配则为外源性配体。受体均有相应的内源性配体。配体与受体体。受体均有相应的内源性配体。配体与受体大分子中的一小部分结合，该部位称为结合位大分子中的一
11、小部分结合，该部位称为结合位点或点或受点受点（binding site）。）。2023-1-1444药物代谢动力学2.2.受体具有如下受体具有如下特性特性：敏感性敏感性（sensitivity）受体只需与很低浓度受体只需与很低浓度的配体结合就能产生显著的效应的配体结合就能产生显著的效应(浓度范围浓度范围 10-12 10-9 mol/L)；特异性特异性（specificity）引起某一类型受体兴引起某一类型受体兴奋反应的配体，其化学结构非常相似，但不奋反应的配体，其化学结构非常相似，但不同光学异构体的反应可以完全不同。同一类同光学异构体的反应可以完全不同。同一类型的激动药与同一类型的受体结合时
12、产生的型的激动药与同一类型的受体结合时产生的效应类似效应类似 2023-1-1445药物代谢动力学饱和性饱和性（saturability）受体的数量是一定的，受体的数量是一定的，因此配体与受体的结合具有饱和性，作用于同一因此配体与受体的结合具有饱和性，作用于同一受体的配体之间存在竞争抑制现象；受体的配体之间存在竞争抑制现象；可逆性可逆性（reversibility）配体与受体的结合是可配体与受体的结合是可逆的，配体与受体的复合物可以解离，解离后可逆的，配体与受体的复合物可以解离，解离后可得到原来的配体而非代谢产物；得到原来的配体而非代谢产物；多样性多样性（multiple-variation）
13、同一受体可广泛同一受体可广泛分布在不同的细胞而产生不同的效应，受体多样分布在不同的细胞而产生不同的效应，受体多样性是受体亚型分类的基础，受体受生理、病理及性是受体亚型分类的基础，受体受生理、病理及药理因素的调节，经常处于动态变化之中。药理因素的调节，经常处于动态变化之中。2023-1-1446药物代谢动力学药物与受体药物与受体亲和力亲和力：药物与受体结合的能力。配体与受药物与受体结合的能力。配体与受体的结合主要通过共价键、离子键、氢键以体的结合主要通过共价键、离子键、氢键以及范德华引力，其中以离子键较常见。及范德华引力，其中以离子键较常见。强度强度内在活性内在活性(效应力效应力)：药物激动受体
14、的能力。药物激动受体的能力。最大效应最大效应2023-1-1447药物代谢动力学分类：分类：1.受体激动药受体激动药(full agonist)有亲和力又有内在有亲和力又有内在活性的药物；活性的药物；2.2.受体拮抗药受体拮抗药(antagonist)有亲和力而没有内有亲和力而没有内在活性的药物，应用后可占据受体，阻断受在活性的药物，应用后可占据受体，阻断受体激动药及主要是内在活性物质对受体的激体激动药及主要是内在活性物质对受体的激动作用。动作用。如：如：Ach Ach M-M-受体（缩瞳）受体（缩瞳）毛果芸香碱毛果芸香碱 缩瞳缩瞳 M-受体受体 阿托品阿托品 扩瞳扩瞳 2023-1-1448
15、药物代谢动力学3.部分激动药部分激动药(partial agonist)有亲和力又有较有亲和力又有较弱内在活性的药物；弱内在活性的药物；2023-1-1449药物代谢动力学 受体的调节受体的调节 在生理、病理或药理等因素的影响下，受体的数量、在生理、病理或药理等因素的影响下，受体的数量、亲和力或效应力方面的变化称为受体的调节。受体的亲和力或效应力方面的变化称为受体的调节。受体的调节是实现机体内环境稳定的重要因素。调节是实现机体内环境稳定的重要因素。1.1.向上调节向上调节（up regulation）用药后使受体的数量）用药后使受体的数量 亲和力亲和力 、效应力、效应力 。如长期应用如长期应用
16、心的安心的安（受体阻断药）预防心绞痛，使受体阻断药）预防心绞痛，使受体向上调节，一旦突然停药，因受体向上调节，一旦突然停药，因受体数目增多受体数目增多而对体内递质而对体内递质NANA、ADAD的反应性增强，可诱发心绞痛，的反应性增强，可诱发心绞痛，甚至心肌梗死等。甚至心肌梗死等。受体阻断剂受体阻断剂 反跳现象反跳现象2023-1-1450药物代谢动力学2.2.向下调节向下调节（down regulation）用药后）用药后使受体使受体的数量的数量 、亲和力、亲和力 、效应力、效应力 。如：长期使用麻黄碱（激动如：长期使用麻黄碱（激动受体受体）平喘，疗）平喘，疗效逐渐下降。效逐渐下降。受体激动药受体激动药 耐药性耐药性
