1、 Apoptosis and Disease主讲内容：主讲内容：概述（概念，生化特征）概述（概念，生化特征）细胞凋亡的调控细胞凋亡的调控 细胞凋亡调控异常与疾病细胞凋亡调控异常与疾病 调控细胞凋亡与疾病的防治调控细胞凋亡与疾病的防治 死亡是生命的普遍现象，但细胞死亡是生命的普遍现象，但细胞死亡并非与机体死亡同步。正常的组死亡并非与机体死亡同步。正常的组织中也发生细胞死亡，它是维持组织织中也发生细胞死亡，它是维持组织机能和形态所必需的机能和形态所必需的。1.细胞的死亡方式：细胞的死亡方式：坏死坏死凋亡凋亡正常细胞正常细胞细胞凋亡细胞凋亡概念：概念：（apoptosis）细胞凋亡细胞凋亡:是多细胞
2、为调控机体发育、维护内环境是多细胞为调控机体发育、维护内环境稳定，稳定，由基因控制的细胞主动死亡过程。由基因控制的细胞主动死亡过程。是程序性细胞死亡（是程序性细胞死亡（PCD）的形式之一。）的形式之一。1965年，年，Kerr发现，结扎鼠门静脉后，发现，结扎鼠门静脉后，电镜观察到肝实质组织中有一些细胞电镜观察到肝实质组织中有一些细胞体积收缩、染色质凝集。这些细胞从体积收缩、染色质凝集。这些细胞从其周围的组织中脱落并被吞噬且机体其周围的组织中脱落并被吞噬且机体无炎症反应。无炎症反应。1972年年Kerr、Wyllie和和Currie首次提首次提出了细胞凋亡出了细胞凋亡(Apoptosis)的概念
3、。的概念。Apoptosis一词来源于希腊，原意指一词来源于希腊，原意指秋天树叶的凋落以及花瓣的散落，其秋天树叶的凋落以及花瓣的散落，其语源是语源是apo(off,离去之意离去之意),ptosis(falling，凋落之意）。，凋落之意）。2.细胞凋亡名称的由来：细胞凋亡名称的由来：英国英国Aberdeen大学大学病理系病理系Kerr教授教授3.细胞凋亡的改变细胞凋亡的改变：1）细胞膜：往往涉及单个细胞。凋亡细胞连接消失，）细胞膜：往往涉及单个细胞。凋亡细胞连接消失，与周围的细胞脱落。胞膜结构完整，有泡状突起、与周围的细胞脱落。胞膜结构完整，有泡状突起、出芽。出芽。2）细胞质：体积变小，细胞质
4、浓缩，细胞器增大。）细胞质：体积变小，细胞质浓缩，细胞器增大。3）细胞核：染色质浓缩、边聚、碎裂。）细胞核：染色质浓缩、边聚、碎裂。4）凋亡小体形成：在胞浆中出现由降解的胞浆和胞）凋亡小体形成：在胞浆中出现由降解的胞浆和胞核成分包裹于膜性成分中形成的核成分包裹于膜性成分中形成的(Apoptotic bodies)。5）无内容物外溢，因而不引起周围的炎症反应。）无内容物外溢，因而不引起周围的炎症反应。（形态学）（形态学）（1 1）光学显微镜观察）光学显微镜观察（2 2）荧光显微镜观察）荧光显微镜观察（3 3）电子显微镜观察）电子显微镜观察1）染色质）染色质DNA断裂断裂,形成形成180200bp
5、整数整数倍的倍的DNA片段。片段。2）细胞内活性氧分子增多、胞浆钙离子升高。）细胞内活性氧分子增多、胞浆钙离子升高。3）膜内侧磷脂酰丝氨酸外翻到膜表面）膜内侧磷脂酰丝氨酸外翻到膜表面4）线粒体膜电位消失，膜通透性变大。）线粒体膜电位消失，膜通透性变大。生化特征：生化特征：4、细胞坏死与凋亡的比较、细胞坏死与凋亡的比较 坏死坏死 凋亡凋亡 性质性质病理性、非特异性病理性、非特异性生理性或病理性，特异性生理性或病理性，特异性 诱导因素诱导因素强烈刺激，随机发生强烈刺激，随机发生较弱刺激，非随机发生较弱刺激，非随机发生 生化特点生化特点被动过程，无新蛋白质合成，被动过程，无新蛋白质合成，不耗能不耗能
