1、第一节第一节 甲状腺激素甲状腺激素(thyroid hormone)n甲状腺激素的合成与代谢甲状腺激素的合成与代谢1.甲状腺腺泡聚碘甲状腺腺泡聚碘2.碘的活化碘的活化3.酪氨酸碘化酪氨酸碘化4.耦联耦联5.释放释放合成过程合成过程胃肠胃肠I-血血I-甲状腺甲状腺I-I+过氧过氧化物酶化物酶TGDITT3T4TMIT碘化碘化TGMITDITMITTDITTGTTTTT 蛋白蛋白水解酶水解酶T3T4血血液液T3T4组组织织缩合缩合过氧过氧化物酶化物酶甲状激素分泌的调节甲状激素分泌的调节下丘脑下丘脑TRH 垂体垂体 前叶前叶TSH甲状腺甲状腺T3 T4腺体、血管腺体、血管增生增生甲状激素的生理作用甲
2、状激素的生理作用 甲状腺激素的主要作用是促进物质与能甲状腺激素的主要作用是促进物质与能量代谢，促进生长和发育过程量代谢，促进生长和发育过程对代谢的影响对代谢的影响n产热效应产热效应：促进物质氧化，增加耗氧，：促进物质氧化，增加耗氧，提高基础代谢率，使产热和散热增多提高基础代谢率，使产热和散热增多n对蛋白质、糖和脂肪代谢的影响对蛋白质、糖和脂肪代谢的影响甲状激素的生理作用甲状激素的生理作用n对生长发育的影响对生长发育的影响 具有促进组织分化、生长与发育成熟的作用具有促进组织分化、生长与发育成熟的作用n对神经系统的影响对神经系统的影响 不但影响中枢神经系统的发育，对已分化成熟不但影响中枢神经系统的
3、发育，对已分化成熟的神经系统活动也有作用，影响学习和记忆的的神经系统活动也有作用，影响学习和记忆的过程过程n对心血管系统的影响对心血管系统的影响 使心率增快，心缩力增强，心输出量增加使心率增快，心缩力增强，心输出量增加 （T3增加心肌细胞膜上增加心肌细胞膜上受体的数量，促进肌受体的数量，促进肌浆网释放浆网释放Ca2+）药理作用药理作用n维持机体正常生长发育维持机体正常生长发育n促进代谢促进代谢n增强交感神经系统的活性及机体的增强交感神经系统的活性及机体的敏感性（允许作用）敏感性（允许作用）体内过程体内过程n吸收：吸收：口服易吸收口服易吸收n分布：分布：入血后绝大部分与甲状腺结合蛋入血后绝大部分
4、与甲状腺结合蛋 白结合白结合n代谢：代谢：肝代谢肝代谢n排泄：排泄：肾排泄肾排泄特点：特点：T3作用快而强，维持时间短作用快而强，维持时间短 T4作用慢而弱，维持时间长作用慢而弱，维持时间长产热效应：促进物质氧化，增加耗氧，提高基础代谢率，使产热和散热增多丙硫氧嘧啶能迅速控制血清中生物活性较强的T3水平，故在重症甲亢、甲亢危象时该药可列为首选。干扰巨噬细胞对抗原的吞噬和处理停用激素后连续应用ACTH 7d左右；钾离子转运：激活Na+-K+-ATP酶，K+内流增加，胞内K+浓度增加。格列吡嗪(glipizide)胰岛素及口服降血糖药Insulin and oral hypoglycemic ag
5、ents放射性碘(radioiodine)（glucocorticoids,GCS）非胰岛素依赖型糖尿病经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者模仿胰岛素的生理性分泌可的松(cortisone)氢化可的松(hydrocortisone)10%与白蛋白结合使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃粘液分泌，降低胃肠粘膜的抵抗力，诱发或加重溃疡，偶可诱发胰腺炎或脂肪肝增加胰岛素与靶组织的结合能力控制晚期和转移性乳腺癌食欲下降、恶心、腹部不适、腹泻、低血糖等诱导淋巴细胞DNA降解血胆固醇、甘油三酯、脂肪酸含量在停药1年内如遇应激情况，应及时投予足量的激素。临床应用临床应用n呆小病呆小病n粘液性水肿粘液性水肿n单纯
6、性甲状腺肿单纯性甲状腺肿nT T3 3抑制试验抑制试验不良反应不良反应过量可引起甲状腺功能亢进的临床表过量可引起甲状腺功能亢进的临床表现现：心悸、手震颤、多汗、体重减轻等禁忌症禁忌症n糖尿病、高血压、心功能不全、快速型糖尿病、高血压、心功能不全、快速型心律失常及心肌有病变者，冠心病人禁心律失常及心肌有病变者，冠心病人禁用用甲状腺功能亢进症甲状腺功能亢进症n概述概述甲亢是甲状腺机能亢进症的简称，系指由多种甲亢是甲状腺机能亢进症的简称，系指由多种原因导致原因导致甲状腺甲状腺功能增强，分泌甲状腺激素功能增强，分泌甲状腺激素(T(T H)H)过多，造成机体的神经、循环及消化等系统过多，造成机体的神经、
