1、肝功能衰竭肝功能衰竭 Hepatic Failure 肾衰肾衰昏迷昏迷黄疸黄疸出血出血感染感染肝脏功能肝脏功能实质细胞实质细胞非实质细胞非实质细胞代谢代谢 合成合成解毒解毒免疫免疫胆汁分泌胆汁分泌和排泄和排泄症状表现症状表现n肝功能不全（hepatic insufficiency)各种病因各种病因肝细胞严重损害肝细胞严重损害使肝脏代谢、分泌、使肝脏代谢、分泌、合成、解毒、免疫等功能严重障碍合成、解毒、免疫等功能严重障碍机体出现黄疸、出机体出现黄疸、出血、感染、肾功能障碍及肝性脑病等临床综合征。血、感染、肾功能障碍及肝性脑病等临床综合征。n肝功能衰竭（hepatic failure)肝功能不全的
2、晚期阶段肝功能不全的晚期阶段常伴有常伴有肝性脑病肝性脑病和和肝性肾衰肝性肾衰注意：注意：多数致肝损伤因素一般不易引起肝功能障多数致肝损伤因素一般不易引起肝功能障 碍，因为肝细胞具有碍，因为肝细胞具有强大再生能力强大再生能力。这种。这种 能力与其重要功能相适应。能力与其重要功能相适应。感染（病毒）感染（病毒）肝毒性物质肝毒性物质肿瘤肿瘤脂肪肝脂肪肝常见病因常见病因实质细胞实质细胞枯否细胞枯否细胞代谢代谢合成合成解毒解毒免疫免疫功能损伤功能损伤症状表现症状表现黄疸黄疸出血出血肾衰肾衰昏迷昏迷感染感染急性肝功能衰竭急性肝功能衰竭慢性肝功能衰竭慢性肝功能衰竭功能不全功能不全衰竭衰竭第一节 病因及分类胆
3、汁分泌胆汁分泌和排泄和排泄肝性脑病肝性脑病Hepatic encepholopathy定义定义:在排除其他已知脑病前提下，在排除其他已知脑病前提下，继发于严重肝病的神经精神综合征继发于严重肝病的神经精神综合征。本本章章重重点点内内容容临床上也称临床上也称一、一、肝性脑病的分类与分期肝性脑病的分类与分期临床表现由轻到重分为四期：临床表现由轻到重分为四期：性格行为性格行为轻微改变轻微改变 肝昏迷肝昏迷=肝性脑病肝性脑病？精神错乱精神错乱行为异常行为异常昏睡昏睡昏迷昏迷肝性脑病一、一、肝性脑病的分类与分期肝性脑病的分类与分期中中枢枢？星形胶质细胞增多星形胶质细胞增多脑水肿脑水肿肝性脑病的发病机制肝性
4、脑病的发病机制氨中毒学说氨中毒学说假性神经递质学说假性神经递质学说氨基酸失衡学说氨基酸失衡学说GABA学说学说肝性脑病假说一假说一 氨中毒学说氨中毒学说肝性脑病发病机制提出依据提出依据n 肝硬化患者口服含氨药物或进食大量蛋白质后肝硬化患者口服含氨药物或进食大量蛋白质后 血氨升高，并出现肝性脑病症状及脑电图改变。血氨升高，并出现肝性脑病症状及脑电图改变。n 80%的肝昏迷患者血氨升高的肝昏迷患者血氨升高中心论点中心论点肝功能严重受损肝功能严重受损 血氨水平升高血氨水平升高进入脑组织中氨增多进入脑组织中氨增多脑功能障碍脑功能障碍氨中毒学说（2）氨的生成过多1.血氨升高的原因（1）氨的清除不足氨中毒
5、学说AMP+PPi鸟氨酸鸟氨酸瓜氨酸瓜氨酸精氨酸精氨酸精氨酸代精氨酸代琥珀酸琥珀酸尿素尿素氨基甲氨基甲酰磷酸酰磷酸NH3CO22ATPNH3ATPCPSOCTOCT：鸟氨酸氨基甲酰转移酶鸟氨酸氨基甲酰转移酶 CPS：氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶1.血氨升高的原因-清除不足proteinNH3NH3ureaBlood NH3ATP合成合成鸟氨酸循环鸟氨酸循环的酶系统受损的酶系统受损或底物缺失或底物缺失proteinNH3NH3urea血血 NH3 NH3ATP合成合成鸟氨酸循环鸟氨酸循环的酶系统受损的酶系统受损或底物缺失或底物缺失NH3NH3NH3鸟氨酸鸟氨酸循环循环尿素尿素 尿素尿素尿
