第三节 聚合物胶束、纳米乳与亚微乳制备技术课件.ppt

1、第三节 聚合物胶束、纳米乳与亚微乳制备技术 1聚合物囊束(polymeric micelles)系由合成的两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的胶体溶液。2.纳米乳：粒径10100nm (属于热力学稳定体系)3.亚微乳：粒径1001000nm (属于热力学不稳定体系)聚合物囊束示意图聚合物囊束示意图微乳微乳 普通乳状液普通乳状液粒径粒径10100nm之间之间 1100m且分布不且分布不均匀均匀组成水相、油相、表面活性物质组成水相、油相、表面活性物质(必含助乳化剂必含助乳化剂)相同相同OW和和WO型型 OW和和WO型型外观透明或半透明粘度接近于水外观透明或半透明粘度接近于水 乳状粘度大于水乳状粘度大

2、于水表面活性剂含量显著高（表面活性剂含量显著高（530）表面活性剂含量低表面活性剂含量低热力学稳定体系（不易聚集稳定）热力学稳定体系（不易聚集稳定）热力学不稳定体系热力学不稳定体系可以长期放置经热压灭菌及离心也不分层可以长期放置经热压灭菌及离心也不分层 离心后分层离心后分层制备时不需要外力作功制备时不需要外力作功 制备时需要能量制备时需要能量长效制剂，在体内转运时间较长长效制剂，在体内转运时间较长可同时增溶不同脂溶性的药物可同时增溶不同脂溶性的药物包封的药物高度分散提高生物利用度包封的药物高度分散提高生物利用度提高一些不稳定药物的稳定性提高一些不稳定药物的稳定性既能与油相混匀又能与水相混匀既能

3、与油相混匀又能与水相混匀 只能与某一相混合只能与某一相混合 5亚微乳(Subnanoemulsion)又称亚纳米乳(subnanoemulsion)：粒径1001000nm 特点：外观不透明，呈浑浊或乳状 亚纳米乳粒径较微乳大，但仍较普通乳剂小，性质介于二者之间。聚合物囊束包载液体药物成纳米乳、亚微聚合物囊束包载液体药物成纳米乳、亚微乳，包载固体药物乳，包载固体药物 则成为纳米球或亚微球。则成为纳米球或亚微球。6.乳化技术在新剂型中的应用 20世纪70年代应用于许多工业领域如三次采油 90年代应用开始作为药物载体应用（1）可以提高难溶性药物的溶解度和提高生物利用度（2）促进蛋白质等大分子的吸收

4、，可同时增溶不同脂 溶性的药物（3）提高一些不稳定药物的稳定性（4）近年来作为缓释和靶向给药系统应用 7.目前存在的主要问题：因乳化剂、助乳化剂用量大2030，产生乳化剂毒性.二、常用的载体材料二、常用的载体材料（一）聚合物囊束的载体材料（一）聚合物囊束的载体材料 常用合成的线形两亲性嵌段共聚物，其亲水常用合成的线形两亲性嵌段共聚物，其亲水段材料一般为段材料一般为PEG、PEO（聚氧乙烯）、（聚氧乙烯）、PVP（聚维酮）、降解的壳聚糖等，疏水（聚维酮）、降解的壳聚糖等，疏水段材料有聚丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、段材料有聚丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、精胺或短链磷脂聚乳酸、精胺或短链磷脂 （二

5、）纳米乳和亚微乳的制备材料 1乳化剂(1)天然乳化剂 多糖类的阿拉伯胶、西黄耆胶西黄耆胶、明胶、白蛋白和酪蛋白、大豆蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇 (2)合成乳化剂 离子型与非离子型表面活性剂，微乳常用非离子型.2.助乳化剂助乳化剂 可调节乳化剂的HLB值，使乳剂形成更小的乳滴，常用短链醇及非离子型表面活性剂。如正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯。三、聚合物胶束的形成机理与制备 （一）聚合物胶束的形成机理表面活性剂形成的胶团聚合物囊束示意图聚合物囊束示意图 （二）聚合物胶束的制备方法（二）聚合物胶束的制备方法 物理包裹法物理包裹法 自组装溶剂蒸发法自组装溶剂蒸发法 透析法透析法 乳化

6、乳化-溶剂蒸发法溶剂蒸发法 化学结合法化学结合法 1物理包裹法物理包裹法（1）自组装溶剂蒸发法）自组装溶剂蒸发法（2）透析法）透析法（3）乳化）乳化-溶剂蒸发法溶剂蒸发法 2.化学结合法化学结合法 （1）自组装溶剂蒸发法）自组装溶剂蒸发法 将两亲性聚合物材料与药物溶于有机将两亲性聚合物材料与药物溶于有机溶剂中，缓慢加于搅拌的水中，即形溶剂中，缓慢加于搅拌的水中，即形成聚合物胶束，加热蒸发除去有机溶成聚合物胶束，加热蒸发除去有机溶剂。如将喜树碱包载成剂。如将喜树碱包载成PEG-PBasp（聚苯甲天冬氨酸）胶束（聚苯甲天冬氨酸）胶束,包封率包封率63%。（2）透析法）透析法 将材料溶解在将材料溶解