7、循环及消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的临床综合兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的临床综合征。征。甲状腺功能亢进症甲状腺功能亢进症n病因病因原发性甲亢，多数认为是自身免疫性疾病，原发性甲亢，多数认为是自身免疫性疾病，以中青年女性为多见。甲状腺大多呈弥漫对称以中青年女性为多见。甲状腺大多呈弥漫对称性肿大，往往同时呈突眼征。性肿大，往往同时呈突眼征。继发性甲亢指继发性甲亢指在单纯性结节性甲状腺肿基础上，以生结节分在单纯性结节性甲状腺肿基础上，以生结节分泌大量甲亢腺素（），造成甲亢症状。泌大量甲亢腺素（），造成甲亢症状。甲状腺功能亢进症甲状腺功能亢进症n症状症状1.病人有消瘦、易出汗、食量过多
8、、情绪易激动、病人有消瘦、易出汗、食量过多、情绪易激动、失眠等症状。失眠等症状。2.甲状腺可呈弥漫性肿大伴突眼，或甲状腺有多甲状腺可呈弥漫性肿大伴突眼，或甲状腺有多发结节或高功能腺瘤发结节或高功能腺瘤甲状腺危象甲状腺危象 n是甲状腺机能亢进患者病情恶化时出现的一系是甲状腺机能亢进患者病情恶化时出现的一系列表现。甲亢危象是列表现。甲亢危象是甲状腺机能亢进症甲状腺机能亢进症在某些在某些应激因素作用下，导致病情突然恶化，出现高应激因素作用下，导致病情突然恶化，出现高热、烦躁不安、大汗淋漓、恶心、呕吐、心房热、烦躁不安、大汗淋漓、恶心、呕吐、心房颤动等，以致出现虚脱、休克、谵妄、昏迷等颤动等，以致出现
9、虚脱、休克、谵妄、昏迷等全身代谢机能严重紊乱，并危及病人生命安全全身代谢机能严重紊乱，并危及病人生命安全的严重表现的概称，如不及时抢救，死亡率极的严重表现的概称，如不及时抢救，死亡率极高，死亡率可达高，死亡率可达50%，即使及时正确地抢救治，即使及时正确地抢救治疗仍有疗仍有5%15%的死亡的死亡 第二节第二节 抗甲状腺药抗甲状腺药(antithyroid drugs)n硫脲类硫脲类(thioureas)n碘及碘化物碘及碘化物(iodine and iodide)n放射性碘放射性碘(radioiodine)n-受体阻断药受体阻断药(-receptor blockers)硫脲类硫脲类(thiour
10、eas)常用药物常用药物：（1）硫脲嘧啶类）硫脲嘧啶类(thiouracils)：甲基硫脲嘧啶甲基硫脲嘧啶(methylthiouracil)丙基硫脲嘧啶丙基硫脲嘧啶(propylthiouracil)（2）咪唑类）咪唑类(imidazole)：甲巯咪唑甲巯咪唑（他巴唑（他巴唑,thiamazole,tapazole）卡比马唑（甲亢平卡比马唑（甲亢平,carbimazole）药理作用和作用机制药理作用和作用机制1.抑制甲状腺激素的合成：抑制甲状腺激素的合成：硫脲类的基本作用是抑制硫脲类的基本作用是抑制甲状腺过氧化甲状腺过氧化物酶物酶所中介的酪氨酸的碘化及耦联，而所中介的酪氨酸的碘化及耦联，而药
11、物本身则作为过氧化物酶的底物而被药物本身则作为过氧化物酶的底物而被氧化，使氧化碘不能结合到甲状腺球蛋氧化，使氧化碘不能结合到甲状腺球蛋白上，从而抑制甲状腺激素的生物合成。白上，从而抑制甲状腺激素的生物合成。特点：特点：对已合成的甲状腺激素无效对已合成的甲状腺激素无效 药理作用和作用机制药理作用和作用机制2.抑制外周组织的抑制外周组织的T4转化为转化为T3 丙硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶能迅速控制血清中生物活性能迅速控制血清中生物活性较强的较强的T3水平，故在重症甲亢、甲亢危水平，故在重症甲亢、甲亢危象时该药可列为象时该药可列为首选首选。硫脲类作用机制硫脲类作用机制胃肠胃肠I-血血I-甲状腺甲状腺I-I+
12、过氧过氧化酶化酶TGDITT3T4TMIT碘化碘化TGMITDITMITTDITTGTTTTT 蛋白蛋白水解酶水解酶T3T4血血液液T3T4组组织织缩合缩合过氧过氧化酶化酶药理作用药理作用3.减弱减弱受体介导的糖代谢活动受体介导的糖代谢活动4.抑制免疫球蛋白的生成：抑制免疫球蛋白的生成：降低血循环降低血循环中甲状腺刺激性免疫球蛋白（中甲状腺刺激性免疫球蛋白（TSI）的水）的水平平体内过程体内过程吸收：吸收：口服吸收良好，口服吸收良好，硫氧嘧啶类药硫氧嘧啶类药 物口服后吸收迅速物口服后吸收迅速，以以丙硫氧丙硫氧 嘧啶嘧啶吸收速度最快吸收速度最快分布分布：体内分布广，易进入乳腺和胎盘：体内分布广，
13、易进入乳腺和胎盘代谢：代谢：甲亢平甲亢平在体内转化为在体内转化为他巴唑他巴唑后才后才 能发挥作用能发挥作用皮下注射起效快、作用时间短。对凝血功能的影响（第三代）常用糖皮质激素类药物的分类影响细胞因子及粘附分子分子生物学效应的发挥甲状腺激素的合成与代谢竞争性激活过氧化物酶增殖受体（PPAR ）,调节胰岛素反应性基因的转录特点：不依赖于胰岛功能的完整性免疫抑制与抗过敏作用代谢：甲亢平在体内转化为他巴唑后才由于用硫脲类后，血清甲状腺激素水平降低，可反馈性增加垂体TSH的分泌，进而引起腺体代偿性增生，腺体增大、充血，不利于手术进行当应激状态时，机体分泌大量的糖皮质激素，通过允许作用等，使机体能适应内外
