1、新指南看ASCVD的血脂管理温州市人民医院温州市人民医院王王 毅毅2016-7-9有感于：“漫山遍野漫山遍野”的动脉粥样硬化相关性疾病的动脉粥样硬化相关性疾病 心脑血管事件的预防不足心脑血管事件的预防不足1 1、增龄性、增龄性2 2、全身性、全身性3 3、血栓性突发性、血栓性突发性ASCVD skvd?关疾关疾病病Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.http:/www.merriam- 心绞痛v AMIv 猝死v 卒中v TIAv 猝死ASCVD的概念重要性?Pubmed：http:/ 心梗、卒中、心梗、卒中、PCI病
2、史病史 心绞痛、间歇性跛行病史心绞痛、间歇性跛行病史 卒中后遗体征卒中后遗体征 下肢动脉搏动下肢动脉搏动临床上识别：病史、症状、体征临床上识别：还有.（无创首选）IVUS:冠状冠状动脉中的动脉粥样硬化动脉中的动脉粥样硬化3.1 mm3.1 mmIVUS 测量测量总斑块体积确定粥样硬化负荷总斑块体积确定粥样硬化负荷临床上：干预不稳定斑块稳定斑块1988Isolated Systolic Blood Pressure Directly Associated With Heart diseaseFramingham研究：陆续揭开心血管之谜研究：陆续揭开心血管之谜2008.1974 Diabetes
3、Associated With Cardiovascular Disease1964 First Report on Stroke1988 HDL-C Inversely Associated With Mortality1998 Development of New Models to Predict Risk of Coronary DiseaseFraminghamHeart StudyBegins1962Smoking Associated With Heart Disease 1957High Blood Pressure and Cholesterol Increase Risk
4、of heart dlsease1971Framingham Offspring Study Begins1977 Triglycerides and Lipoproteins Associated With Heart disease1961 The Term Risk Factor Is Introduced 1970 High Blood Pressure Increase Risk of Stroke1978 Atrial Fibrillation Associated With Stroke2002Framingham Third Generation Study begins199
5、4Description of Risk Factors for Atrial Fibrillation1996 Description of Progression From Hypertension to Heart Fallure1967 Obesity and Physical Activity Associated With Heart disease1948195819681978198819981957年，发现高血压和高胆固醇会增加心脏病风险1961年，引入危险因素概念1970年，高血压增加卒中风险1988年，单纯收缩性高血压与心脏病直接相关血脂 RASI简化诊疗流程简化诊疗流程
6、 强化血压管理强化血压管理 高血压指南问世高血压指南问世40年，血压管理理念年，血压管理理念3大变大变迁迁诊断诊断 评估评估复杂复杂 简化简化治疗治疗 管理管理基于简化临床操作的理念，治疗目标基于简化临床操作的理念，治疗目标和药物推荐逐渐化繁为简。和药物推荐逐渐化繁为简。HBPMHBPM和和ABPMABPM是明确高血压诊断、有效是明确高血压诊断、有效评估降压疗效的有效方法。评估降压疗效的有效方法。从聚焦药物治疗到倡导全方位的社会化从聚焦药物治疗到倡导全方位的社会化血压管理。血压管理。斑块的稳定/逆转?强调动脉粥样硬化是强调动脉粥样硬化是ASCVD的的关键环节关键环节 致动脉粥样硬化性脂蛋白水平