7、在N，N二二甲基甲酰胺（甲基甲酰胺（DMF）等有机溶剂中，）等有机溶剂中，加入脂溶性被载药物加入脂溶性被载药物,搅拌过夜搅拌过夜,再将混再将混合溶液置于透析袋中合溶液置于透析袋中,用水透析用水透析5-9h,冷冷冻干燥即得冻干燥即得.如阿霉素聚如阿霉素聚-L-乳酸乳酸(PLLA)/PEG嵌段共聚嵌段共聚物即是采用透析法制得的物即是采用透析法制得的,将阿霉素与聚将阿霉素与聚-L-乳酸乳酸(PLLA)/PEG嵌段共聚物溶于有机溶剂嵌段共聚物溶于有机溶剂中中,搅拌后用水透析即得搅拌后用水透析即得,该聚合物囊束利用该聚合物囊束利用肿瘤细胞外的微酸环境释药肿瘤细胞外的微酸环境释药,增加抗癌疗效。增加抗癌疗

8、效。（3）乳化）乳化-溶剂蒸发法溶剂蒸发法 难溶性药物溶于有机溶剂难溶性药物溶于有机溶剂,材料制成聚材料制成聚合物囊束水溶液合物囊束水溶液,再在剧烈搅拌下将有再在剧烈搅拌下将有机溶剂倒入聚合物囊束水溶液中机溶剂倒入聚合物囊束水溶液中,形成形成O/W型乳状液型乳状液,搅拌挥去有机溶剂搅拌挥去有机溶剂,过滤过滤(出去游离药物及小分子杂质出去游离药物及小分子杂质)即得即得.2.化学结合法化学结合法 利用药物与聚合物疏水链上的活性利用药物与聚合物疏水链上的活性基团发生化学反应基团发生化学反应,将药物共价结将药物共价结合在聚合物上合在聚合物上,制成载药聚合物胶制成载药聚合物胶束束.四、纳米乳的形成与制备

9、四、纳米乳的形成与制备(一一)纳米乳的形成纳米乳的形成1.纳米乳的形成条件纳米乳的形成条件(1)需要大量乳化剂需要大量乳化剂 一般为油量的一般为油量的2030。而普通。而普通乳剂低于油量的乳剂低于油量的10%。微乳乳滴小，。微乳乳滴小，界面大，需要更多的乳化剂才能乳化。界面大，需要更多的乳化剂才能乳化。(2)需加助乳化剂：助乳化剂插入需加助乳化剂：助乳化剂插入到乳化剂的介面膜中形成复合凝聚到乳化剂的介面膜中形成复合凝聚膜提高膜的牢固性和柔顺性，又增膜提高膜的牢固性和柔顺性，又增加乳化剂的溶解度，进一步降低界加乳化剂的溶解度，进一步降低界面张力，有利于微乳的稳定。面张力，有利于微乳的稳定。W/O

10、型微乳所需乳剂型微乳所需乳剂HLB值值36O/W微乳微乳所需乳化剂所需乳化剂HLB值值818 2.纳米乳的制备步骤(1)确定处方：在恒温条件下进行三组分实验（水相、油相、助乳化剂），利用相图筛选处方。(2)配制微乳配制微乳 从相图确定了处方后将各比例混合即从相图确定了处方后将各比例混合即得微乳，无需作多少功，且与各比例得微乳，无需作多少功，且与各比例混合的次序无关，通常制备混合的次序无关，通常制备W/O的微的微乳比制备乳比制备O/W微乳容易。微乳容易。3.自乳化自乳化 药物使用后遇体液后自动乳化形成微乳。药物使用后遇体液后自动乳化形成微乳。如：环孢菌素如：环孢菌素(器官移植后的免疫抑制剂器官移

11、植后的免疫抑制剂)微乳微乳浓液胶囊口服后在消化道与体液相遇浓液胶囊口服后在消化道与体液相遇,自动乳化自动乳化形成形成O/W微乳微乳,生物利用度可提高生物利用度可提高74139%。4.修饰纳米乳修饰纳米乳 用PEG修饰后可增加表面的亲水性减少被巨噬细胞吞噬延长在血液循环系统的滞留时间制备长循环纳米乳为长效制剂。五、亚微乳的制备(粒径1001000nm)(一)制备与影响因素人体微血管的内径为4m，亚纳米乳应4m以免发生栓塞。制备采用两步高压乳匀法，并滤除粗乳滴与大片。1.稳定剂的影响 不同的乳化剂配以不同的稳定剂 稳定剂的作用稳定剂的作用(1)增加乳化剂膜的强度增加乳化剂膜的强度(2)增加药物溶解

12、度增加药物溶解度(3)使亚微乳的使亚微乳的 电位绝对值增加电位绝对值增加,亚纳亚纳米乳稳定。米乳稳定。2.混合乳化剂的影响 各种物质乳化所需乳化剂的HLB值不同,单一乳化剂有时不能满足需要,采用两种以上乳化剂混合使用能得到稳定的乳剂,助乳化剂的种类用量影响稳定性。(二二)常用附加剂常用附加剂 用于调节用于调节pH和张力的物质。和张力的物质。HCL、HaOH用于调节用于调节pH7-8,使符合生理条件，又能减使符合生理条件，又能减少乳化剂的水解。等张调解剂常用甘油。少乳化剂的水解。等张调解剂常用甘油。几乎所有的静脉乳都应加入等张调解剂。几乎所有的静脉乳都应加入等张调解剂。还有需要抗氧剂、防腐剂、增