6、尿素素尿素尿素尿尿素素 尿尿素素7525肝肠循环肝肠循环尿素尿素尿素酶尿素酶NH3朊、朊、aaaa氧化酶氧化酶NH3 正常肠道每日产氨约4克（75%在结肠）,其中约3.5克来自尿素。(细菌）1.血氨升高的原因-产生增加肝功能不全时：n肝硬化门脉回流受阻肠粘膜淤血水肿消化吸收 残留蛋白 NH3 肠蠕动细菌丛生n 上消化道出血血液蛋白质NH3 n合并肾功能障碍氮质血症弥散入肠道的尿素 NH3 肠内肠内pH高低直接影响肠氨的高低直接影响肠氨的吸收，影响血氨的水平：吸收，影响血氨的水平：NH3+H+NH4+随粪排出随粪排出 肠内肠内pH5.0，血液向肠腔内排，血液向肠腔内排泌泌NH3，称酸透析。称酸透
7、析。H+NH3谷氨酰胺谷氨酰胺 肾小管上肾小管上 皮细胞皮细胞管腔管腔血液血液NH4+NH3 呼吸性碱中毒呼吸性碱中毒 NADHNADNHNH3 3NHNH3 3 -酮戊二酮戊二酸酸谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺ATP 2）NADH消耗消耗 3）ATP消耗消耗 1）-酮戊二酸消耗酮戊二酸消耗氨的脑毒性氨的脑毒性ATP产生产生2、氨对脑的毒性作用 草酰乙酸草酰乙酸琥珀酸琥珀酸柠檬酸柠檬酸-酮戊二酸酮戊二酸谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺NHNH3 3 ATPNADHNADNH3丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶乙酰辅酶A乙酰胆碱乙酰胆碱胆碱胆碱NHNH3 3-氨基丁酸氨基丁酸NH3 氨的脑毒性氨的脑毒性干扰神经细胞
8、膜上Na+、K+-ATP酶的活性Na+-K+-ATP酶酶Na+Na+K+K+NH3细胞细胞与K+竞争钠 泵，影响K+在神经细胞膜内外的正常分布氨的脑毒性氨的脑毒性氨中毒学说氨中毒学说氨氨上消化道出血上消化道出血-细菌分解蛋白细菌分解蛋白-氨氨肠黏膜水肿肠黏膜水肿-肠功能肠功能-细菌生长细菌生长-氨氨肾功能肾功能-氮质血症氮质血症-氨氨产生产生清除能力清除能力（ATP-合成尿素合成尿素-氨堆积）氨堆积）氨氨氨氨肠道氨吸收肠道氨吸收NH3NH3NH3对脑组织毒性作用对脑组织毒性作用干扰能量代谢（糖的生物氧化作用）干扰能量代谢（糖的生物氧化作用）兴奋性递质兴奋性递质 抑制性递质抑制性递质NH3于于K
9、+有竞争影响有竞争影响Na/K分布，抑制传导分布，抑制传导问题：部分患者无血氨；降低氨后并未使有些患者好转；急性肝功能不全时血氨水平与症状不相关.昏迷昏迷氨中毒学说假说二假说二 假性神经递质学说假性神经递质学说肝性脑病发病机制提出依据提出依据n 部分肝昏迷患者血氨水平与临床表现部分肝昏迷患者血氨水平与临床表现 无相关性无相关性n 用左旋多巴治疗可使肝昏迷患者神志用左旋多巴治疗可使肝昏迷患者神志 迅速恢复迅速恢复中心论点中心论点肝功能严重障碍肝功能严重障碍假性神经递质假性神经递质在网状结在网状结构神经突触部位堆积构神经突触部位堆积神经冲动传递障碍神经冲动传递障碍中枢神经系统功能障碍中枢神经系统功