6、主动过程主动过程，有新蛋白质合成，有新蛋白质合成，耗能耗能 DNADNA电泳电泳 形态变化形态变化弥散性降解，电泳呈均一弥散性降解，电泳呈均一DNADNA片状片状细胞结构全面溶解、破坏、细细胞结构全面溶解、破坏、细胞肿胀胞肿胀DNADNA片段化片段化（180-200bp180-200bp）电）电泳呈泳呈“梯梯”状条带状条带胞膜及细胞器相对完整胞膜及细胞器相对完整,细细胞皱缩，核固缩胞皱缩，核固缩炎症反应炎症反应溶酶体破裂，局部炎症反应溶酶体破裂，局部炎症反应溶酶体相对完整，局部溶酶体相对完整，局部无炎无炎症反应症反应凋亡小体凋亡小体无无有有基因调控基因调控无无有有凋亡凋亡形态学特征形态学特征
7、膜完整性丧失膜完整性丧失 胞浆和线粒体膨胀胞浆和线粒体膨胀 全细胞裂解全细胞裂解 胞膜出芽，但保持完整，胞浆收缩、细胞胞膜出芽，但保持完整，胞浆收缩、细胞核凝集，染色体聚集在核膜周边，最后细核凝集，染色体聚集在核膜周边，最后细胞分裂为凋亡小体，胞分裂为凋亡小体，Bcl-2家族蛋白导致线家族蛋白导致线粒体膜通透性增加粒体膜通透性增加 生化特征生化特征离子内环境失调，非能量依赖性的（离子内环境失调，非能量依赖性的（被动过程，在被动过程，在4C也可以发生）也可以发生）随机消化随机消化DNA（电泳显示为（电泳显示为DNA弥散弥散状态），状态），Postlytic DNA断裂断裂 ATP依赖性的（主动过
8、程，在依赖性的（主动过程，在4C不能不能发生），以核小体为单位剪切发生），以核小体为单位剪切DNA（电（电泳显示为泳显示为DNA ladder），），Prelytic DNA 断裂，线粒体释放多种因子至胞浆中断裂，线粒体释放多种因子至胞浆中（细胞色素（细胞色素c、AIF），），Caspases级联活级联活化，膜对称性改变（化，膜对称性改变（PS外翻）外翻）生理学特征生理学特征影响群组细胞影响群组细胞 由非生理学因素引起由非生理学因素引起（如补体攻击、代谢中毒、缺氧等）（如补体攻击、代谢中毒、缺氧等）被巨噬细胞吞噬被巨噬细胞吞噬，周围有明显的炎症反应周围有明显的炎症反应只影响单个细胞只影响单个细
9、胞，由生理学刺激诱导，由生理学刺激诱导（如生长因子缺乏、激素环境改变等）（如生长因子缺乏、激素环境改变等）被临近细胞和巨噬细胞吞噬被临近细胞和巨噬细胞吞噬，无炎症反应无炎症反应 5、细胞凋亡的生理和病理意义细胞凋亡的生理和病理意义：1）在胚胎发育过程中）在胚胎发育过程中（确保正常生长、发育）（确保正常生长、发育）：通过凋亡通过凋亡可清除对机体无用的、多余的、发育不正常的、以及可清除对机体无用的、多余的、发育不正常的、以及有害的细胞。有害的细胞。2）在成年机体中（）在成年机体中（维持机体内环境稳定）维持机体内环境稳定）：通过凋亡消除衰老的细胞并代之以新生的细胞；通过凋亡消除衰老的细胞并代之以新生
10、的细胞；清除体内受损伤的或有癌前病变的细胞，防止癌变；清除体内受损伤的或有癌前病变的细胞，防止癌变；凋亡还参与构成机体的防御机制。凋亡还参与构成机体的防御机制。3）细胞凋亡异常）细胞凋亡异常（病理性凋亡）（病理性凋亡）：n如如凋亡不足引发恶性肿瘤、病毒性疾病和自身免疫疾病；凋亡不足引发恶性肿瘤、病毒性疾病和自身免疫疾病；n而凋亡过量则可能产生艾滋病、重症肝炎与老年性痴呆症、而凋亡过量则可能产生艾滋病、重症肝炎与老年性痴呆症、帕金森氏症等，帕金森氏症等，因此研究细胞凋亡已成为生命科学、医学病理学、药理学等因此研究细胞凋亡已成为生命科学、医学病理学、药理学等学科的热点领域。学科的热点领域。4）细胞