13、稠剂等。还有需要抗氧剂、防腐剂、增稠剂等。(三三)制备静脉注射用脂肪亚纳米乳制备静脉注射用脂肪亚纳米乳 例例20静脉注射用脂肪亚微乳。静脉注射用脂肪亚微乳。处方处方 注射用大豆油注射用大豆油 100g 注射用卵磷脂注射用卵磷脂 12 g 中链甘油三酯中链甘油三酯 100 g 注射用甘油注射用甘油 22 g 注射用水注射用水 1000ml处方处方 注射用大豆油注射用大豆油 100g 注射用卵磷脂注射用卵磷脂 12 g 中链甘油三酯中链甘油三酯 100 g 注射用甘油注射用甘油 22 g 注射用水注射用水 1000ml 制法制法 将注射用卵磷脂、中链甘油三酯、将注射用卵磷脂、中链甘油三酯、注射用甘

14、油注射用甘油 及适量注射用水置高速捣及适量注射用水置高速捣碎机中在氮气流的保护下分散，倾入碎机中在氮气流的保护下分散，倾入二步乳匀机中，缓慢加入二步乳匀机中，缓慢加入90的大豆的大豆油在氮气流的保护下乳化即得。油在氮气流的保护下乳化即得。(四四)制备静脉注射用含药亚纳米乳制备静脉注射用含药亚纳米乳 将吸入用的挥发性全身麻醉药将吸入用的挥发性全身麻醉药(异氟醚异氟醚)制制备成静脉注射亚纳米乳，可减少用量，降备成静脉注射亚纳米乳，可减少用量，降低费用，减少环境污染。低费用，减少环境污染。六、质量评价 （一）乳滴粒径及分布 （二）药物含量（三）稳定性 （一）乳滴粒径及分布 以不造成毛细血管阻塞、肺栓

15、塞为度。1激光衍射测定法 2电镜法（扫描电镜、透射电镜、TEM冷冻碎裂法）3 光子相关光谱法，计数仪计算机自动检测粒径及粒度分布。粒度分布图：横坐标为粒度，纵坐标为频数。（二）药物含量（二）药物含量 纳米乳、亚纳米乳药物含量的测定一般采纳米乳、亚纳米乳药物含量的测定一般采用溶剂提取法，溶剂应最大限度地溶解药用溶剂提取法，溶剂应最大限度地溶解药物，而不溶解材料。物，而不溶解材料。（三）稳定性（三）稳定性 微乳是热力学稳定体系，但微乳是热力学稳定体系，但长期储存粒径也会变大，油水也会分层。长期储存粒径也会变大，油水也会分层。而亚微乳是热力学不稳定体系，其稳定性而亚微乳是热力学不稳定体系，其稳定性实

16、验可参考实验可参考2005版药典中口服乳剂稳定性版药典中口服乳剂稳定性实验原则（分层、含量、电导、粘度、实验原则（分层、含量、电导、粘度、电电位、位、pH等）。等）。1.稳定性影响因素试验 强光照射试验200040000LX光照下放置，5、10天测定。高温试验 在密闭容器内于40、60、80分别放置 2.加速试验 3.常温留样观察法 第四节第四节 微囊与微球的制备技术微囊与微球的制备技术第四节第四节 微囊与微球的制备技术微囊与微球的制备技术 药剂教研室药剂教研室 于莲于莲 一、概述一、概述 1.微囊微囊(microcapsules)：系利用天然的或合成的高分子材料作系利用天然的或合成的高分子材

17、料作囊材囊材,将固态药物或液态药物将固态药物或液态药物(囊心物囊心物)包裹而成的药壳型微小胶囊，简称包裹而成的药壳型微小胶囊，简称微囊微囊.膜壳型药物系统膜壳型药物系统微型包囊技术微型包囊技术(microencapsulation)简称微囊化简称微囊化.氯贝丁酯微囊（氯贝丁酯微囊（100，明胶阿拉伯胶复凝聚法制备），明胶阿拉伯胶复凝聚法制备）图 左炔诺孕酮/戊雌二醇微囊（100）图 液状石蜡微囊（256 明胶单凝聚法制备）2.微球微球(microsphere)：若药物溶：若药物溶解和解和/或分散在高分子材料基质中，或分散在高分子材料基质中，形成骨架型的微小球状实体则称形成骨架型的微小球状实体则

18、称微球。微球。骨架型药物系统骨架型药物系统微囊和微球的粒径属微囊和微球的粒径属 “微米级微米级”1-250m图 促肝细胞生长素CAP微球（扫描电镜照片3000)类白色粉末状，平均粒径12.7m，载药量29.7 *药物微囊化的应用特点药物微囊化的应用特点1.掩盖药物的不良气味及口味掩盖药物的不良气味及口味(一代一代5um-2mm),如如鱼肝油，氯贝丁酯鱼肝油，氯贝丁酯2.提高药物的稳定性，如挥发油类，提高药物的稳定性，如挥发油类，胡萝卜素胡萝卜素3.防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性，红霉防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性，红霉素素4.使液态药物固态化便于应用与贮存，油类，香料使液态药物固态

19、化便于应用与贮存，油类，香料等等5.减少复方药物的配伍变化，阿司匹林与氯苯纳敏减少复方药物的配伍变化，阿司匹林与氯苯纳敏6.控制药物释放速率控制药物释放速率(二代二代0.01-1um非胃肠道给药非胃肠道给药)7.使药物浓集于靶区使药物浓集于靶区(三代纳米级靶向制剂三代纳米级靶向制剂)8.将活细胞、疫苗等生物活性物质包囊不引起活性将活细胞、疫苗等生物活性物质包囊不引起活性损失或变性，如胰岛素，血红蛋白等。损失或变性，如胰岛素，血红蛋白等。药物微囊化的进展药物微囊化的进展(1)目前，药物微囊化的商品还不多目前，药物微囊化的商品还不多,但微囊但微囊化技术的研究却突飞猛进。化技术的研究却突飞猛进。近年

