1、程 鹏 血液内科副主任 主任医师 无党派人士，医学硕士；硕士研究生导师广西医学会血液病学会秘书广西医师协会血液病学分会总干事血栓与止血杂志专业期刊编委。研究方向：1、出凝血疾病的诊断和治疗2、地中海贫血的血栓前状态3、妊娠相关血小板减少 Hemorrhagic disease 出血性疾病概述GuangXi Medical University cheng peng 2015.03.19定义 因止血功能缺陷而引起的以自发性出血或血管损伤后止血不止为特征的疾病。Hemostasis and ThrombosisVascular，Platelets，Coagulation血管（Vascular）的止
2、血作用内膜（intima)外膜(advertitia)中膜(media)血管的结构程 鹏 血液内科学主任医师 无党派人士，医学硕士；硕士研究生导师。广西医学会血液病学会秘书血栓与止血杂志专业期刊编委。研究方向1、血液病出凝血机制研究2、地中海贫血的血栓前状态3、出血性疾病 ITP 血栓前状态Coagulation Coagulation Factors：Factors Factors PK 激肽释放酶原 HMWK 高分子量激肽原 vWF 血管性血友病因子 凝血因子共14个，按罗马字命名的有12个，尚有高分子量激肽原(HMWK)，激肽释放酶原(PK)大多数由肝脏产生正常情况下，所有因子都处于无活
3、性状态依赖维生素K的凝血因子因子II（凝血酶原）因子VII（稳定因子）因子IX（血浆凝血活酶成分）因子X（Stuare-Prower因子)凝血过程 两个途径（内源性、外源性）三个阶段：一、凝血活酶生成二、凝血酶生成三、纤维蛋白生成内源性凝血途径 外源性凝血途径 负电荷物质 a a a a Ca2+Ca2+PF3 a 凝血活酶 Ca2+磷脂 凝血酶原（）凝血酶（a）a a b Ca2+注：PF3血小板第3因子，a：不稳定纤维蛋白 b：稳定纤维蛋白凝血酶诱导血小板不可逆聚集，加速其活化激活因子，启动内源性凝血系统激活因子，加速稳定纤维蛋白的形成加速凝血酶原激活纤溶酶原纤溶酶纤维蛋白溶解+抗凝与纤维
4、蛋白溶解机制（一）抗凝系统的组成及作用 1、抗凝血酶（AT antithrombin）主要功能：灭活Fa及凝血酶 其他丝氨酸蛋白酶：Fa、Fa、Fa 抗凝与纤维蛋白溶解机制2、蛋白C系统(protein C、protein S、TM)凝血酶+TM裂解PC形成活化PC（APC）灭活Fa、Fa抗凝与纤维蛋白溶解机制3、组织因子途径抑制物(tissue factor pathway inhibitor TFPI)4、肝素(heparin)抗凝系统的组成和作用 FaPC-S（一）AT-FaFaaFaFaPF3Ca+TFPI+Hyvecinthrombinprothrombin（一）（一）（一）（一）（
5、一）（一）（一）（二）纤维蛋白溶解系统组成与激活1、组成：（1）纤溶酶原（plasminogen PLG）（2）组织型纤溶酶原活化剂（t-PA tissue plasminogen activator）(3)尿激酶型纤溶酶原活化剂（u-PA urokinase plasminogen activator）。（4）纤溶酶相关抑制物 2、激活 内源性途径 外源性途径 a前激肽释放酶 激肽释放酶 t-PA或 u-PA 纤溶酶原 纤溶酶 纤维蛋白（原）碎片X碎片Y碎片E （FDP）小分子多肽A、B、C、H 碎片D D-二聚体 出血性疾病的分类出血性疾病的分类遗传性 获得性 缺陷的机制分类：在获得性出血
6、性疾病中，血小板减少症最常见，ClassificationVascular 血管壁异常Platelets 血小板异常Coagulation 凝血异常Antithrombin deficiency and Fibrinolysis 抗凝及纤维蛋白溶解异常 complex 复合性止血机制异常Classification：Vascular 1、hereditary 遗传性 hereditary hemorrhagic telangiectasia 遗传性出血性毛细血管扩张症 purpura simplex(easy bruising)单纯性紫癜 connective tissue disorders
7、 支持组织异常（先天性结缔组织病）Classification：Vascular2、acquired 获得性 senile purpura 老年性紫癜 anaphylactoid 过敏性紫癜 (Henoch-Schonlein)Purpura scurvy 坏血病 Cushings syndrome infections drugs病例介绍病例介绍青年男性，反复右眼球结膜下出血，多次查青年男性，反复右眼球结膜下出血，多次查PLT正常正常特点：同一部位反复出血特点：同一部位反复出血考虑：遗传性毛细血管扩张症可能考虑：遗传性毛细血管扩张症可能病例介绍病例介绍青年女性，平素体健，近日出现双下肢散在钱