14、环境变化所产生的强烈刺激药用胰岛素是由猪、牛胰腺提取（7）结缔组织与皮肤：中性粒细胞增加，却降低其功能较严重的不良反应为持久性的低血糖症，常因药物过量所致（T3增加心肌细胞膜上受体的数量，促进肌浆网释放Ca2+）阿卡波糖(acarbose)掌握：抗甲状腺药物（硫脲类）的作用、作用机制、临床应用、不良反应；（3）心血管系统并发症：机制：基因效应和非基因快速效应提高兴奋性临床应用临床应用n甲亢的内科治疗甲亢的内科治疗：适用于轻症和不宜手适用于轻症和不宜手术或放射性碘治疗者术或放射性碘治疗者n甲状腺手术前准备甲状腺手术前准备：为减少手术病人在为减少手术病人在麻醉和手术后的合并症及甲状腺危象，在术前麻
15、醉和手术后的合并症及甲状腺危象，在术前服用硫脲类药物，使甲状腺功能恢复或接近正服用硫脲类药物，使甲状腺功能恢复或接近正常。由于用硫脲类后，血清甲状腺激素水平降常。由于用硫脲类后，血清甲状腺激素水平降低，可反馈性增加垂体低，可反馈性增加垂体TSH的分泌，进而引起的分泌，进而引起腺体代偿性增生，腺体增大、充血，不利于手腺体代偿性增生，腺体增大、充血，不利于手术进行术进行n甲状腺危象的治疗：甲状腺危象的治疗：大剂量碘剂抑制大剂量碘剂抑制甲状腺激素释放，并用硫脲嘧啶阻止甲甲状腺激素释放，并用硫脲嘧啶阻止甲状腺激素合成状腺激素合成不良反应不良反应n变态反应：变态反应：常见的有药疹、发热、荨麻常见的有药疹
16、、发热、荨麻疹等轻度过敏反应疹等轻度过敏反应n消化道反应：消化道反应：厌食、呕吐、腹泻、腹痛厌食、呕吐、腹泻、腹痛n严重的可出现严重的可出现白细胞减少和粒细胞缺乏白细胞减少和粒细胞缺乏n长期使用可引起长期使用可引起甲状腺肿甲状腺肿及甲状腺功能及甲状腺功能减退减退n孕妇、哺乳期妇女慎用孕妇、哺乳期妇女慎用碘及碘化物碘及碘化物（iodine and iodide）药理作用和作用机制药理作用和作用机制n小剂量的碘小剂量的碘是合成甲状腺激素的原是合成甲状腺激素的原料，可料，可预防单纯性甲状腺肿预防单纯性甲状腺肿n大剂量碘有抗甲状腺作用大剂量碘有抗甲状腺作用 机制：机制：（1）抑制甲状腺激素的释放）抑制
17、甲状腺激素的释放（2）抑制垂体释放）抑制垂体释放TSH，并对抗此激素的，并对抗此激素的 作用作用碘及碘化物作用机制碘及碘化物作用机制胃肠胃肠I-血血I-甲状腺甲状腺I-I+过氧过氧化酶化酶TGDITT3T4TMIT碘化碘化TGMITDITMITTDITTGTTTTT 蛋白蛋白水解酶水解酶T3T4血血液液T3T4组组织织缩合缩合过氧过氧化酶化酶碘及碘化物作用机制碘及碘化物作用机制下丘脑下丘脑TRH 垂体垂体 前叶前叶TSH甲状腺甲状腺T3 T4腺体、血管腺体、血管增生增生临床应用临床应用n单纯甲状腺肿单纯甲状腺肿：小剂量原料补充n甲状腺危象或甲亢手术前准备甲状腺危象或甲亢手术前准备 使甲状腺组织
18、退化，血管减少，腺体缩使甲状腺组织退化，血管减少，腺体缩小变韧，有利于手术及减少出血小变韧，有利于手术及减少出血可的松(cortisone)氢化可的松(hydrocortisone)掌握：抗甲状腺药物（硫脲类）的作用、作用机制、临床应用、不良反应；不但影响中枢神经系统的发育，对已分化成熟的神经系统活动也有作用，影响学习和记忆的过程降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性治疗自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病干扰巨噬细胞对抗原的吞噬和处理肾上腺皮质激素的基本结构降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性影响细胞因子及粘附分子分子生物学效应的发挥（1）医源性肾上腺皮质功能不全：脱氢表雄酮(dehy
19、droepiandrosterone)10%与白蛋白结合白结合增强交感神经系统的活性及机体的敏感性（允许作用）吸收：口服吸收良好，硫氧嘧啶类药格列苯脲、氯磺丙脲有抗利尿作用诱导淋巴细胞DNA降解风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、结节性动脉周围炎、皮肌炎、自身免疫性贫血、肾病综合征等.对严重感染中毒性休克病人有消瘦、易出汗、食量过多、情绪易激动、失眠等症状。不良反应不良反应n少数发生急性过敏反应少数发生急性过敏反应n长期应用可诱发甲亢长期应用可诱发甲亢n慢性碘中毒慢性碘中毒放射性碘放射性碘(radioiodine)n临床上常用的放射性碘是临床上常用的放射性碘是131I