20、来采用微近年来采用微囊化技术的药物有囊化技术的药物有30多种多种，如解热镇痛药，如解热镇痛药,抗生素、多肽、抗癌药物等，抗生素、多肽、抗癌药物等，抗癌药物微囊化后治疗癌症，采用无毒生抗癌药物微囊化后治疗癌症，采用无毒生物降解材料为载体抗癌药微囊经人工化学物降解材料为载体抗癌药微囊经人工化学栓塞提高了治疗效果。注射油状液或乳剂栓塞提高了治疗效果。注射油状液或乳剂的的 淋巴系统癌靶向淋巴系统癌靶向.(2)应用影细胞应用影细胞(ghost cell肿瘤诊肿瘤诊断细胞断细胞)或重组细胞或重组细胞(如红细胞如红细胞)作载作载体，体，可使药物的生物相容性得以改可使药物的生物相容性得以改善；将抗原微囊化可使

21、抗体滴度提善；将抗原微囊化可使抗体滴度提高。微囊化的活性炭进行血液透析，高。微囊化的活性炭进行血液透析，可用于肾功能衰竭的解毒。可用于肾功能衰竭的解毒。(3)近近10年报道得较多的是年报道得较多的是多肽蛋多肽蛋白类、酶类（包括疫苗）、酶和激白类、酶类（包括疫苗）、酶和激素类药物的微囊化。素类药物的微囊化。在英国还出版在英国还出版了了Journal of Microencapsulation(季刊季刊)，这，这对微囊化研究及应用都起了很大的对微囊化研究及应用都起了很大的促进作用。促进作用。二、微囊与微球的载体材料二、微囊与微球的载体材料 微囊与微球中除主药和载体材料微囊与微球中除主药和载体材料外

22、，还有提高微囊化质量的附加剂，外，还有提高微囊化质量的附加剂，如稳定剂、稀释剂控制释放速度的如稳定剂、稀释剂控制释放速度的阻滞剂、改善囊膜的增塑剂。阻滞剂、改善囊膜的增塑剂。组成囊心物囊材组成囊心物囊材(一一)囊心物囊心物 囊心物囊心物(core material)是药物（液是药物（液体或固体）及附加剂。体或固体）及附加剂。(二二)囊材囊材 囊材囊材(coating material)的一般的一般要求是：要求是：性质稳定；性质稳定；有适宜的有适宜的释药速率；释药速率；无毒、无刺激性；无毒、无刺激性；能与药物配伍，不影响药物的药理能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定；作用及含量测定；有一

23、定的强度、有一定的强度、弹性及可塑性，能完全包封囊心物；弹性及可塑性，能完全包封囊心物；具有符合要求的粘度、渗透性、具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等特性。亲水性、溶解性等特性。常用的载体材料分三类常用的载体材料分三类 天然的高分子材料天然的高分子材料 半合成高分子材料半合成高分子材料 合成高分子材料合成高分子材料 1天然的高分子材料天然的高分子材料*(1)明胶（明胶（gelatin）：明胶来源于动物）：明胶来源于动物皮水解产物皮水解产物.A型型(酸水解酸水解)明胶明胶 B型型(碱水解碱水解)明胶明胶。A型明胶等电点为型明胶等电点为79.B型明胶等电点为型明胶等电点为4.75.0稳定

24、而不易长稳定而不易长菌菌.通常可根据药物对酸碱性的要求选用通常可根据药物对酸碱性的要求选用A型或型或B型，制备微囊时明胶用量为型，制备微囊时明胶用量为20100g/L.(2)阿拉伯胶：系由糖苷酸及阿拉伯阿拉伯胶：系由糖苷酸及阿拉伯胶的钾、钙、镁盐所组成。胶的钾、钙、镁盐所组成。一般常与明胶等量配合使用，作囊一般常与明胶等量配合使用，作囊材的用量为材的用量为20100g/L，亦可与白，亦可与白蛋白配合作复合材料。蛋白配合作复合材料。(3)海藻酸盐（海藻酸盐（alginate）：用稀）：用稀碱从褐藻中提取得到。碱从褐藻中提取得到。海藻酸钠水海藻酸钠水溶性好，而海藻酸钙不溶于水，海溶性好，而海藻酸钙

25、不溶于水，海藻酸钠可用藻酸钠可用CaCl2固化成囊。可与固化成囊。可与甲壳素或聚赖氨酸合用作复合材料。甲壳素或聚赖氨酸合用作复合材料。(4)壳聚糖：是甲壳素脱乙酰化得到壳聚糖：是甲壳素脱乙酰化得到的阳离子多糖聚合物。的阳离子多糖聚合物。具有优良的生物降解性、粘附性和成具有优良的生物降解性、粘附性和成膜性，在体内可溶胀成水凝胶。膜性，在体内可溶胀成水凝胶。(5)蛋白类（蛋白类（protein）及其他：）及其他：人人或牛血清白蛋白、玉米蛋白、鸡蛋或牛血清白蛋白、玉米蛋白、鸡蛋白、酪蛋白，无明显抗原性、可生白、酪蛋白，无明显抗原性、可生物降解。可加热交联固化。物降解。可加热交联固化。2.半合成高分子