11、凋亡的研究加深人们对生命现象及某些）细胞凋亡的研究加深人们对生命现象及某些疾病的认识。疾病的认识。细胞凋亡细胞凋亡的相关信号的相关信号二、细胞凋亡的调控二、细胞凋亡的调控理化因素理化因素:射线，酸碱，药物射线，酸碱，药物免疫性因素：免疫性因素：CTL微生物因素：细菌、病毒微生物因素：细菌、病毒抑制性因素：抑制性因素：IL-2，神经生长因，神经生长因子，子，ACTH，性激素，性激素病理性信号病理性信号诱导性因素：激素和生长因子：诱导性因素：激素和生长因子：GC生理性信号生理性信号 生理性凋亡信号生理性凋亡信号 某些激素的和细胞因子的某些激素的和细胞因子的直接直接作用作用 糖皮质激素糖皮质激素淋巴
12、细胞凋亡淋巴细胞凋亡 甲状腺素甲状腺素蝌蚪变青蛙蝌蚪变青蛙 兴奋性神经递质兴奋性神经递质神经元凋亡（谷神经元凋亡（谷-皮质）皮质）某些激素的和细胞因子的某些激素的和细胞因子的间接间接作用作用 睾丸组织睾丸组织睾丸酮睾丸酮前列腺上皮细胞凋亡前列腺上皮细胞凋亡 病理性凋亡信号病理性凋亡信号 诱导性的因素：诱导性的因素：生物及化学毒素生物及化学毒素 应激应激 病毒感染病毒感染 射线射线 化疗药物化疗药物 高温高温 抑制性的因素：抑制性的因素：化学促癌物化学促癌物 某些病毒（某些病毒（EB、乳头状瘤）、乳头状瘤）凋亡信号转导凋亡信号转导 凋亡基因激活凋亡基因激活 细胞凋亡的执行细胞凋亡的执行 降解期降
13、解期凋亡诱导因素凋亡诱导因素+受体受体cAMPcAMP、CaCa2+2+、神经酰胺神经酰胺凋亡基因激活凋亡基因激活核酸内切酶激活、核酸内切酶激活、CaspaseCaspase激活激活DNADNA断裂断裂细胞凋亡的分期和过程：细胞凋亡的分期和过程：细胞结构降解细胞结构降解2 2）效应期）效应期1 1）诱导期）诱导期3 3）消亡期）消亡期cAMPCa2+神经酰胺凋亡诱因凋亡信号转导凋亡基因激活细胞凋亡凋亡细胞清除受体受体死亡信号DNase活化 Caspases活化 DNA片断 凋亡小体形成巨噬细胞吞噬、分解(第二信使第二信使)o 死亡受体介导的凋亡通路死亡受体介导的凋亡通路o 线粒体介导的凋亡通路
14、线粒体介导的凋亡通路o 内质网和高尔基体的信号通路内质网和高尔基体的信号通路1、死亡受体介导的凋亡通路（外凋亡通路）：、死亡受体介导的凋亡通路（外凋亡通路）：配体：配体：FasL、TNF-受体：受体：Fas、TNFR261）Fas2728292）TNF-CelldeathFasFasLTNF-R1TNFTRADDFADDCas-8CaseffMitCytcProteindegradationDNase凋亡诱导因素凋亡诱导因素线粒体跨线粒体跨膜电位膜电位线粒体线粒体PTP开放开放Cyt-CApaf-1释放释放AIF核酸内切核酸内切酶原酶原核酸内切酶核酸内切酶激活激活Caspases9细胞凋亡细胞
15、凋亡2、线粒体信号通路（内凋亡通路）、线粒体信号通路（内凋亡通路）死亡受体以外的通路，是凋亡重要的途径之一。死亡受体以外的通路，是凋亡重要的途径之一。32 氧化应激氧化应激 m 钙稳态失衡钙稳态失衡 通透性转换孔开放通透性转换孔开放 膜通透性膜通透性 凋亡启动因子凋亡启动因子 Smac/Diablo (Cyto-C、AIF、Apaf-1）细胞凋亡细胞凋亡1）Cyto-CApaf-1procaspase-9caspase-92）AIFCyto-C凋亡的信号凋亡的信号核酸内切酶核酸内切酶3）Smac/Diablo凋亡抑制蛋白凋亡抑制蛋白331）内质网内钙离子稳态的改变可作用于内质网功能的内质网内钙