20、药理作用和作用机制药理作用和作用机制n利用甲状腺高度摄碘能力，利用甲状腺高度摄碘能力，131I可被甲状可被甲状腺摄取腺摄取n主要产生主要产生射线，也有少量射线，也有少量射线。射线。射线在组织内射程仅约射线在组织内射程仅约2mm，辐射损，辐射损 伤只限于甲状腺内伤只限于甲状腺内 射线在体外测得，可作甲状腺摄碘功能射线在体外测得，可作甲状腺摄碘功能测定测定临床应用临床应用n甲亢的治疗甲亢的治疗：适用于不宜手术或手术后复适用于不宜手术或手术后复发及硫脲类无效或过敏者发及硫脲类无效或过敏者n甲状腺摄碘功能检查甲状腺摄碘功能检查不良反应不良反应n剂量过大易致甲状腺功能低下剂量过大易致甲状腺功能低下肾上腺
21、素受体阻断药肾上腺素受体阻断药n普萘洛尔普萘洛尔n是甲亢及甲状腺危象时的辅助治疗药物是甲亢及甲状腺危象时的辅助治疗药物n适用于不宜手术、不宜用抗甲状腺药或适用于不宜手术、不宜用抗甲状腺药或131I治疗的患者治疗的患者风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、结节性动脉周围炎、皮肌炎、自身免疫性贫血、肾病综合征等.80%与皮质激素运载蛋白结合（corticosteroid binding globulin,CBG）甲亢的治疗：适用于不宜手术或手术后复发及硫脲类无效或过敏者分布：血浆蛋白结合率高抑制NOS和COX-2的表达；甲状腺大多呈弥漫对称性肿大，往往同时呈突眼征。风湿热、
22、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、结节性动脉周围炎、皮肌炎、自身免疫性贫血、肾病综合征等.药物治疗：口服降糖药和胰岛素短效(8-12h)：氢化可的松、可的松降糖机制：通过与细胞上的特异性受体结合，促进与受体耦联的ATP敏感性钾通道关闭，抑制钾离子从B细胞外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖性钙通道，使钙离子进入胞内，促进储存的胰岛素释放可的松(cortisone)氢化可的松(hydrocortisone)碘及碘化物既可防治单纯性甲状腺肿又有抗甲状腺的作用，为什么?血胆固醇、甘油三酯、脂肪酸含量中性粒细胞增加，却降低其功能血小板、纤维蛋白增加腺垂体分泌功能要3-5个月才恢复
23、肾上腺对ACTH起反应需6-9个月长者要12年才能恢复，个体差异大停药后1年内遇到应激情况时应及时给予足量GCS卡比马唑（甲亢平,carbimazole）类别 药物 水盐代谢(比值)抗炎作用(比值)对严重感染中毒性休克过量可引起甲状腺功能亢进的临床表Key pointsn掌握：抗甲状腺药物（硫脲类）的作用、掌握：抗甲状腺药物（硫脲类）的作用、作用机制、临床应用、不良反应；作用机制、临床应用、不良反应；n熟悉：碘及碘化物的作用、作用机制、熟悉：碘及碘化物的作用、作用机制、临床应用、不良反应；临床应用、不良反应；Questions n抗甲状腺药分为那几类，作用机制有何不同抗甲状腺药分为那几类，作用
24、机制有何不同?n碘及碘化物既可防治单纯性甲状腺肿又有抗甲碘及碘化物既可防治单纯性甲状腺肿又有抗甲状腺的作用，为什么状腺的作用，为什么?n论述丙硫氧嘧啶与碘制剂治疗甲亢的异同点论述丙硫氧嘧啶与碘制剂治疗甲亢的异同点?n大剂量碘制剂于甲状腺手术前应用其意义与机大剂量碘制剂于甲状腺手术前应用其意义与机制如何？制如何？n大剂量碘制剂为什么不能长期治疗甲亢？大剂量碘制剂为什么不能长期治疗甲亢？胰岛素及口服降血糖药胰岛素及口服降血糖药Insulin and oral hypoglycemic agents南京医科大学药理学系南京医科大学药理学系 王芳王芳糖尿病糖尿病n发病率在全球范围内呈上升趋势，成为发病
25、率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一全世界发病率和死亡率最高的疾病之一n病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关素的改变有关糖尿病糖尿病n分类分类n1 型型(insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM)自身免疫性疾病自身免疫性疾病 细胞破坏，胰岛素分泌缺细胞破坏，胰岛素分泌缺乏乏n2 型型(non-insulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM)细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗抗(INR)糖尿病的治疗方法糖尿