26、材料半合成高分子材料 作囊材的半作囊材的半合成高分子材料多系纤维素衍生物，合成高分子材料多系纤维素衍生物，其特点是毒性小、粘度大、成盐后其特点是毒性小、粘度大、成盐后溶解度增大。溶解度增大。(1)羧甲基纤维素（羧甲基纤维素（CMC）盐）盐：羧：羧甲基纤维素钠甲基纤维素钠(CMC-Na)为阴离子为阴离子型高分子电解质，常与明胶配合作型高分子电解质，常与明胶配合作复合囊材，水溶液粘度大，有抗盐复合囊材，水溶液粘度大，有抗盐能力及热稳定性。能力及热稳定性。(2)醋酸纤维素：醋酸纤维素：邻苯二甲酸醋酸邻苯二甲酸醋酸纤维素纤维素(cellacefate)俗名俗名CAP，可，可溶于溶于pH6的水溶液。用作

27、囊材时的水溶液。用作囊材时可单独使用，用量一般在可单独使用，用量一般在30g/L左左右，也可与明胶配合使用。右，也可与明胶配合使用。(3)乙基纤维素（乙基纤维素（EC）：）：不溶于水，不溶于水，遇强酸易水解，故不适于强酸性药物。遇强酸易水解，故不适于强酸性药物。(4)甲基纤维素（甲基纤维素（MC）：用作囊材的）：用作囊材的用量为用量为1030g/L，亦可与明胶、，亦可与明胶、CMC-Na、聚维酮、聚维酮(PVP)等配合作复合等配合作复合囊材。囊材。(5)羟丙甲纤维素（羟丙甲纤维素（HPMC）：溶于冷）：溶于冷水成为粘性液体，不溶于热水。水成为粘性液体，不溶于热水。3.合成高分子材料合成高分子材

28、料 有生物可降解有生物可降解型生物不可降解型。型生物不可降解型。生物可降解型（水解或酶解）：生物可降解型（水解或酶解）：聚聚碳酸酯、聚氨基酸、聚乳酸、乙交碳酸酯、聚氨基酸、聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物、酯丙交酯共聚物、-己内酯与丙交己内酯与丙交酯共聚物、聚氰基丙烯酸烷酯类等。酯共聚物、聚氰基丙烯酸烷酯类等。（或嵌段共聚物）（或嵌段共聚物）此类常用此类常用 生物不可降解型：生物不可降解型：聚酰胺、硅橡胶、聚酰胺、硅橡胶、聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇等。聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇等。三、三、微囊的制备微囊的制备 物理化学法物理化学法 物理机械法物理机械法 化学法化学法 (一一)物理化学法物理化学法:本法微囊化

29、在液本法微囊化在液相中进行，囊心物与囊材在一定相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出，故又称相条件下形成新相析出，故又称相分离法分离法.其微囊化步骤大体可分为：其微囊化步骤大体可分为：囊心物的分散囊心物的分散囊材的加入囊材的加入囊材的囊材的沉积沉积囊材的固化四步囊材的固化四步.根据形成新相的方法不同相分离法根据形成新相的方法不同相分离法又分为以下五种方法又分为以下五种方法:单凝聚法单凝聚法 复凝聚法复凝聚法 溶剂溶剂-非溶剂法非溶剂法 改变温度法改变温度法 液中干燥法液中干燥法 1.单凝聚法单凝聚法(simple coacervation)是是相分离法中较常用的一种，它是在高相分离法中

30、较常用的一种，它是在高分子囊材分子囊材(如明胶如明胶)溶液中加入凝聚剂，溶液中加入凝聚剂，以降低高分子溶解度凝聚成囊的方法。以降低高分子溶解度凝聚成囊的方法。囊心物药物囊心物药物+囊材囊材(3%5明胶溶液明胶溶液)混悬液混悬液(或乳状液或乳状液)pH 3.53.8于于50 稀释液稀释液 pH 89、15以下以下凝聚囊凝聚囊沉降囊沉降囊 加入加入60Na2S04溶液溶液 加加37甲甲醛溶液醛溶液 水洗至无甲醛水洗至无甲醛交联固化囊交联固化囊-微囊微囊制剂制剂成囊条件成囊条件:凝聚系统的组成：单凝聚法可凝聚系统的组成：单凝聚法可以用三元相图来寻找成囊系统产生以用三元相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成

31、范围。凝聚的组成范围。囊材明胶溶液的浓度与温囊材明胶溶液的浓度与温度，囊材浓度度，囊材浓度，容易凝聚，容易凝聚成囊，浓度低到一定程度，成囊，浓度低到一定程度，不能成囊，同一浓度温度越不能成囊，同一浓度温度越低越易成囊。低越易成囊。药物及凝聚相的性质：单凝聚法在药物及凝聚相的性质：单凝聚法在水中成囊，要求药物在水中溶解要小，水中成囊，要求药物在水中溶解要小，但也不能太疏水，否则容易形成不含但也不能太疏水，否则容易形成不含药物的空囊。微囊化的难易取决于明药物的空囊。微囊化的难易取决于明胶同药物的亲和力，亲和力强的易被胶同药物的亲和力，亲和力强的易被微囊化。微囊化。凝聚囊的流动性及其与水相间凝聚囊的