10、能障碍昏迷昏迷假性神经递质学说正常及假性神经递质正常及假性神经递质CHOHCH2NH2HOHO去甲肾上腺素去甲肾上腺素CH2CH2NH2HOHO多巴胺多巴胺CHOHCH2NH2苯乙醇胺苯乙醇胺CHOHCH2NH2HO羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺假性神经递质学说二者结构相似，功能相差10倍左右Normal metabolism酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺酪氨酸酪氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺MAOMAO假性神经递质学说1、假性神经递质如何产生 酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺脑中假性神经脑中假性神经递质递质机制机制假性神经递质学说酪氨酸酪氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸苯乙胺苯乙胺酪胺酪胺MAO活性活性酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺脑
11、中假性神经脑中假性神经递质递质机制机制酪氨酸酪氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸苯乙胺苯乙胺酪胺酪胺Octopaminephenylethanolamine 羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺苯乙醇胺苯乙醇胺-羟化羟化酶酶脑中假性神经脑中假性神经递质递质机制机制酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺酪氨酸酪氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸苯乙胺苯乙胺酪胺酪胺MAO活性活性 取代取代正常神经递质，影响中枢功能。正常神经递质，影响中枢功能。如：取代如：取代脑干网状结构上行激动系统脑干网状结构上行激动系统神经原神经原 神经递质，大脑皮层的兴奋性无法维持神经递质，大脑皮层的兴奋性无法维持 昏迷昏迷；取代取代锥体外系锥体外系神经原神经递质神经原神经递质 朴翼样
12、震颤，共济失调朴翼样震颤，共济失调 2、假性神经递质如何引起肝性脑病假性神经递质学说假性神经递质学说假性神经递质学说脑干网状上行脑干网状上行激活系统激活系统（激活大脑皮层激活大脑皮层）多神经元交换、多突触多神经元交换、多突触假性神经假性神经递质堆积递质堆积神经冲动传递（神经冲动传递（-）真性递质被真性递质被竞争性竞争性取代取代CHOHCH2NH3CHOHCH2NH3HOHO去甲肾上腺素去甲肾上腺素苯乙醇胺（假）苯乙醇胺（假）皮层皮层昏迷昏迷背景背景1970年发现左旋多年发现左旋多巴可以改善肝昏迷巴可以改善肝昏迷结构相似结构相似肠道细菌肠道细菌+蛋白质蛋白质芳香族芳香族AA肝功能差肝功能差中枢系
13、统中枢系统羟化羟化假性神经递质学说假说三假说三 血浆氨基酸失衡学说血浆氨基酸失衡学说肝性脑病发病机制提出依据提出依据n 肝性脑病患者肝性脑病患者BCAA/AAA较正常人显著较正常人显著 下降下降(decrease from 33.5 to 0.6 1.2)纠正纠正BCAA/AAA，患者中枢神经功能，患者中枢神经功能 得到改善。得到改善。(branched-chain amino acids,BCAA)(aromatic amino acids,AAA)中心论点中心论点BCAA/AAAv肝功能障碍肝功能障碍v门体侧支循环门体侧支循环AAA竞争入脑增多竞争入脑增多抑制真性神经递质生成抑制真性神经递