16、离子稳态的改变可作用于内质网功能的多个环节，引发细胞凋亡。多个环节，引发细胞凋亡。2）内质网的钙释放参与内质网的钙释放参与Bad和和caspase在不同诱因凋在不同诱因凋亡中的激活。亡中的激活。3）破坏内质网内钙离子的稳态可以导致内质网应激，破坏内质网内钙离子的稳态可以导致内质网应激，包括内质网超负荷反应，激活凋亡通路。其中内质包括内质网超负荷反应，激活凋亡通路。其中内质网超负荷反应以激活转录因子网超负荷反应以激活转录因子NF-kB为主要特点，为主要特点，启动多种前炎性蛋白和细胞粘附分子的转录表达，启动多种前炎性蛋白和细胞粘附分子的转录表达，对凋亡进行调控。对凋亡进行调控。3、内质网信号通路、
17、内质网信号通路Science.2007Nov9;318(5852):944-9.过度内质网应激也可能涉及线粒体及过度内质网应激也可能涉及线粒体及细胞色素细胞色素C的协同作用而使的协同作用而使caspase激活激活和细胞凋亡。和细胞凋亡。内质网应激介导细胞凋亡调节的一个内质网应激介导细胞凋亡调节的一个主要因素是主要因素是Caspase-12。在多种疾病的发生发展中，内质网在在多种疾病的发生发展中，内质网在完成基本生理功能的同时，作为信号传导完成基本生理功能的同时，作为信号传导的枢纽平台，对于细胞凋亡过程发挥着重的枢纽平台，对于细胞凋亡过程发挥着重要的调控作用。要的调控作用。1 1、内源性核酸内切
18、酶：、内源性核酸内切酶：H1核心颗粒核心颗粒连接区连接区180-200 bp内源性核酸内切酶内源性核酸内切酶2+2+2+（二）重要酶的变化（二）重要酶的变化DNA 核酸内切酶（核酸内切酶（DNase）酶是细胞凋亡的执行者酶是细胞凋亡的执行者37内源性核酸内切酶的作用内源性核酸内切酶的作用 DNA在连接区断裂在连接区断裂 核酸电泳出现特征性梯状图谱核酸电泳出现特征性梯状图谱 （180200bp的整数倍片段）的整数倍片段）染色质的基本结构染色质的基本结构核小体核小体核小体核小体核小体核小体核染色质核染色质DNA裂解裂解382、Caspases:天冬氨酸特异的半胱氨酸蛋白酶天冬氨酸特异的半胱氨酸蛋白
19、酶（cysteine-containing aspartate-specific proteases）简称：简称：半胱天冬酶。半胱天冬酶。又称凋亡蛋又称凋亡蛋白酶，是细白酶，是细胞凋亡的执胞凋亡的执行者。行者。1）Caspase分类分类o 启动型：启动型：Caspase-2、-8、-9、-10：长：长N-端，端，对细对细胞凋亡的刺激信号作出反应，启动细胞的凋亡过程；胞凋亡的刺激信号作出反应，启动细胞的凋亡过程；o 效应型：效应型：Caspase-3、-6、-7：短：短N-端，端，是在细胞凋是在细胞凋亡过程中的具体执行者，完成对特定蛋白底物的水解。亡过程中的具体执行者，完成对特定蛋白底物的水解。
20、o 炎症相关型：炎症相关型：2）Caspase效应效应o 灭活凋亡抑制物：如灭活凋亡抑制物：如Bcl-2，ICADo 使细胞结构解体使细胞结构解体o 水解蛋白质（水解蛋白质（100多种底物）多种底物）3）Caspase激活的机制：激活的机制：去除去除N端原结构域；端原结构域；在大小亚基中进行切割；在大小亚基中进行切割；大小亚基形成异源二聚体，进而形成四聚体。大小亚基形成异源二聚体，进而形成四聚体。4）Caspase 激活的方式：激活的方式：（1）启始）启始Caspase激活激活（同源激活）（同源激活）的两种典型方式：的两种典型方式：i）Caspase-8的激活的激活(Caspases-2,-1