32、流动性及其与水相间的界面张力：为了得到良好的球的界面张力：为了得到良好的球形微囊，凝聚后的凝聚囊应有一形微囊，凝聚后的凝聚囊应有一定的流动性。凝聚囊的流动性好定的流动性。凝聚囊的流动性好使其易分散成均匀的小球形。使其易分散成均匀的小球形。交联固化：凝聚囊比较软，交联固化：凝聚囊比较软，容易粘连，要制得不变形的微囊，容易粘连，要制得不变形的微囊，必须加入交联固化剂。必须加入交联固化剂。交联固化原理：交联固化原理：R-NH2+HCHO+H2N-R=R-NH-CH2-HN-R(4)影响成囊的因素影响成囊的因素 凝聚剂的种类和凝聚剂的种类和pH值：电解质值：电解质离子价数越高胶凝作用越强。明离子价数越

33、高胶凝作用越强。明胶分子量不同胶凝胶分子量不同胶凝pH值不同。值不同。药物的性质药物的性质 药物的性质影响吸药物的性质影响吸附明胶的量附明胶的量.增塑剂的影响：为防止粘连、增塑剂的影响：为防止粘连、分散性好，常须加入增塑剂，加分散性好，常须加入增塑剂，加入量同释药半衰期呈负相关。入量同释药半衰期呈负相关。*2.复凝聚法复凝聚法(complex coacervation)系指使用两种带相反电荷的高分子材系指使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联料作为复合囊材，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法。（适于且与囊心物凝聚成囊的方法。（适于难溶性药物微囊化）难溶性药物微囊化）

34、可作复合材料的有明胶与阿拉伯胶可作复合材料的有明胶与阿拉伯胶(或或CMC或或CAP等多糖等多糖)、海藻酸盐与聚赖氨酸、海藻酸盐与壳聚、海藻酸盐与聚赖氨酸、海藻酸盐与壳聚糖、海藻酸与白蛋白、白蛋白与阿拉伯胶等。糖、海藻酸与白蛋白、白蛋白与阿拉伯胶等。复凝聚法的工艺流程如下：复凝聚法的工艺流程如下：囊心物囊心物(药物药物)+囊材囊材(明胶与阿拉伯胶溶明胶与阿拉伯胶溶液液)混悬液混悬液(或乳状液或乳状液)pH 3.53.8 5055 2倍体积水倍体积水 10 以下以下37%甲醛溶液甲醛溶液 凝聚囊凝聚囊 沉降囊沉降囊 加醋酸溶液加醋酸溶液 水洗水洗 pH8-9 交联固化囊化交联固化囊化微囊微囊制剂制

35、剂 至无甲醛至无甲醛 3.溶剂溶剂 非溶剂法非溶剂法(solvent nonsolvent)是在囊材是在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂剂(非溶剂非溶剂)，引起相分离，而将药，引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。物包裹成囊的方法。表表 常用囊材的溶剂、非溶剂常用囊材的溶剂、非溶剂 _ _ 囊材囊材 溶剂溶剂 非溶非溶剂剂_ _ _ 乙基纤维素乙基纤维素 四氯化碳四氯化碳(或苯或苯)石油醚石油醚 苄基纤维素苄基纤维素 二氯乙烯二氯乙烯 丙醇丙醇 醋酸纤维素丁酯醋酸纤维素丁酯 丁酮丁酮 异丙异丙醚醚 聚氯乙烯聚氯乙烯 四氢呋喃四氢呋喃(或环己烷或环己烷)水水(或或乙二

36、醇乙二醇)聚乙烯聚乙烯 二甲苯二甲苯 正己正己烷烷 聚醋酸乙烯酯聚醋酸乙烯酯 氯仿氯仿 乙醇乙醇 苯乙烯马来酸共聚物苯乙烯马来酸共聚物 乙醇乙醇 醋酸乙醋酸乙酯酯_ _ 4.改变温度法改变温度法(temperature variation)无需加凝聚剂，而通无需加凝聚剂，而通过控制温度成囊。过控制温度成囊。EC为囊材时高为囊材时高温溶解，低温成囊。温溶解，低温成囊。5.液中干燥法液中干燥法(in-liquid drying)从乳状液中除去分散相挥发性溶剂从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法称为液中干燥法，以制备微囊的方法称为液中干燥法，亦称乳化亦称乳化-溶剂挥发法。溶剂挥发法。液中干

37、燥法的干燥工艺包括两个基液中干燥法的干燥工艺包括两个基本过程：溶剂萃取过程本过程：溶剂萃取过程(两液相之间两液相之间)和溶剂蒸发过程和溶剂蒸发过程(液相和气相之间液相和气相之间)（二）（二）物理机械法物理机械法 1.喷雾干燥法喷雾干燥法(spray drying)2.喷雾凝结法喷雾凝结法(spray congealing)3.空气悬浮法空气悬浮法(air suspension)4.多孔离心法多孔离心法(multiorifice-centrifugal process)5超临界流体法（超临界流体法（supercritical fluids）6.包衣锅法包衣锅法(pan coating)物理机械法