14、质生成促进假性神经递质生成促进假性神经递质生成BCAAAAA血浆氨基酸失衡学说1、氨基酸失衡的原因血浆氨基酸失衡学说苯乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺脱羧脱羧-羟羟化化酪胺酪胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺脱羧脱羧-羟化羟化血脑屏障血脑屏障5-5-羟色氨酸羟色氨酸5-5-羟色胺羟色胺羟化羟化脱羧脱羧多巴多巴多巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素苯丙苯丙aaaa酪酪aaaa色色aaaa2、氨基酸失衡引起脑病的机制血浆氨基酸失衡学说 与假性神经递质学说相比，该学说强调假性神与假性神经递质学说相比，该学说强调假性神经递质不单纯来自肠道，也可由芳香族氨基酸经递质不单纯来自肠道，也可由芳香族氨基酸在脑在脑内代谢生成内代谢
15、生成，并强调，并强调真性神经递质减少真性神经递质减少的作用。是的作用。是假性神经递质学说的假性神经递质学说的补充补充和和发展发展。血浆氨基酸失衡结果：血浆氨基酸失衡学说 正常神经递质生成减少，假性神经递质生成增多。氨基酸失衡学说氨基酸失衡学说骨骼肌和脂肪对支链骨骼肌和脂肪对支链AA摄取、摄取、分解分解-支链支链AA蛋白分解代谢蛋白分解代谢-大量芳香族大量芳香族AA产生产生芳香芳香AA肝功能差肝功能差芳香族芳香族AA转化糖转化糖受阻受阻-芳香芳香AA芳香芳香AA支链支链AA与支链与支链AA竞争入竞争入血血-脑屏障脑屏障假性递质假性递质网状系统网状系统昏迷昏迷问题：问题：1.去除假性递质仍昏迷、加
16、入假性去除假性递质仍昏迷、加入假性递质不发生昏迷；递质不发生昏迷；2.给肝昏迷者输注给肝昏迷者输注BCAA，不好转，不好转胰岛素胰岛素/胰高素胰高素-分解代谢分解代谢血浆氨基酸失衡学说假说四假说四 GABAGABA学说学说肝性脑病发病机制提出依据提出依据n 实验性肝性脑病家兔外周血实验性肝性脑病家兔外周血GABA水平增高水平增高n 肝性脑病患者脑内肝性脑病患者脑内GABA受体增加受体增加-aminobutyric acid,GABACl-Cl-Cl-Cl-R R囊泡囊泡GABAGABA脑内脑内GABAGABA作用示意图作用示意图超极化超极化中中枢枢抑抑制制谷氨酸谷氨酸-氨基丁酸氨基丁酸（GAB
17、AGABA）谷氨酸脱羧酶谷氨酸脱羧酶与突触后膜与突触后膜GABAGABA受体结合受体结合-细胞外氯离子内流细胞外氯离子内流神经原出现超极化抑制神经原出现超极化抑制昏迷昏迷肝清除能力肝清除能力 GABAGABA 抑制中枢神经系统功能抑制中枢神经系统功能血脑屏障血脑屏障NH3NH3可增强可增强GABAGABA能神经活动：能神经活动：NH3NH3可促使可促使GABA-AGABA-A受体与配体结合能力增加；受体与配体结合能力增加；虽然全脑虽然全脑GABAGABA水平不变，但突触间隙水平不变，但突触间隙GABAGABA水平增高；水平增高；脑内脑内NH3NH3增高通过一系列调节使神经类固醇物质（如：四氢孕
18、烯醇增高通过一系列调节使神经类固醇物质（如：四氢孕烯醇酮和四氢脱氧皮质酮）酮和四氢脱氧皮质酮）GABA-AGABA-A受体活性受体活性主要论点主要论点GABA学说目前，此学说尚建立在动物实验基础上目前，此学说尚建立在动物实验基础上背景：背景：1980年在家兔肝性脑病发现血GABA高。后发现动物和人患者GABA受体增多。致病机制：致病机制：肠细菌合肠细菌合成成GABAGABA肝清除能力肝清除能力血脑屏障血脑屏障*突触后膜突触后膜GABA受体受体并结合并结合GABA*细胞外细胞外Cl-离子内流离子内流神经原超极化神经原超极化中枢中枢N系统抑制系统抑制昏迷昏迷GABA学说-氨基丁酸学说氨基丁酸学说综