7、升高（非HDL-C和LDL-C）可导致动脉粥样硬化发生发展，而动脉粥样硬化是ASCVD事件的关键环节https:/www.lipid.org/patient-centeredStone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.多多重重危险因素危险因素降胆固醇稳定/逆转斑块降低ASCVD目前目前对动脉粥样硬化的认识：对动脉粥样硬化的认识：Glagovs模型模型Source:Glagov et al.,N Engl J Med,1987.既往多项研究通过评估既往多项研究通过评估“斑块终点斑块终点”来评估他汀治疗的获益来评估他汀治疗的获益研
8、究名称治疗干预评估手段研究时间对斑块影响ASAP阿托伐80mg vs.辛伐40mgCIMT2年逆转ARBITER阿托伐80mg vs.普伐40mgCIMT1年逆转GAIN阿托伐平均32.5mg vs.常规IVUS1年稳定ESTABLISH阿托伐20mg vs.常规IVUS6个月逆转REVERSAL阿托伐80mg vs.普伐40mgIVUS18个月阻断进展METEOR瑞舒伐他40mg vs.安慰剂CIMT2年阻断进展ASTEROID瑞舒伐他40mg（自身对照）IVUS2年逆转24Lancet.2012;380(9841):581-90.荟萃分析：涵括27个RCTs，总计174,149名患者.安慰
9、剂对照及活性药物对照.患者风险越高，患者风险越高，LDL-CLDL-C降低幅度越大，血管事件及死亡率降低幅度更多！降低幅度越大，血管事件及死亡率降低幅度更多！既往循证探索，始终聚焦于胆固醇既往循证探索，始终聚焦于胆固醇NCEP ATP I 启动药物治疗的最低阈值：LDL-C 160 mg/dL最低LDL-C目标 130 mg/dLFramingham 心脏研究,MRFIT,f非他汀类药物临床终点研究1601501401301201101009080706050LDLIMPROVE-IT population assumed to fall under this category?P=place
10、boS=simvastatinPR=pravastatinAT=atorvastatinReferencesPROVE-IT:Cannon CP et al.N Engl J Med 2004;350:1496-1504.IMPROVE-IT Background:Cannon CP et al.Am Heart J.2008;156:826-832.2.Califf RM,et al.Am Heart J.2010;159:705-709HPS:Lancet.2003 Jun 14;361(9374):2005-16.CARE:N Engl J Med,335(1996),pp.100110
11、09LIPID:N Engl J Med.1998;339:1349-13574s:Lancet.1994 Nov 19;344(8934):1383-9.62mg/dL新指南看ASCVD的血脂管理降低ASCVD风险和事件被指南一致推荐为治疗的最终目标ASCVD2013 ACC/AHA cholesterol guideline2014 NLA DYS management recommendation(draft)2013 IAS positioning paper2014 NICE guideline 强调胆固醇在动脉粥样硬化疾病中的致病作强调胆固醇在动脉粥样硬化疾病中的致病作用用 一如既
12、往地推荐一如既往地推荐LDL-C是首要干预目标，他是首要干预目标，他汀是一线降脂药物汀是一线降脂药物 强调生活方式干预是基石强调生活方式干预是基石J Clin Lipidol.2014 Jan-Feb;8(1):29-60.所有新指南：强调生活方式改善是基石所有新指南：强调生活方式改善是基石https:/www.lipid.org/patient-centeredStone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.生活方式干预是降低ASCVD风险的基石，无论是否进行药物治疗20142014最新最新PREDIMEDPREDIMED研究：
13、研究：健康生活方式显著降低外周动脉疾病发生风险健康生活方式显著降低外周动脉疾病发生风险地中海饮食代表了健康，简单、清淡以及富含营养的饮食。地中海饮食代表了健康，简单、清淡以及富含营养的饮食。PREDIMED：在西班牙进行的多中心、随机、一级预防饮食研究，：在西班牙进行的多中心、随机、一级预防饮食研究，7,477例受试者随机分为三组：地中海饮例受试者随机分为三组：地中海饮食补充橄榄油、地中海饮食补充坚果，或指导低脂饮食（对照组）。中位随访食补充橄榄油、地中海饮食补充坚果，或指导低脂饮食（对照组）。中位随访4.8年研究终点为症状性外周年研究终点为症状性外周动脉疾病事件。动脉疾病事件。年外周动脉疾病