38、物理机械法 本法是将固态或液态药物在气相中进行本法是将固态或液态药物在气相中进行微囊化，需要一定设备条件。微囊化，需要一定设备条件。1.喷雾干燥法喷雾干燥法(spray drying)又称液滴喷雾干燥法，可用于固又称液滴喷雾干燥法，可用于固态或液态药物的微囊化。该法是态或液态药物的微囊化。该法是先将囊心物分散在囊材的溶液中，先将囊心物分散在囊材的溶液中，再将此混合物喷入惰性热气流使再将此混合物喷入惰性热气流使液滴收缩成球形，进而干燥，可液滴收缩成球形，进而干燥，可得微囊。得微囊。2.喷雾冻凝法喷雾冻凝法(spray congealing)将囊心物分散于熔融的囊材中，将囊心物分散于熔融的囊材中，

39、再喷于冷气流中凝聚而成囊的方再喷于冷气流中凝聚而成囊的方法，称为喷雾冻凝法。常用的囊法，称为喷雾冻凝法。常用的囊材有蜡类、脂肪酸和脂肪醇等。材有蜡类、脂肪酸和脂肪醇等。3.空气悬浮法空气悬浮法(air suspension)亦称流化床包衣法亦称流化床包衣法(fluidized bed coating)，采用流化床包衣采用流化床包衣设备，系利用垂直强气流使囊心设备，系利用垂直强气流使囊心物悬浮在包衣室中，囊材溶液通物悬浮在包衣室中，囊材溶液通过喷嘴射撒于囊心物表面，热气过喷嘴射撒于囊心物表面，热气流将溶剂挥干，囊心物表面便形流将溶剂挥干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。成囊材薄膜而得微囊。4.

40、多孔离心法多孔离心法(multiorifice centrifugal process)利用离心力使囊心物高速穿过囊材的液态膜，利用离心力使囊心物高速穿过囊材的液态膜，再进行固化制备微囊的方法称为多孔离心法。再进行固化制备微囊的方法称为多孔离心法。它利用圆筒的高速旋转产生离心力，利用导它利用圆筒的高速旋转产生离心力，利用导流坝不断溢出囊材溶液形成液态膜，囊心物流坝不断溢出囊材溶液形成液态膜，囊心物(液态或固态液态或固态)高速穿过液态膜形成的微囊，再高速穿过液态膜形成的微囊，再经过不同方法加以固化经过不同方法加以固化(用非溶剂、冻凝或挥用非溶剂、冻凝或挥去溶剂等去溶剂等)，即得微囊。，即得微囊。

41、5超临界流体法（超临界流体法（supercritical fluids）超临界流体是处于液体和气体）超临界流体是处于液体和气体之间的一种状态之间的一种状态,同时具有液体与气体同时具有液体与气体的性质的性质,CO2在临界状态在临界状态,温度与压力稍温度与压力稍有改变有改变,其密度、溶解能力就发生改变其密度、溶解能力就发生改变,将囊材与药物溶于有机溶剂中将囊材与药物溶于有机溶剂中,调整温调整温度与压力度与压力,使使CO2成为超临界流体成为超临界流体,经经CO2超临界萃取超临界萃取(有机溶剂有机溶剂)即形成微囊即形成微囊.6.包衣锅法包衣锅法(pan coating):系利用包系利用包衣锅将囊材溶液

42、喷在固态囊心物衣锅将囊材溶液喷在固态囊心物上上,干燥制得为囊干燥制得为囊.（三）（三）化学法化学法 利用在溶液中单体或高分子通过聚利用在溶液中单体或高分子通过聚合反应或缩合反应，产生囊膜而制成合反应或缩合反应，产生囊膜而制成微囊。本法的特点是不加凝聚剂，常微囊。本法的特点是不加凝聚剂，常先制成先制成W/O型乳状液，再利用化学反型乳状液，再利用化学反应或用射线辐射交联。主要分为界面应或用射线辐射交联。主要分为界面缩聚法和辐射化学法两种。缩聚法和辐射化学法两种。1.界面缩聚法界面缩聚法(interface polycondensation)亦称界面聚亦称界面聚合法。本法是在分散相（水相）合法。本法

43、是在分散相（水相）与连续相（有机相）的界面上发与连续相（有机相）的界面上发生单体的缩聚反应形成囊膜将药生单体的缩聚反应形成囊膜将药物包裹成囊。物包裹成囊。2.辐射化学法辐射化学法(chemical radiation)利用利用60Co产生产生射线的能量照射囊射线的能量照射囊材，使囊材（明胶或材，使囊材（明胶或PVA）交联）交联固化，形成微囊。固化，形成微囊。四四 、微球的制备、微球的制备 一、微球一、微球 微球微球(microspheres)系药物与高分子系药物与高分子材料制成的球形或类球形基质骨架形材料制成的球形或类球形基质骨架形实体，实体，药物溶解或分散于实体中，其药物溶解或分散于实体中，

44、其大小因使用目的而异，通常微球的粒大小因使用目的而异，通常微球的粒径范围为径范围为1250um。目前国内有口服。目前国内有口服的阿昔洛韦微球、布洛芬微球，肌肉的阿昔洛韦微球、布洛芬微球，肌肉注射的丙氨瑞林微球、植入的黄体酮注射的丙氨瑞林微球、植入的黄体酮微球。微球。图 促肝细胞生长素CAP微球（扫描电镜照片3000)类白色粉末状，平均粒径12.7m，载药量29.7 微球的特点：微球的特点：1 缓慢释放延长药效；缓慢释放延长药效；2 保护多肽蛋白类药物避免酶的破坏保护多肽蛋白类药物避免酶的破坏;3 控制微球粒径，吸入给药可降低剂控制微球粒径，吸入给药可降低剂量提高疗效，或静注给药被肺毛细血量提高

