1、缬沙坦和氨氯地平的药代动力学与单独给药无显著差异a 数据来自口服/静脉给药后或体外测定b 食物不影响氨氯地平生物利用度c 食物使缬沙坦的药时曲线下面积（AUC）减少48%，Cmax降低59%；从给药后8小时起，进食和空腹状态下的血药浓度相似。进食不会导致治疗作用出现临床显著性降低d 缬沙坦在体内达到稳态的数据（通常为1周内）e 缬沙坦和氨氯地平都呈双相线性药代动力学消除.参数a缬沙坦氨氯地平缬沙坦/氨氯地平血药浓度达峰时间(h)2-46-12口服倍博特后，缬沙坦和氨氯地平的血浆浓度分别在3和6-8小时内达峰；本品的吸收速度和程度与单独服用缬沙坦片和氨氯地平片时的生物利用度相当绝对生物利用度(%
2、)23(237)c64-80b表观分布容积(L/kg)17d21血浆蛋白结合率(%)94-9797.5%生物转化（药物代谢）主要以原型排泄约90%在肝中代谢为无活性物质排泄主要以原型排泄，约70%经粪便排泄，30%经尿液排泄10%的药物原型和60%的代谢物经尿液排泄,20%-25%从胆汁或粪便排出末端消除半衰期(h)约为930-50什么是药代动力学？药物体内过程吸收吸收定义：定义：药物自体外或给药部位药物自体外或给药部位经细胞组成的屏蔽膜进入血液经细胞组成的屏蔽膜进入血液循环的过程循环的过程意义：意义：药物作用的快慢与其吸药物作用的快慢与其吸收速度相关收速度相关什么是绝对生物利用度 绝对生物利
3、用度是指药物口服后被机体吸收进入循环的量与静脉注射后进入循环的量的比值 AUC：药物曲线下面积，表示药物进入体循环的量FAUCpoAUCiv药物在肠道吸收后，通过门脉进入肝脏，部药物在肠道吸收后，通过门脉进入肝脏，部分药物被肝脏代谢，进入体循环的量减少分药物被肝脏代谢，进入体循环的量减少哪些因素影响生物利用度?Interactive Clinical Pharmacology-Oral Availability 吸收：药物通过胃肠道进入门静脉的能力 首过代谢：进入循环前的药物清除过程 发生在胃肠道、门静脉或肝脏 肝脏是最重要的部位影响因素：影响因素：血浆蛋白结合、血浆蛋白结合、与组织蛋白的亲和
4、力、体液的与组织蛋白的亲和力、体液的pHpH、局部血流量、特殊细胞屏、局部血流量、特殊细胞屏障（血脑、胎盘）障（血脑、胎盘）血浆蛋白结合血浆蛋白结合 D D D+P DPD+P DP临时储库：可逆性、暂时失活、动态平临时储库：可逆性、暂时失活、动态平衡（结合率）衡（结合率）在吸收过程中，游离型药物与血浆蛋白在吸收过程中，游离型药物与血浆蛋白结合，反应平衡向右移，有利于进一步吸结合，反应平衡向右移，有利于进一步吸收收.在消除过程中，游离型药物被除去，反在消除过程中，游离型药物被除去，反应平衡左移，有利于消除应平衡左移，有利于消除.表观分布容积表观分布容积,Vd,Vd表观分布容积（apparent
5、 volume of distribution,Vd）是指体内药物总量待平衡后，按测得的血浆药物浓度计算时所需的体液总容积。Vd可用L/kg体重表示。Vd 不是药物在体内的实际分布容积 Vd5L 表示药物大部分分布于血浆Vd1020L 表示药物分布于全身体液 Vd40L 表示药物分布于组织器官 Vd 100L 表示药物集中分布至某个组织器官或大范围组织内 华法林华法林:Vd=0.1 L/kg:Vd=0.1 L/kg*60kg=6L,60kg=6L,说明药物主要在血中。说明药物主要在血中。地高辛地高辛:Vd=10L/kg:Vd=10L/kg*60kg=600L,60kg=600L,为该药亲组织性