21、0)死亡受体（死亡受体（Fas或或TNFR）与配体（）与配体（FasL或或TNF）结合后，）结合后，死亡受体三聚体化。死亡受体三聚体化。通过通过DD区（区（Death domain）的蛋白质）的蛋白质-蛋白质相互作用，蛋白质相互作用，死亡受体与接头蛋白死亡受体与接头蛋白FADD（Fas-associated death domain）结合，形成）结合，形成DISC（Death-inducing signalling complex）。）。通过通过FADD的的DED区区(Death effector domain)，Procaspase-8 被募集在被募集在DISC上。上。聚集后的聚集后的Pro
22、caspase-8，通过自身或相互之间的切割产生，通过自身或相互之间的切割产生成熟的成熟的Caspase-8。Procaspase-8的激活过程的激活过程ii）Caspase-9的激活的激活细胞色素细胞色素c（Cytochromec）从线粒体释放。）从线粒体释放。通过通过Apaf-1 的的WD40结构域，细胞色素结构域，细胞色素c和和Apaf-1结合。结合。通过通过Apaf-1的的CARD（Caspase activation and recruitment domain）结构域，）结构域，Apaf-1形成七聚体。形成七聚体。通过各自的通过各自的CARD结构域，结构域，Procaspase-9
23、被募集到细胞色被募集到细胞色素素c/dATP/Apaf-1 组成的凋亡复合体（组成的凋亡复合体（Apoptosome）而水解激活。而水解激活。（2）效应）效应Caspase的激活的激活（异源激活）（异源激活）效应效应Caspases不象启始不象启始Caspases，不能被募集到或结合，不能被募集到或结合DISC或凋亡复合体上，它们必须依赖启始或凋亡复合体上，它们必须依赖启始Caspases才能活才能活化。化。5）Caspase的效应机制的效应机制 激活的激活的Caspase可以水解约可以水解约100个底物，包括细胞调节、细个底物，包括细胞调节、细胞信号转导、胞信号转导、DNA修复、组织平衡、细
24、胞存活等环节中重要的修复、组织平衡、细胞存活等环节中重要的蛋白，从而使细胞表现为凋亡特有的形态学及生化特征：细胞皱蛋白，从而使细胞表现为凋亡特有的形态学及生化特征：细胞皱缩、断裂，染色质聚集，缩、断裂，染色质聚集，DNA降解，以及随后的凋亡细胞被吞降解，以及随后的凋亡细胞被吞噬细胞迅速地清除等。噬细胞迅速地清除等。（1）凋亡抑制物的水解）凋亡抑制物的水解（2）细胞结构的破坏）细胞结构的破坏（3）调节蛋白丧失功能）调节蛋白丧失功能（4）Caspase还可以影响还可以影响DNA修复、修复、mRNA剪接、剪接、DNA复制等重要过程中的蛋白。复制等重要过程中的蛋白。Caspase以一种有序的的方式对细
25、胞进行以一种有序的的方式对细胞进行“破坏破坏”，通过，通过切断细胞与周围的联系，拆散细胞骨架，阻断细胞切断细胞与周围的联系，拆散细胞骨架，阻断细胞DNA复制和复制和修复，干扰修复，干扰mRNA剪切，损伤剪切，损伤DNA与核结构，从而使细胞降与核结构，从而使细胞降解为凋亡小体。解为凋亡小体。可以说可以说Caspase在细胞凋亡过程中的作用处于中心地位。在细胞凋亡过程中的作用处于中心地位。凋亡相关基因可分为三类凋亡相关基因可分为三类:n 抑制凋亡基因：抑制凋亡基因：Bcl-2、EIB、IAPn 促进凋亡基因促进凋亡基因:Bax、P53、ICEn 双向调控基因双向调控基因:c-myc、Bcl-x（三