14、事件率对照组地中海饮食+坚果地中海饮食+橄榄油地中海饮食+橄榄油组：HR,0.34（95%CI:0.20-0.58），地中海饮食+坚果组：HR,0.50（95%CI:0.30-0.81）两个地中海饮食干预组间未观察到统计学差异JAMA.2014;311(4):415-417惊人的改变是不在限制胆固醇的摄入量惊人的改变是不在限制胆固醇的摄入量2013 IAS建议的重要更新建议的重要更新 致动脉粥样硬化胆固醇定义为致动脉粥样硬化胆固醇定义为LDL-C 或或non-HDL-C；提出提出non-HDL-C为致动脉粥样硬化胆固醇的主要形式；为致动脉粥样硬化胆固醇的主要形式；定义了一级预防和二级预防时致动
15、脉粥样硬化胆固醇定义了一级预防和二级预防时致动脉粥样硬化胆固醇（LDL-C或或non-HDL-C）的）的理想理想水平；水平；仍坚持危险分层，但强调仍坚持危险分层，但强调长期风险分长期风险分层层优于短期风险分优于短期风险分层层；建议建议根据不同国家和地区的基线风险调整风险评估；根据不同国家和地区的基线风险调整风险评估；生活方式干预为首要措施，其次为药物治疗生活方式干预为首要措施，其次为药物治疗J Clin Lipidol.2014 Jan-Feb;8(1):29-60.国际动脉粥样硬化协会（国际动脉粥样硬化协会（IAS）三大类主要脂蛋白三大类主要脂蛋白LDLVLDLHDLNon-HDL-C=LD
16、L-C+VLDL-C=TC-HDL-C主要致动脉粥样硬化脂蛋白，占致动脉粥样硬化脂蛋白的75%辅助致动脉粥样硬化脂蛋白ASCVD的重要风险预测因子Non-HDL-C 研究显示，预测冠心病风险研究显示，预测冠心病风险non-HDL-C优于优于LDL-CAm J Cardiol 2006;98:13631368CHD相对风险 在同一non-HDL-C水平，LDL-C和冠心病风险无相关性 相反，在每一LDL-C水平，non-HDL-C水平与CHD风险强相关 non-HDL-C较LDL-C预测冠心病风险的能力更强使用Framingham心脏研究的患者数据（2,693例男性，3,101例女性），这些患者
17、基线时均无冠心病（CHD），评估不同LDL-C和non-HDL-C水平时的CHD风险。针对二级预防人群，针对二级预防人群，ISA建议推荐致动脉粥样硬化胆固醇要达到理想水平建议推荐致动脉粥样硬化胆固醇要达到理想水平 理想理想LDL-C水平：水平：70mg/dl(1.8mmol/L);理想理想non-HDL-C水平：水平：100mg/dl(2.6mmol/L)大部分大部分ASCVD患者如果可以耐受，需要使用强化他汀治患者如果可以耐受，需要使用强化他汀治疗以达到理想目标水平疗以达到理想目标水平 当使用最大剂量他汀无法达到当使用最大剂量他汀无法达到LDL-C理想目标水平时或理想目标水平时或他汀不耐受时
18、，需加用其他降脂药物（如，依折麦布或胆他汀不耐受时，需加用其他降脂药物（如，依折麦布或胆酸螯合剂）酸螯合剂）J Clin Lipidol.2014 Jan-Feb;8(1):29-60.2.原发性LDLC升高 190 mg/dL者1.临床存在ASCVD者2013 ACC/AHA指南明确了指南明确了4类他汀获益人群类他汀获益人群Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.3.临床无ASCVD的糖尿病，年龄40-75岁，LDLC:70-189mg/dL 者4.临床无ASCVD 或糖尿病，LDLC:70-189 mg/dL，且10年
19、ASCVD 风险7.5%者生活方式调整是基础否否否是是是是是临床确诊ASCVDLDL-C 190mg/dlDM40-75岁年龄 75岁启动高强度他汀年龄75岁或不适合高强度他汀启动中强度他汀启动高强度他汀启动中强度他汀10年ASCVD风险7.5%，启动高强度他汀10年风险7.5%和40-75岁启动中或高强度他汀4类他汀获益人群的他汀治疗方案推荐类他汀获益人群的他汀治疗方案推荐是IAIAIBIAIIaBIA一旦确诊ASCVD，年龄75岁即可立即启动高强度他汀治疗Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.指南的重要更新指南的重要