6、的表现。为该药亲组织性的表现。普通成人体重普通成人体重60kg,总体液总体液36L,血浆血浆2.5L,组织间液约组织间液约8L，细胞内液约，细胞内液约25L药物生物转化（一）药物生物转化（一）biotransformationbiotransformation药物生物转化（二）药物生物转化（二）一般说来，药物经过第一相的氧化、还一般说来，药物经过第一相的氧化、还原等作用，变为极性和水溶性较高而活原等作用，变为极性和水溶性较高而活性低的代谢物，再经过第二相的结合作性低的代谢物，再经过第二相的结合作用，通过胆汁或尿液排到体外。用，通过胆汁或尿液排到体外。但有些但有些药物，在药物，在P450P450
7、药酶作用下，转化为对肝药酶作用下，转化为对肝细胞肝毒性的代谢物。细胞肝毒性的代谢物。药物代谢酶的诱导药物代谢酶的诱导 某些亲脂性药物或外源性物质（如农药、毒物某些亲脂性药物或外源性物质（如农药、毒物等）可使肝内药酶的合成显著增加，从而对其等）可使肝内药酶的合成显著增加，从而对其它药物的代谢能力增加，称为酶的诱导。目前，它药物的代谢能力增加，称为酶的诱导。目前，已知至少有已知至少有200多种的药物和环境中的化学物多种的药物和环境中的化学物质，具有酶诱导的作用。其中，比较熟知的质，具有酶诱导的作用。其中，比较熟知的苯苯巴比妥、导眠能、眠尔通、保太松、苯妥英钠、巴比妥、导眠能、眠尔通、保太松、苯妥英
8、钠、利福平、灰黄霉素、安体点特舒通、利福平、灰黄霉素、安体点特舒通、666、DDT、3-甲基胆蒽和甲基胆蒽和3，4-苯等。苯等。药物代谢酶的抑制药物代谢酶的抑制 有些药物可抑制肝微粒体酶的活性，有些药物可抑制肝微粒体酶的活性，导致同时应用的一些药物代谢减慢。这导致同时应用的一些药物代谢减慢。这类抑制物和药物代谢酶结合，竞争性抑类抑制物和药物代谢酶结合，竞争性抑制其他底物的代谢。制其他底物的代谢。长期服用别嘌呤醇长期服用别嘌呤醇或去甲替林，可以造成酶抑制。氯霉素或去甲替林，可以造成酶抑制。氯霉素可抑制甲磺丁脲、苯妥英钠、双香豆素可抑制甲磺丁脲、苯妥英钠、双香豆素的代谢。的代谢。药物排泄药物排泄e
9、xcretionexcretion（一）（一）肾脏是药物及其代谢物排泄的主要器官,肾脏排泄药物及其代谢物涉及三个过程:肾小球的滤过（glomerular filtration）肾小管主动分泌（active secretion）肾小管重吸收（reabsorption）药物药物在肝内与葡萄糖醛酸等结合后经胆道排在肝内与葡萄糖醛酸等结合后经胆道排入小肠，再被肠道细菌水解经门脉重吸收入血入小肠，再被肠道细菌水解经门脉重吸收入血液循环液循环 药物消除动力学药物消除动力学药物消除半衰期（药物消除半衰期（half life,t1/2）是血浆药物浓度下降一半所需要的时间。其长短可反映是血浆药物浓度下降一半所需
10、要的时间。其长短可反映体内药物消除速度。体内药物消除速度。代文：药代动力学参数代文：药代动力学参数药物缬沙坦氯沙坦厄贝沙坦替米沙坦绝对生物利用度2333608050血浆半衰期9小时2,(代谢产物6-9)11-1524血浆蛋白结合率94-97%99 约为96%99.5是否经肝脏代谢否原型排泄是主要由CYP 2C9、3A4 代谢是主要由CYP 2C9代谢结合葡萄糖醛酸，进入胆道排泄粪便70尿液30粪便58，尿液35粪便80，尿液20几乎完全随粪便排泄氨氯地平的药代动力学氨氯地平的药代动力学参考文献:Mims Annual 1994.产品资料:Kaiser G et al.1990,Ulm Eh e