19、合学说+谷氨酸谷氨酸肝性脑病发病机制其它因素的作用1、低血糖 2、脑水肿3、碱中毒 NH 3 刺激呼吸中枢通气过度呼吸性碱中毒 腹泻、呕吐、利尿低钾性碱中毒 pH NH 3+H+NH4+pH 另碱中毒时，肾产氨，血氨。严重碱中毒和低钾血症本身中枢功能障碍昏迷肝性脑病发病机制1、消化道出血 常见、重要的诱因（一）氮的负荷增加a、肠中血液蛋白在细菌作用下，产氨 b、导致低血压、低血容量、缺氧，加重脑、肝、肾等器官功能障碍，增强脑对毒性物质的敏感性。2、摄入过量蛋白质饮食3、输血或服用含氨药物肝性脑病的诱因肝性脑病的诱因肝性脑病影响因素5、利尿剂使用不当：引起肾前性氮质血症 低钾性碱中毒。肝性脑病的
20、诱因肝性脑病的诱因（一）氮的负荷增加4、氮质血症：直接向脑提供过多氨。尿素弥散入肠，产NH 36、感染 a、内源性氮负荷 b、增强脑对氨等毒性物质的敏感性肝性脑病影响因素 肝硬化腹水病人腹腔放液不当、外科手术、酒精中毒、肝炎病毒感染、饮酒、便秘、腹 泻等。止痛、镇静、麻醉药使用不当 a、药物蓄积 b、GABA受体结合位点（二）血脑屏障通透性增加（三）脑敏感性增高肝性脑病影响因素肝性脑病的诱因肝性脑病的诱因肝性脑病防治的病理生理基础肝性脑病防治的病理生理基础n谨防诱因谨防诱因n纠正高血氨：口服新霉素，乳果糖纠正高血氨：口服新霉素，乳果糖n纠正氨基酸失衡纠正氨基酸失衡n人工肝人工肝n肝移植肝移植肝
21、性脑病防治肝肾综合征肝肾综合征Hepatorenal syndrome 定义定义:是指肝硬化失代偿期或急性重症肝炎时，继发于肝功能衰竭基础上的功能性肾功能 衰竭。急性重症肝炎有时也可引起急性肾 小管坏死，亦属肝肾综合征。假性肝肾综合征：是指同一病因使肝和肾同时受到损害的情况。肝肾综合征的病因和类型：肝性功能性肾衰竭肝性器质性肾衰竭原 因肝硬化晚期（失代偿期）少数暴发性肝炎急性肝功能衰竭病理变化肾血流、GFR急性肾小管坏死机 制见下述肠源性内毒素血症重症肝炎大出血临床表现黄疸、肝脾肿大、低蛋白血症、顽固性腹水等预后较好病情凶险预后差肝肾综合征 肝肾综合征的发病机制肝肾综合征的发病机制 有效循环血
22、量有效循环血量 肾血管收缩：交感神经肾血管收缩：交感神经R-A-A系统系统激肽释放酶激肽异常激肽释放酶激肽异常 、LTsLTs内皮素内皮素-1-1 内毒素血症内毒素血症典型病例患者，男，52岁。3天前进食牛肉0.25Kg,尔后出现恶心、呕吐、神志恍惚、烦躁而急诊入院。患者患慢性肝炎十余年，4年前症状加重，4个月来，进行性消瘦，无力，憔悴，黄疸，鼻和齿龈易出血。体检：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜深度黄染，肝肋下恰可触及、质硬、边钝，脾左肋下3横指，质硬，有腹水征。吞钡X线提示食道下静脉曲张。实验室检查：胆红素34.2mol/L，SGPT120u，血氨88mol/L。入院后经静脉输注葡萄糖、谷氨酸钠、酸性溶液灌肠等，病情好转。第5天大便时患者突觉头晕、虚汗、心跳乏力，昏厥于厕所内。脸色苍白、脉细速，四肢冷湿，血压60/40mmHg，第6天再度神志恍惚，烦躁尖叫，扑翼样震颤，解柏油样大便，继而昏迷。经降氨后症状无改善，乃静脉滴注左旋多巴1周，神志转清醒，住院47天，症状基本消失出院。问题：1、病人肝功能不全发生的原因是什么？有何根据？2、病人为什么出现精神神经症状？简述其发生机制？3、病人两次出现精神神经症状的诱因是什么？4、分析病例中采取的治疗措施是否合理，依据是什么？Thank you very much!