26、）细胞凋亡的基因（三）细胞凋亡的基因 Bc1-2是一种原癌基因，是一种原癌基因，Bc1-2延长细胞的生存，延长细胞的生存，能抑制细胞凋亡能抑制细胞凋亡,而不是促进细胞的增殖。而不是促进细胞的增殖。Bcl-2家族家族已发现已发现15个成员，所有个成员，所有Bcl-2家族成员均家族成员均含有含有1个或多个个或多个BH结构域。蛋白含有结构域。蛋白含有4个个Bcl-2同源结同源结构域，依次命名为构域，依次命名为BHl、BH2、BH3和和BH4。1、Bcl-2:B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤/白血病白血病-2-2基因基因(B cell lymphoma/leukemia-2,Bcl-2)Bcl-2 基因家基
27、因家族的族的结构特征结构特征：（1）Bcl-2亚家族：亚家族：Bcl-2，Bcl-xl 等，对细胞凋等，对细胞凋亡起抑制作用。亡起抑制作用。（2）Bax亚家族：亚家族：Bax、Bak等，它们的作用与等，它们的作用与Bcl-2亚家族的作用相反，可促进细胞凋亡。亚家族的作用相反，可促进细胞凋亡。（3）BH3亚家族：亚家族：Bik、Bid、Bad等，仅有等，仅有BH3结构域。它们的作用也与结构域。它们的作用也与Bcl-2亚家族的作用相反，亚家族的作用相反，可促进细胞凋亡。可促进细胞凋亡。Bcl-2与与Bax、Bak在凋亡中的相互作用在凋亡中的相互作用Bcl-2第一个被确认的抑制凋亡基因第一个被确认的
28、抑制凋亡基因抑制凋亡机制抑制凋亡机制：1.直接直接抗氧化抗氧化2.抑制线粒体释放的促凋亡的蛋白质抑制线粒体释放的促凋亡的蛋白质,如如Cyto-c、AIF3.抑制促凋亡因子抑制促凋亡因子Bax、Bak的细胞毒作用的细胞毒作用4.抑制抑制凋亡蛋白酶凋亡蛋白酶的激活的激活5.维持维持钙钙稳态稳态 Bcl-2Bax的比例决定细胞凋亡敏感性的比例决定细胞凋亡敏感性 P53P53是是促凋亡基因促凋亡基因，其产物主要，其产物主要存在于细胞核内存在于细胞核内，它的积累和活动引起了细胞凋亡。它的积累和活动引起了细胞凋亡。P53P53基因是肿瘤有关基因中突变频率最高的基因。基因是肿瘤有关基因中突变频率最高的基因。
29、P53P53基因是通过调节基因是通过调节Bc1-2Bc1-2和和BaxBax基因的表达来影响基因的表达来影响细胞凋亡的。细胞凋亡的。P53P53蛋白能特异地抑制蛋白能特异地抑制Bc1-2Bc1-2的表达，的表达，是是BaxBax基因的直接的转录活化因子基因的直接的转录活化因子。p53(野生型野生型p53 p53 诱导凋亡诱导凋亡)DNA损伤损伤P53CDI(-)G1SDNA修复修复apoptosisFasFasLBax Bcl-2分子警察分子警察3)C-myc(双向调节双向调节)C-myc生长因子生长因子(+)(+)诱导增殖诱导增殖生长因子生长因子(-)(-)诱导凋亡诱导凋亡Apoptosis
30、 Assays细胞凋亡诱导剂（细胞凋亡诱导剂（科研实验科研实验常用的）常用的）o 化学诱导剂化学诱导剂n H2O2n化疗药物化疗药物 o 物理性因子物理性因子n 放射线放射线n UVo 生物因子生物因子n Anti-Fas TNF Trailapoptosisapoptosiso细胞凋亡不足：细胞凋亡不足：肿瘤，自身免疫病肿瘤，自身免疫病o细胞凋亡过度：细胞凋亡过度：心肌缺血，心力衰竭，心肌缺血，心力衰竭，神经退行性疾病，病毒感染神经退行性疾病，病毒感染o不足与过度并存：不足与过度并存：动脉粥样硬化动脉粥样硬化三、凋亡异常与疾病三、凋亡异常与疾病已知的凋亡相关性疾病已知的凋亡相关性疾病凋凋 亡