11、tal,1982,Salveth A,1990氨氯地平氨氯地平硝苯地平控释片硝苯地平控释片非洛地平缓释片非洛地平缓释片血药浓度达峰时间（小时）6-1262.5-5生物利用度（%）64-8034-4320血浆半衰期（小时）35-502-311-16蛋白结合率（%）97.59599是否经肝脏代谢90%代谢为无药理活性的代谢产物主要通过氧化作用在肠壁和肝脏代谢。其代谢物无药物活性经肝脏P450酶代谢，在肠壁代谢少量排泄10%以原型、60%以代谢物的形式从尿中排出，20%-25%从胆汁或粪便排出绝大多数以代谢物形式经肾脏排泄。另有大约5-15%经由胆汁排泄到粪便中。尿中仅有微量原形药物(0.1%以下)
12、。70%尿液排出，10%粪便排出钙拮抗剂的分代钙拮抗剂的分代第三代第三代(特异性特异性)Zanchetti,2019氨氯地平的作用机制氨氯地平的作用机制与其分子结构密切相关与其分子结构密切相关硝苯地平氨氯地平带正电荷的氨基侧链苯磺酸氨氯地平的分子作用机制苯磺酸氨氯地平的分子作用机制苯磺酸氨氯地平长效的药理学机制苯磺酸氨氯地平长效的药理学机制代谢方式、排泄途径有什么临床代谢方式、排泄途径有什么临床意义意义?代谢方式、排泄途径 肝肾功能不全患者、老年患者的剂量调整药物相互作用代文：无明显药物相互作用代文：无明显药物相互作用代文氯沙坦厄贝沙坦替米沙坦无明显药物无明显药物相互作用相互作用利福平、氟康利
13、福平、氟康唑可抑制氯沙唑可抑制氯沙坦代谢产物坦代谢产物无明显药物相互作用可升高可升高地高辛的血浆浓度地高辛的血浆浓度糖尿病患者、老年患者、心血管疾病患者往往同时服用多种药物；没有药物相互作用用药更安全氨氯地平无药物相互作用报导氨氯地平无药物相互作用报导药物相互作用药物相互作用氨氯地平氨氯地平无无硝苯地平硝苯地平西米替丁西米替丁,雷尼替丁雷尼替丁,地高辛地高辛拉西地平拉西地平西米替丁西米替丁非洛地平非洛地平西米替丁西米替丁,苯妥英纳，卡马西平苯妥英纳，卡马西平,苯巴比妥苯巴比妥地尔硫卓地尔硫卓地高辛地高辛,西米替丁西米替丁,卡马西平卡马西平,苯巴比妥苯巴比妥维拉帕米维拉帕米西米替丁西米替丁,雷尼
14、替丁雷尼替丁,地高辛地高辛参考文献：参考文献：Product Data Sheet西柚汁引起的食物西柚汁引起的食物-药物相互作用药物相互作用饮用一杯（250ml）西柚汁，可使钙拮抗剂非洛地平的血药浓度增加5倍，此作用可持续24小时;同服后可引起血压显著下降，心率加快等不良反应。受西柚汁影响最大的是尼鲁地平、非洛地平;比较大的是硝苯地平、尼卡地平、尼群地平;较小为维拉帕米（异搏定）,受影响最小的是氨氯地平。代文：肝肾功能不全患者无需调代文：肝肾功能不全患者无需调整剂量整剂量代文氯沙坦厄贝沙坦替米沙坦肾功能不全患者肾功能不全患者的剂量的剂量无变化无变化 无变化无变化无变化肝功能不全患者肝功能不全患
15、者的剂量的剂量无变化无变化起始剂量的 50%无变化不得用于胆汁淤积、胆道阻塞性不得用于胆汁淤积、胆道阻塞性疾病或严重肝功障碍的患者；疾病或严重肝功障碍的患者；慎用于轻中度肝功能不全患者慎用于轻中度肝功能不全患者医生用药更方便氨氯地平硝苯地平控释片非洛地平缓释片肾功能不全患者的剂量肾功能不全患者的剂量起始剂量可以起始剂量可以不变不变应减量应减量肝功能不全患者的剂量肝功能不全患者的剂量严重肝功能不严重肝功能不全患者应慎用全患者应慎用起始剂量起始剂量2.5mg应减量需调整剂量肝肾功能不全患者无需调整剂量肝肾功能不全患者无需调整剂量倍博特特殊人群用药信息倍博特特殊人群用药信息 肝肾功能损伤 轻中度肾功能损伤的患者无需调整剂量。如果重度肾功能损伤，则应慎用。肝损伤或胆道阻塞性疾病患者也应慎用本品。肝功能不全 氨氯地平经肝脏广泛代谢，严重肝功能损伤患者应慎用氨氯地平。缬沙坦主要由胆汁清除，患有轻度至中度肝功能损伤的患者，包括有胆道阻塞疾病的患者应慎用缬沙坦。