26、病的治疗方法n1型：型：胰岛素胰岛素n2型：型：控制饮食控制饮食 运动治疗运动治疗 药物治疗：口服降糖药和胰岛素药物治疗：口服降糖药和胰岛素 第一节第一节 胰岛素胰岛素n是胰腺是胰腺细胞分泌的一种激素细胞分泌的一种激素n药用胰岛素是由猪、牛胰腺提取药用胰岛素是由猪、牛胰腺提取n我国于我国于1965年首次在世界上人工合成具年首次在世界上人工合成具有生物活性的结晶牛胰岛素有生物活性的结晶牛胰岛素分类分类n速效胰岛素速效胰岛素：正规胰岛素。溶解度高；：正规胰岛素。溶解度高；可静脉注射；皮下注射起效快、作用时可静脉注射；皮下注射起效快、作用时间短。间短。n中效胰岛素中效胰岛素：优泌灵：优泌灵Nn长效胰
27、岛素长效胰岛素：精蛋白锌胰岛素。作用维：精蛋白锌胰岛素。作用维持时间长，但不能静脉给药持时间长，但不能静脉给药n单组分胰岛素单组分胰岛素：纯度大于：纯度大于99%类别 药物 水盐代谢(比值)抗炎作用(比值)使胃蛋白酶和胃酸分泌增多罗格列酮（rosiglitazone）（2）咪唑类(imidazole)：蛋白质代谢：促Pr分解，抑制合成，负氮平衡卡比马唑（甲亢平,carbimazole）硫脲类(thioureas)增加基础葡萄糖的摄取和转运促进具有免疫活性的淋巴细胞解体，使能发挥作用用于胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病且单用饮食控制无效者。可的松(cortisone)氢化可的松(hydroco
28、rtisone)主要产生射线，也有少量射线。过量可引起甲状腺功能亢进的临床表干扰巨噬细胞对抗原的吞噬和处理对凝血功能的影响（第三代）谷胱甘肽转氨酶、蛋白水解酶机制：基因效应和非基因快速效应中性粒细胞增加，却降低其功能影响细胞因子及粘附分子分子生物学效应的发挥药理作用药理作用n脂肪代谢脂肪代谢：促进脂肪合成，抑制其分解，减少游离促进脂肪合成，抑制其分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成脂肪酸和酮体的生成n对糖代谢的影响对糖代谢的影响：增加葡萄糖转运，加速葡萄糖的增加葡萄糖转运，加速葡萄糖的降解和氧化，促进糖原的合成和贮存，抑制糖原分降解和氧化，促进糖原的合成和贮存，抑制糖原分解和异生解和异生n对蛋白质
29、对蛋白质、核酸代谢的影响：、核酸代谢的影响：增加氨基酸的转运，增加氨基酸的转运，促进蛋白质和核酸的合成，抑制蛋白质的降解促进蛋白质和核酸的合成，抑制蛋白质的降解药理作用药理作用n钾离子转运：钾离子转运：激活激活Na+-K+-ATP酶，酶，K+内流增内流增加，胞内加，胞内K+浓度增加。浓度增加。应用：应用：临床上常将葡萄糖、胰岛素及氯化钾制临床上常将葡萄糖、胰岛素及氯化钾制成极化液（成极化液（GIK）静脉滴注，用以纠正细胞内）静脉滴注，用以纠正细胞内缺钾缺钾n加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流作用机制作用机制体内过程体内过程n口服口服在胃肠道内易被消化酶在胃
30、肠道内易被消化酶破坏破坏，故要，故要注射给药注射给药，皮下注射吸收快皮下注射吸收快 n代谢迅速，但代谢迅速，但作用可维持几小时作用可维持几小时n主要在肝、肾灭活主要在肝、肾灭活 谷胱甘肽转氨酶、蛋白水解酶谷胱甘肽转氨酶、蛋白水解酶 n为延长胰岛素作用时间，用碱性蛋白质与之结合，为延长胰岛素作用时间，用碱性蛋白质与之结合，再加入微量锌使之稳定制成中、长效制剂再加入微量锌使之稳定制成中、长效制剂 中、长效制剂为混悬剂，不可静脉注射中、长效制剂为混悬剂，不可静脉注射临床应用临床应用nIDDMn非胰岛素依赖型糖尿病经饮食控制非胰岛素依赖型糖尿病经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者或用口服降血糖药未能控
31、制者 n糖尿病发生各种急性或严重并发症糖尿病发生各种急性或严重并发症 n合并重度感染、消耗性疾病、高热、合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病n细胞内缺钾者细胞内缺钾者 不良反应不良反应n低血糖反应低血糖反应n变态反应变态反应n胰岛素抵抗胰岛素抵抗（1）急性性）急性性（2）慢性型）慢性型n脂肪萎缩脂肪萎缩胰岛素抵抗胰岛素抵抗（1）急性型：）急性型：常由于并发感染、创伤、手术、常由于并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态所致。此时血中抗胰岛素情绪激动等应激状态所致。此时血中抗胰岛素物质增多，或因酮症酸中毒时，血中大量游离物质增多，或因酮症酸