45、疗效，或静注给药被肺毛细血管机械截留，使药物浓集于肺，降低管机械截留，使药物浓集于肺，降低全身毒副作用；全身毒副作用；4 可直接注射于癌变部位或动脉栓塞可直接注射于癌变部位或动脉栓塞部位提高疗效；亦可利用磁性达到定部位提高疗效；亦可利用磁性达到定位释放等。位释放等。微球制备方法与微囊基本相似。微球制备方法与微囊基本相似。(一一)常用的材料常用的材料 通常制备微囊的囊材均可用于制备微球。通常制备微囊的囊材均可用于制备微球。其中较常用的天然高分子材料有明胶、其中较常用的天然高分子材料有明胶、白蛋白、淀粉、葡聚糖、壳聚糖、海藻白蛋白、淀粉、葡聚糖、壳聚糖、海藻酸及其盐类等，合成与半合成的材料有酸及其

46、盐类等，合成与半合成的材料有聚酯类聚酯类(聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚聚3-羟基丁酸酯等羟基丁酸酯等)、聚丙烯酸树脂类、聚丙烯酸树脂类、聚酰胺、聚乙烯醇、乙基纤维素、纤维聚酰胺、聚乙烯醇、乙基纤维素、纤维醋法酯醋法酯(CAP)等。等。(二二)药物在微球中的分散状态药物在微球中的分散状态 药物在微球中的分散状态通常有三种情况：药物在微球中的分散状态通常有三种情况：溶解在微球内，溶解在微球内，以结晶状态镶嵌在微球内，以结晶状态镶嵌在微球内，药物被吸附或镶嵌在微球表面。药物被吸附或镶嵌在微球表面。影响微球中药物的分散状态的因素有：影响微球中药物的分散状态的因素有：(1)

47、聚酯的结晶性和亲水性的影响聚酯的结晶性和亲水性的影响 (2)载药量载药量 (3)药物溶解性能的影响药物溶解性能的影响(4)溶剂挥发速率的影响溶剂挥发速率的影响(三三)微球的制备微球的制备 1.乳化交联法（明胶微球的制备）乳化交联法（明胶微球的制备）本法本法以含药物和材料（如明胶、白蛋白、壳聚以含药物和材料（如明胶、白蛋白、壳聚糖）的混合水溶液为水相，与含乳化剂的糖）的混合水溶液为水相，与含乳化剂的油相搅拌乳化，形成稳定的油相搅拌乳化，形成稳定的W/O型或型或O/W型乳状液，加入化学交联剂（发生胺醛缩型乳状液，加入化学交联剂（发生胺醛缩合或醇醛缩合反应），可得载药微球。合或醇醛缩合反应），可得载

48、药微球。含药的明胶或白蛋白溶液含药的明胶或白蛋白溶液+乳化剂乳化剂+油相油相W/O型或型或O/W型乳状液型乳状液 甲醛甲醛(或戊二醛或戊二醛)离心、洗涤、干燥离心、洗涤、干燥 交联固化球交联固化球粉末状微球粉末状微球制剂制剂 2.喷雾干燥法（白蛋白微球）喷雾干燥法（白蛋白微球）将药将药物与高分子材料的混合液经喷嘴喷入物与高分子材料的混合液经喷嘴喷入干燥室内，在热气流的作用下使雾滴干燥室内，在热气流的作用下使雾滴快速蒸发、干燥，即得微球。快速蒸发、干燥，即得微球。以磷酸地塞米松微球为例，其工艺流程如下：以磷酸地塞米松微球为例，其工艺流程如下：喷雾喷雾 气流干燥、旋风分气流干燥、旋风分离离 药物与

49、高分子材料的溶液或混合液药物与高分子材料的溶液或混合液雾滴雾滴粉末状微球粉末状微球制剂制剂 3两步法制备载药微球，即先采用两步法制备载药微球，即先采用本法本法(或其它方法或其它方法)制备空白微球，再制备空白微球，再选择既能溶解药物、又能浸入空白微选择既能溶解药物、又能浸入空白微球的适当溶剂系统，用药物溶液浸泡球的适当溶剂系统，用药物溶液浸泡空白微球后干燥即得。两步法适用于空白微球后干燥即得。两步法适用于对水相和油相都有一定溶解度的药物，对水相和油相都有一定溶解度的药物，其优点是药物的溶液可反复用于浸泡，其优点是药物的溶液可反复用于浸泡，提高药物收率。提高药物收率。4.液中干燥法（聚酯类微球）液

50、中干燥法（聚酯类微球）本法本法以药物与聚酯材料以药物与聚酯材料(或其它高分子材或其它高分子材料料)组成挥发性有机相，与含乳化剂组成挥发性有机相，与含乳化剂的水相搅拌乳化，形成稳定的的水相搅拌乳化，形成稳定的O/W型型乳状液，加水萃取乳状液，加水萃取(亦可同时加热亦可同时加热)挥挥发除去有机相，即得微球。发除去有机相，即得微球。以聚酯微球为例，其工艺流程如下：以聚酯微球为例，其工艺流程如下：搅拌乳化搅拌乳化 含药与聚酯的挥发性有机相含药与聚酯的挥发性有机相+含乳化剂含乳化剂的水相的水相O/W型乳状液型乳状液 萃取挥发除去有机溶剂萃取挥发除去有机溶剂 过滤、洗涤、干燥过滤、洗涤、干燥 微球混悬液微