20、更新指南推荐了不同他汀及剂量的治疗强度指南推荐了不同他汀及剂量的治疗强度高强度他汀疗法中等强度他汀疗法低强度他汀疗法LDL-C降幅50%的日剂量LDL-C降低30-50%的日剂量LDL-C降幅30%的日剂量阿托伐他汀 40-80mg瑞舒伐他汀20-40*mg阿托伐他汀10（20）mg瑞舒伐他汀（5）10mg辛伐他汀20-40mg普伐他汀40（80）mg洛伐他汀40mg氟伐他汀 XL 80mg氟伐他汀 40mg bid匹伐他汀2-4mg辛伐他汀10mg普伐他汀10-20mg洛伐他汀20mg氟伐他汀20-40mg匹伐他汀1mg*瑞舒伐他汀40mg剂量在中国未获批准且禁用于亚裔人群Stone NJ,
21、et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.争议：争议：取消了血脂达标值（取消了血脂达标值（1850）心血管风险评估指南制定副主席Donald Lloyd-Jones博士表示：虽然新指南放弃了胆固醇治疗目标，但并不意味无需重复测定LDL-C，原因在于胆固醇水平仍为患者能否从耐受剂量的他汀药物中实现最大获益的最佳标志物，并且是患者依从性的重要标志物。指南制定专家组主席Neil Stone博士指出：既往指南设定的胆固醇治疗目标目前存在一些临床应用问题，并且在已接近但尚未达到目标的患者中尤为显著。此外，LDL-C目标的应用可能导致非他汀类药物过度治疗
22、的情况出现，而这些药物尚未被证明能降低动脉粥样硬化性心血管疾病风险。ACC/AHA指南再次充分肯定了低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）在动脉粥样硬化发生与发展中的核心作用http:/ 重视重视CVD一级预防风险评估，但二者采用的风险评一级预防风险评估，但二者采用的风险评估工具不同估工具不同 不再设定不再设定LDL-C或非或非HDL-C靶目标值，而以靶目标值，而以CVD10年风险年风险10%作为启动他汀治疗的节点作为启动他汀治疗的节点 阿托伐他汀在总体人群（包括糖尿病和阿托伐他汀在总体人群（包括糖尿病和CKD患者）患者）CVD一级和二级预防中，均被作为一线推荐一级和二级预防中，均被作为一线推荐BM
23、J 2014;349:g4356 doi:10.1136/bmj.g4356相比相比ACC/AHA指南，指南，NLA指南在以下方面达成共识指南在以下方面达成共识1继续沿用ASCVD的名称，降低ASCVD风险为干预目的2强调动脉粥样硬化是ASCVD事件的关键环节34强调生活方式改善是重要组成强调他汀治疗是主要手段5强调临床决策应以患者为中心Journal of Clinical Lipidology(2014)8,473488美国脂质协会美国脂质协会：(NLA)强调临床决策应以患者为中心强调临床决策应以患者为中心Patient-centered therapy获益潜在风险可能的副作用费用患者偏好
24、Journal of Clinical Lipidology(2014)8,473488继续保留降胆固醇目标值继续保留降胆固醇目标值ACC/AHA血脂指南争议最大之处就在于取消了血脂达标值血脂指南争议最大之处就在于取消了血脂达标值NLA血脂异常建议保留了降胆固醇治疗目标值，符合目前临床医生血脂异常建议保留了降胆固醇治疗目标值，符合目前临床医生习惯习惯ASCVD危险分层治疗目标考虑开始药物治疗非HDL-C（LDL-C）mg/dl低危130(100)190(160)中危130(100)160(130)高危130(100)130(100)极高危100(70)100(70)基线胆固醇水平严重升高者，药
25、物治疗可能难以达到前述目标值，此时可将非HDL-C 或LDL-C 降低之50作为替代目标Journal of Clinical Lipidology(2014)8,473488综观指南的综观指南的ASCVD管理：管理：具体推荐不同，但核心理念一致具体推荐不同，但核心理念一致共同理念针对高危ASCVD患者，必要时需强化降低ASCVD事件，他汀是首选核心目标：降低ASCVD事件依据现状和大多指南，他汀治疗的依据现状和大多指南，他汀治疗的LDL-C目标目标正常血管/LDL-C浸润斑块破裂破裂斑块修复斑块形成及稳定期一级预防二级预防生活方式管理是基石健康饮食&常规体力活动&管理体重&戒烟 是否他汀治疗
26、？（依据危险分层）强化他汀治疗是否加用其他降脂药？（最大剂量他汀能否被耐受或治疗达标）无无ASCVD者者LDL-C 100mg/dl(2.6mmol/L)ASCVD者LDL-C70mg/dl(1.8mmol/L)中国分层观念也已建立中国分层观念也已建立2007年指南对不同危险人群确立年指南对不同危险人群确立LDL-C目标值目标值危险程度患者类型LDL-C目标值极高危ACS或缺血性心血管病合并糖尿病2.07mmol/L(80mg/dL)高危CHD或CHD等危症，或10年危险性10%-15%2.59mmol/L(100mg/dL)中危10年危险性5%-10%3.37mmol/L(130mg/dL)