32、中毒时，血中大量游离脂肪酸和酮体的存在妨碍了葡萄糖的摄取和利脂肪酸和酮体的存在妨碍了葡萄糖的摄取和利用用（2）慢性型：）慢性型：系指每日需用系指每日需用200U以上的胰岛素以上的胰岛素并且无并发症者。并且无并发症者。第二节第二节 口服降糖药口服降糖药（Oral hypoglycemic agents）n磺酰脲类磺酰脲类(sulfonylureas)n双胍类双胍类(biguanides)n胰岛素增敏药（胰岛素增敏药（insulin sensitizer）n阿卡波糖阿卡波糖(acarbose)n瑞格列奈瑞格列奈(repaglinide)磺酰脲类磺酰脲类(sulfonylureas)第一代第一代甲苯
33、磺丁脲甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)氯磺丙脲氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代第二代格列本脲格列本脲(glibenclamide)，优降糖，优降糖格列吡嗪格列吡嗪(glipizide)格列美脲格列美脲(glimepiride)第三代第三代格列齐特格列齐特(gliclazipe)，达美康，达美康药理作用及作用机制药理作用及作用机制n降血糖作用降血糖作用：降低正常人血糖，对胰岛降低正常人血糖，对胰岛功能尚存的病人有效，但对功能尚存的病人有效，但对I I型糖尿病病型糖尿病病人及切除胰腺的病人则无效人及切除胰腺的病人则无效n对水排泄的影响对水排泄的影响 格列苯脲、氯磺丙脲有
34、抗利尿作用格列苯脲、氯磺丙脲有抗利尿作用n对凝血功能的影响（第三代）对凝血功能的影响（第三代）能使血小板粘附力减弱，刺激纤溶酶原能使血小板粘附力减弱，刺激纤溶酶原的合成的合成降糖作用机制降糖作用机制n刺激胰岛刺激胰岛细胞释放胰岛素细胞释放胰岛素n降低血清糖原水平降低血清糖原水平n增加胰岛素与靶组织的结合能力增加胰岛素与靶组织的结合能力磺酰脲类药物磺酰脲类药物磺酰脲受体磺酰脲受体阻断阻断ATP敏感钾通道敏感钾通道钾外流钾外流膜去极化膜去极化电压依赖性电压依赖性开放钙通道开放钙通道钙内流增加钙内流增加胰岛素释放胰岛素释放体内过程体内过程n吸收吸收：在胃肠道吸收迅速而完全在胃肠道吸收迅速而完全n分布
35、分布：血浆蛋白结合率高血浆蛋白结合率高n代谢代谢：在肝内氧化成羟基化合物在肝内氧化成羟基化合物n排泄排泄：从尿中排出从尿中排出 氯磺丙脲部分以原形由肾小管分氯磺丙脲部分以原形由肾小管分泌排出泌排出临床应用临床应用n用于胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病且用于胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病且单用饮食控制无效者。单用饮食控制无效者。n尿崩症尿崩症不良反应不良反应n常见不良反应为胃肠不适、恶心、腹痛、腹泻常见不良反应为胃肠不适、恶心、腹痛、腹泻 n肝损害，肝损害，以氯磺丙脲多见以氯磺丙脲多见n也可引起粒细胞减少及溶血性贫血也可引起粒细胞减少及溶血性贫血n较严重的不良反应为较严重的不良反应为持久性
36、的低血糖症持久性的低血糖症，常因，常因药物过量所致药物过量所致 双胍类双胍类 n甲福明（甲福明（metformin，二甲双胍），二甲双胍）n苯乙福明（苯乙福明（phenformine，苯乙双胍，降糖灵），苯乙双胍，降糖灵）药理作用及作用机制药理作用及作用机制 n促进脂肪组织摄取葡萄糖，使肌肉组织无氧酵促进脂肪组织摄取葡萄糖，使肌肉组织无氧酵解增强，促进组织对葡萄糖的利用解增强，促进组织对葡萄糖的利用n降低肠道对葡萄糖的吸收及糖原异生降低肠道对葡萄糖的吸收及糖原异生n抑制胰高血糖素的释放抑制胰高血糖素的释放特点特点：不依赖于胰岛功能的完整性不依赖于胰岛功能的完整性 对正常人无降血糖作用对正常人无
37、降血糖作用临床应用临床应用轻症糖尿病，尤适用于肥胖及单用饮食控轻症糖尿病，尤适用于肥胖及单用饮食控制无效者制无效者不良反应不良反应n乳酸性酸血症、酮血症乳酸性酸血症、酮血症n食欲下降、恶心、腹部不适、腹泻、低血糖等食欲下降、恶心、腹部不适、腹泻、低血糖等硫脲类(thioureas)红细胞和血红蛋白总量增加苯乙福明（phenformine，苯乙双胍，降糖灵）药理剂量时，除影响物质代谢外，还有抗炎、免疫抑制和抗休克等广泛的药理活性罗格列酮（rosiglitazone）允许作用（permissive action）1 型(insulin-dependent diabetes mellitus,IDD
38、M)简述磺酰脲类口服降血糖药的药理作用及作用机制？格列吡嗪(glipizide)盐皮质激素(mineralocorticoids):球状带放射性碘(radioiodine)此时血中抗胰岛素物质增多，或因酮症酸中毒时，血中大量游离脂肪酸和酮体的存在妨碍了葡萄糖的摄取和利用过量可引起甲状腺功能亢进的临床表卡比马唑（甲亢平,carbimazole）试述胰岛素的不良反应与注意事项减少组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等的产生现：心悸、手震颤、多汗、体重减轻等（1）类肾上腺皮质功能亢进综合征：免疫抑制与抗过敏作用阻断致敏T细胞所诱发的单核细胞和巨噬细胞的募集可的松(cortisone)氢化可的松