31、亡 减减 弱弱 性性 疾疾 病病 凋凋 亡亡 增增 强强 性性 疾疾 病病 肿 瘤 神 经 元 退 行 性 疾 病 滤 泡 性 淋 巴 瘤 A lz h e im e r 病 伴P 5 3突 变 的 肉 瘤 肌 萎 缩 性 侧 索 硬 化 症 激 素 依 赖 性 肿 瘤 青 光 眼 乳 腺 癌 小 脑 退 行 性 病 前 列 腺 癌 脊 肌 肉 萎 缩 卵 巢 癌 H u n tin g to n 病 白 血 病 P a r k in s io n 病 原 发 性 肝 癌 造 血 衰 竭 性 疾 病 自 身 免 疫 病 再 生 障 碍 性 贫 血 系 统 性 红 斑 疮 骨 髓 增 生 异 常
32、 综 合 症 系 膜 增 殖 性 肾 小 球 肾 炎 缺 血 损 伤 非 肥 胖 糖 尿 病 心 肌 缺 血 病 毒 感 染 中 风 疱 疹 病 毒 缺 血 再 灌 损 伤 痘 病 毒 肝 疾 病 腺 病 毒 病 毒 性 肝 炎 杆 状 病 毒 酒 中 毒 性 肝 炎 慢 性 炎 症 疾 病 药 物 性 肝 炎 哮 喘 慢 支 气 管 炎 胆 盐 性 肝 炎 急 性 呼 吸 窘 综 合 征 其 他 艾 滋 病 牛 皮 癣 嗜 酸 性 粒 细 胞 存 活 加 强 骨 疏 松 症 （一）细胞凋亡不足与相关疾病（一）细胞凋亡不足与相关疾病1、细胞凋亡不足与肿瘤、细胞凋亡不足与肿瘤2、细胞凋亡不足与病
33、毒感染性疾病：、细胞凋亡不足与病毒感染性疾病：EB、HIV病病毒感染毒感染3、细胞凋亡不足与自身免疫病：、细胞凋亡不足与自身免疫病：系统性红斑狼疮（针对自身抗原免疫细胞）系统性红斑狼疮（针对自身抗原免疫细胞）591、凋亡不足与肿瘤、凋亡不足与肿瘤 细胞凋亡不足与肿瘤的发生：细胞凋亡不足与肿瘤的发生：Bcl-2：过表达，且预后不良：过表达，且预后不良 P53基因：突变或缺失（非小细胞肺基因：突变或缺失（非小细胞肺Ca突变突变50%）细胞凋亡不足与肿瘤的发展：细胞凋亡不足与肿瘤的发展：细胞增殖细胞增殖 细胞凋亡细胞凋亡 细胞增殖细胞增殖-细胞凋亡细胞凋亡 细胞增殖细胞增殖 细胞凋亡细胞凋亡60 细
34、胞凋亡不足与肿瘤的转移：细胞凋亡不足与肿瘤的转移：正常细胞存活依赖特异性环境因素正常细胞存活依赖特异性环境因素 环境不适环境不适凋亡凋亡 肿瘤细胞失去上述特性肿瘤细胞失去上述特性 转移性肿瘤凋亡反应转移性肿瘤凋亡反应转移灶转移灶61细胞凋亡不足与肿瘤相关的机制细胞凋亡不足与肿瘤相关的机制 抗凋亡或和促凋亡的信号失衡抗凋亡或和促凋亡的信号失衡EGF/TNF 抗凋亡或和促凋亡的受体失衡抗凋亡或和促凋亡的受体失衡EGFR/TNFR 抗凋亡或和促凋亡的转导因子失衡抗凋亡或和促凋亡的转导因子失衡Bcl-2，Bcl-XL/p53，p27，p57 or Bak，Bax 介导细胞凋亡的通路异常介导细胞凋亡的通
35、路异常PI3K-Akt，ras-MAPK/DR，Mit，ERS 62（二）细胞凋亡过度与相关疾病（二）细胞凋亡过度与相关疾病 细胞凋亡过度与细胞凋亡过度与 AIDS 细胞凋亡过度与心脏疾病细胞凋亡过度与心脏疾病 细胞凋亡过度与神经退行性疾病细胞凋亡过度与神经退行性疾病6364 动脉粥样硬化动脉粥样硬化 氧化型氧化型LDL Ag 血小板激活血小板激活 高血压高血压 内皮细胞内皮细胞 平滑肌细胞平滑肌细胞 凋亡过度凋亡过度 凋亡不足凋亡不足 （三）凋亡不足和过度共存与疾病（三）凋亡不足和过度共存与疾病四、细胞凋亡在疾病防治中的意义四、细胞凋亡在疾病防治中的意义o 合理利用凋亡相关因素合理利用凋亡相关因素o 干预凋亡信号转导干预凋亡信号转导o 调节凋亡相关基因调节凋亡相关基因o 控制凋亡相关的酶控制凋亡相关的酶o 防止线粒体跨膜电位的下降防止线粒体跨膜电位的下降Thank You!67Enjoy Pathophysiology!