27、低危10年危险性5%4.14mmol/L(160mg/dL)中华心血管病杂志2007;35(5):390-413遗传学研究显示，终生遗传学研究显示，终生LDL-C水平保持在约水平保持在约100mg/dl(2.6mmo/L）时，）时，CHD发生率极低发生率极低Cohen et al.N Engl J Med 2006;354:1264-72.PCSK9突变伴或不伴PCSK9突变的患者中，终生低LDL-C水平的获益冠心病发生率（%）调整了其他风险因素吸烟高血压低HDL糖尿病PCSK9突变者（+）LDL-C水平较低（100mg/dl)，几乎无CHD发病；无PCSK9突变者（-）LDL-C水平较高（1
28、38mg/dl），发生CHD风险显著升高Liao JK.Am J Cardiol.2005;96(suppl 1):24F-33F.血小板活化 血凝 内皮祖细胞数目 胶原的作用 金属基质蛋白酶 AT1 受体 血管平滑肌细胞增殖 内皮素 巨噬细胞 炎症 免疫调节 内皮功能 活性氧 NO 生物活性降低降低LDL-C，并非他汀获益的唯一途径，并非他汀获益的唯一途径他汀尚通过多种多效性作用影响动粥进程他汀尚通过多种多效性作用影响动粥进程他汀类关于最大强度最大剂量他汀关于最大强度最大剂量他汀RSO 40mg剂量在日本与中国未获批准中国的患者=ATO 80mg？必要性必要性安全性安全性依从性依从性成本成本
29、/效益效益总 结回顾回顾2013 新指南，具体推荐不同，核心理念一致：新指南，具体推荐不同，核心理念一致：核心目标：核心目标：降低降低ASCVD事件事件降低降低ASCVD事件，事件，他汀是首选他汀是首选针对已有针对已有ASCVD者（二级预防），者（二级预防），需强化他汀需强化他汀依据依据2013新指南，管理新指南，管理ASCVD风险风险,如何干预血胆固醇？如何干预血胆固醇？生活方式干预是基石生活方式干预是基石ASCVD二级预防二级预防:LDL-C小于小于100mg/dl,或小于或小于130mg/dl所有所有ASCVD二级预防人群应强化他汀治疗二级预防人群应强化他汀治疗(目标强化）目标强化）他汀
30、不耐受或最大剂量他汀无法达标时，加用其他调脂药他汀不耐受或最大剂量他汀无法达标时，加用其他调脂药征战征战ASCVD：血脂管理的未来与展望：血脂管理的未来与展望探索新血脂干预药物（探索新血脂干预药物（PCSK9抑制剂等）抑制剂等）探索血脂干预新靶点（探索血脂干预新靶点（apoB、non-HDL-C）HOPE-3：中危人群的入组、排除标准中危人群的入组、排除标准入组标准入组标准排除标准排除标准 男性男性55岁，女性岁，女性65岁岁 至少合并下列一项至少合并下列一项CV风险因素风险因素：腰臀比，女性0.85，男性0.90近5年内经常抽烟HDL-C低水平（男性 1.0 mmol/L，女性 1.3 mm
31、ol/L）血糖异常（空腹血糖受损、糖耐量减低，或单纯控制饮食治疗的早期糖尿病）早期肾功能不全直系亲属早发CHD家族史（男性55岁，女性 3 ULN中度肾功能不全，定义为血清肌酐180 mmol/L（2.0 mg/dL）或eGFR 45 mL/min/1.73m2采用环孢素或贝特类药物治疗其他干扰研究进行的严重情况或参与其他实验用药治疗Lonn E,et al;HOPE-3 Investigators.Can J Cardiol.2016 Mar;32(3):311-8.中危人群的定义：主要心血管事件年均发生率约为1%降脂分支：主要复合终点发生率显著降低降脂分支：主要复合终点发生率显著降低Yus
32、uf S,et al;HOPE-3 Investigators.N Engl J Med.2016 Apr 2.Epub ahead of print第一主要复合终点累积发生率第二主要复合终点累积发生率安慰剂瑞舒伐他汀HR=0.76；95%CI 0.64-0.91P=0.002NNT=91年安慰剂P0.001HR=0.75；95%CI 0.64-0.88NNT=73年瑞舒伐他汀24%25%降脂分支：卒中与心梗发生率显著降低降脂分支：卒中与心梗发生率显著降低Yusuf S,et al;HOPE-3 Investigators.N Engl J Med.2016 Apr 2.Epub ahead of print卒中累积发生率安慰剂瑞舒伐他汀P=0.02年P=0.02安慰剂瑞舒伐他汀年心梗累积发生率35%30%谢谢谢谢