39、(hydrocortisone)胰岛素增敏药胰岛素增敏药n罗格列酮（罗格列酮（rosiglitazone）n吡格列酮（吡格列酮（pioglitazone）n曲格列酮（曲格列酮（troglitazone）n环格列酮（环格列酮（ciglitazone）n恩格列酮（恩格列酮（englitazone）药理作用药理作用n改善胰岛素抵抗、降低高血糖改善胰岛素抵抗、降低高血糖n改善脂肪代谢紊乱改善脂肪代谢紊乱n对对2型糖尿病血管并发症的防治作用型糖尿病血管并发症的防治作用n改善胰岛改善胰岛B细胞功能细胞功能作用机制作用机制 竞争性激活竞争性激活过氧化物酶增殖受体过氧化物酶增殖受体（PPAR ）,调调节胰岛素
40、反应性基因的转录节胰岛素反应性基因的转录n增加脂肪细胞总量增加脂肪细胞总量n增强胰岛素信号传递增强胰岛素信号传递n降低脂肪细胞瘦素和肿瘤坏死因子降低脂肪细胞瘦素和肿瘤坏死因子的表达的表达n增加基础葡萄糖的摄取和转运增加基础葡萄糖的摄取和转运临床应用临床应用n用于治疗胰岛素抵抗和用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病型糖尿病阿卡波糖（阿卡波糖（acarbose）n葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂n降糖机制：降糖机制：在小肠上皮刷状缘于糖类竞在小肠上皮刷状缘于糖类竞争水解糖类的糖苷水解酶，从而减慢糖争水解糖类的糖苷水解酶，从而减慢糖类水解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄类水解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸
41、收糖的吸收n单独应用或与其他降糖药合用单独应用或与其他降糖药合用瑞格列奈（瑞格列奈（repaglinide）n餐时血糖调节药餐时血糖调节药n模仿胰岛素的生理性分泌模仿胰岛素的生理性分泌n降糖机制：降糖机制：通过与通过与细胞上的特异性受体结合，促细胞上的特异性受体结合，促进与受体耦联的进与受体耦联的ATP敏感性钾通道关闭，抑制钾离敏感性钾通道关闭，抑制钾离子从子从B细胞外流，使细胞膜去极化，从而开放电压细胞外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖性钙通道，使钙离子进入胞内，促进储存的胰依赖性钙通道，使钙离子进入胞内，促进储存的胰岛素释放岛素释放n适用于适用于2型糖尿病患者型糖尿病患者Key poi
42、nts 掌握掌握：胰岛素、磺酰脲类、双胍类的作用及：胰岛素、磺酰脲类、双胍类的作用及 其机制、临床应用、不良反应及注意其机制、临床应用、不良反应及注意 事项事项 Questionsn何为胰岛素抵抗？何为胰岛素抵抗？n简述磺酰脲类口服降血糖药的药理作用简述磺酰脲类口服降血糖药的药理作用及作用机制？及作用机制？n胰岛素的临床应用胰岛素的临床应用n试述胰岛素的不良反应与注意事项试述胰岛素的不良反应与注意事项肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物adrenocortical hormones 南京医科大学药理学系南京医科大学药理学系 王芳王芳肾上腺皮质激素的分类肾上腺皮质激素的分类盐皮质激素盐皮质激
43、素(mineralocorticoids):球状带球状带醛固酮醛固酮(aldosterone)去氧皮质酮去氧皮质酮(desoxycorticosterone)糖皮质激素糖皮质激素(glucocorticoids)：束状带：束状带氢化可的松氢化可的松(hydrocortisone)性激素性激素(sex hormones)：网状带：网状带脱氢表雄酮脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone)雌二醇雌二醇(estradiol)外内肾上腺皮质激素分泌的调节肾上腺皮质激素分泌的调节下丘脑下丘脑促皮质激素促皮质激素 释放因子释放因子 垂体垂体 前叶前叶ACTH肾上腺肾上腺皮质皮质应激应激化学
44、结构与构效关系化学结构与构效关系肾上腺皮质激素的基本结构肾上腺皮质激素的基本结构糖糖 皮皮 质质 激激 素素（glucocorticoids,GCS）概述概述n作用广泛而复杂，随剂量不同而变化作用广泛而复杂，随剂量不同而变化n生理情况生理情况下主要影响正常物质代谢过程下主要影响正常物质代谢过程n缺乏时缺乏时，将引起代谢失调以致死亡，将引起代谢失调以致死亡n当当应激状态应激状态时，机体分泌大量的糖皮质时，机体分泌大量的糖皮质激素，通过允许作用等，使机体能适应激素，通过允许作用等，使机体能适应内外环境变化所产生的强烈刺激内外环境变化所产生的强烈刺激n药理剂量药理剂量时，除影响物质代谢外，还有时，除
45、影响物质代谢外，还有抗炎、免疫抑制和抗休克等广泛的药理抗炎、免疫抑制和抗休克等广泛的药理活性活性体内过程体内过程n注射、口服均可吸收注射、口服均可吸收n血浆蛋白结合率高血浆蛋白结合率高80%与与皮质激素运载蛋白结合皮质激素运载蛋白结合（corticosteroidbindingglobulin,CBG）10%与白蛋白结合与白蛋白结合n在肝脏中代谢转化在肝脏中代谢转化可的松可的松(cortisone)氢化可的松氢化可的松(hydrocortisone)泼尼松泼尼松(prednisone)泼尼松龙泼尼松龙(prednisolone)n肾脏排泄肾脏排泄严重肝功能不全的病人严重肝功能不全的病人只宜用氢
46、化可的松或泼只宜用氢化可的松或泼尼松龙尼松龙常用糖皮质激素类药物的分类常用糖皮质激素类药物的分类n短效短效(8-12h)：氢化可的松、可的松氢化可的松、可的松n中效中效(12-36h)：泼尼松、泼尼松龙泼尼松、泼尼松龙n长效长效(36h)：地塞米松、倍他米松地塞米松、倍他米松 n外用：外用：氟氢可的松、肤轻松氟氢可的松、肤轻松常用糖皮质激素类药物的比较常用糖皮质激素类药物的比较类别类别 药物药物 水盐代谢水盐代谢(比值比值)抗炎作用抗炎作用(比值比值)短效短效 氢化氢化 1.0 1.0 可的松可的松中效中效 泼尼松龙泼尼松龙 0.3 5长效长效 地塞米松地塞米松 0 30药理作用药理作用1.对
47、代谢的影响对代谢的影响.糖代谢：糖代谢：促糖异生促糖异生;减少葡萄糖的分解减少葡萄糖的分解摄取及利用摄取及利用;增加肝糖原、肌糖原增加肝糖原、肌糖原血血糖糖.蛋白质代谢：蛋白质代谢：促促Pr分解，抑制合成，分解，抑制合成，负负氮平衡氮平衡.脂肪代谢：脂肪代谢：促分解，抑制合成促分解，抑制合成；血胆血胆固醇、甘油三酯、脂肪酸含量固醇、甘油三酯、脂肪酸含量.核酸代谢：核酸代谢：.水和电解质代谢：水和电解质代谢：保钠排钾保钠排钾药理作用药理作用2.允许作用（允许作用（permissive action）糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素发挥作用创造
48、条件，称但可给其他激素发挥作用创造条件，称为允许作用。为允许作用。如：糖皮质激素可增强儿茶酚胺的血管如：糖皮质激素可增强儿茶酚胺的血管收缩作用和胰高血糖素的血糖升高作用。收缩作用和胰高血糖素的血糖升高作用。药理作用药理作用3.抗炎作用抗炎作用 对各种原因所致的炎症均有对各种原因所致的炎症均有强大的强大的抗炎抗炎作用作用n早期：减轻红、肿、热、痛症状早期：减轻红、肿、热、痛症状n后期：防止组织粘连和瘢痕形成，减轻后期：防止组织粘连和瘢痕形成，减轻 后遗症后遗症机制：机制：基因效应基因效应和非基因快速效应和非基因快速效应基因效应基因效应GCSGRGCS GR+细胞因子炎症介质及细胞因子炎症介质及N
49、OS合成合成-GRE+GRE脂皮素脂皮素PLA2(-)-(-)具体表现具体表现n增加炎症抑制蛋白脂皮素增加炎症抑制蛋白脂皮素1的生成；抑制的生成；抑制NOS和和COX-2的表达；诱导的表达；诱导ACE生成生成n抑制多种炎性细胞因子的表达；影响细抑制多种炎性细胞因子的表达；影响细胞因子及粘附分子分子生物学效应的发胞因子及粘附分子分子生物学效应的发挥挥n诱导炎症细胞凋亡诱导炎症细胞凋亡非基因快速效应非基因快速效应n包括：包括：受体介导效应受体介导效应和和生化效应生化效应n特点：起效迅速、对转录和蛋白合成抑特点：起效迅速、对转录和蛋白合成抑制剂不敏感制剂不敏感药理作用药理作用4.免疫抑制与抗过敏作用
50、免疫抑制与抗过敏作用 对免疫过程的对免疫过程的许多环节许多环节均有均有抑制抑制作用作用n干扰巨噬细胞对抗原的吞噬和处理干扰巨噬细胞对抗原的吞噬和处理n促进具有免疫活性的淋巴细胞解体，使促进具有免疫活性的淋巴细胞解体，使 淋巴细胞减少淋巴细胞减少n干扰淋巴组织在抗原作用下的分裂和增干扰淋巴组织在抗原作用下的分裂和增殖殖n阻断致敏阻断致敏T细胞所诱发的单核细胞和巨噬细胞所诱发的单核细胞和巨噬细胞的募集细胞的募集抑制免疫的机制抑制免疫的机制n诱导淋巴细胞诱导淋巴细胞DNA降解降解n影响淋巴细胞的物质代谢影响淋巴细胞的物质代谢n诱导淋巴细胞凋亡诱导淋巴细胞凋亡n抑制核转录因子抑制核转录因子NF-B活性