8、币青年女性，平素体健，近日出现双下肢散在钱币大淤斑，大淤斑，PLT正常正常特点：女性，下肢特点：女性，下肢追问病史：是否与月经周期有关？追问病史：是否与月经周期有关？考虑：单纯性紫癜考虑：单纯性紫癜病例介绍病例介绍中年女性，精神病史，平素多年仅食米饭和豆腐，中年女性，精神病史，平素多年仅食米饭和豆腐，皮肤大片淤斑，皮肤大片淤斑，PLT、APTT、PT均正常。均正常。考虑：维生素考虑：维生素C缺乏症（坏血病）缺乏症（坏血病）给予大剂量维生素给予大剂量维生素C，2周后明显好转周后明显好转Classification：Platelets数量异常质量异常血小板减少血小板增多生成减少 破坏过多消耗过度分
9、布异常原发性继发性遗传性获得性再障ITPDIC脾亢Classification Platelets thrombocytopenia(usually acquired)decreased production 生成减少生成减少 drugs,toxins radiation marrow infiltrate or failure 骨髓侵润或衰竭 ineffective production 无效生成 megaloblastic anemias 巨幼细胞性贫血 myelodysplasia 骨髓增生异常 vitamin B12,folic acid or iron deficiency vira
10、l infections(e.g.varicella,mumps,HIV,EBV,CMV,parvo)Classification Plateletsincreased destruction 破坏增多 drugs ITP allo-antibodies HIV positivity sepsis Classification Plateletsincreased consumption 消耗增多 DIC microangiopathies (TTP)sequestration 分布异常 splenomegalydilutional massive transfusion with store
11、d blood病例介绍病例介绍老年男性，肺癌晚期，接受姑息性放疗，出现股静脉穿刺部老年男性，肺癌晚期，接受姑息性放疗，出现股静脉穿刺部位渗血不止，位渗血不止，PLT40109/L，纤维蛋白原1.8g/L。问题：问题：1.出血的原因是什么？出血的原因是什么？2.血小板减少和出血的关联？血小板减少和出血的关联？Classification：CoagulationHereditary Factor VIII:Hemophilia A,von Willebrands Factor IX:Hemophilia B(Christmas Disease)Factor XI other factor defi
12、ciences are rareClassification：CoagulationAcquired liver disease DICvitamin K deficiencycirculating anti-coagulants(inhibitors)other(e.g.primary fibrinolysis)Classification：（四）抗凝及纤维蛋白溶解异常 获得性疾病：肝素使用过量 香豆素类药物过量及敌鼠钠中毒 免疫相关性抗凝物质增多 蛇咬伤 Classification（五）complex 1、Hereditary Von Willebrands Disease 2、Acqu
13、ired Disseminated Intravascular Coagulation(DIC)（六）病理性抗凝物质过多（六）病理性抗凝物质过多 获得性因子VIII抑制物：血友病性：血友病病人反复输FVIII制品 非血友病性：妊娠 自身免疫性疾病 恶性肿瘤 获得性其他因子IX、XI、V、XIII抑制物；狼疮样抗凝物质；高肝素血症；多发性骨髓瘤M蛋白；出血性疾病的分类出血性疾病的分类遗传性 获得性 缺陷的机制分类 在获得性出血性疾病中，血小板减少症最常见，出血性疾病诊断 Diagnosis（一）病史 1、出血特征 2、出血诱因 3、基础疾病 4、家族史 5、其他 饮食、营养状况Diagnosis
14、（二）体格检查 1、出血部位 2、相关体征：肝、脾、淋巴结肿大 3、一般体征诊断步骤诊断步骤诊断步骤诊断步骤诊断步骤诊断步骤诊断步骤初步临床分类初步临床分类 临床初步分类病史病史 症状症状 体征体征病史特征病史特征 1.年龄：年龄：出生后出生后 年轻或成年后年轻或成年后 老年期老年期随年龄增加而改善随年龄增加而改善老年人的免疫性血小板减少老年人的免疫性血小板减少2.性别：性别：血管性血友病属于常染色体遗传血管性血友病属于常染色体遗传血友病甲在男性中占绝大多数比例血友病甲在男性中占绝大多数比例青年女性常罹患免疫性血小板减少青年女性常罹患免疫性血小板减少病史特征病史特征 3.手术和创伤：手术和创伤
15、：子宫、卵巢、前列腺、甲状腺中纤溶酶原活化剂子宫、卵巢、前列腺、甲状腺中纤溶酶原活化剂（t-PA，u-PA）含量最丰富，手术后出血有原发）含量最丰富，手术后出血有原发性纤维蛋白原溶解亢进可能性纤维蛋白原溶解亢进可能病史特征病史特征 4.药物药物 过敏性紫癜：青霉素过敏性紫癜：青霉素 链霉素链霉素 磺胺药磺胺药 异烟肼等；异烟肼等；免疫性血小板减少性紫癜：水杨酸类免疫性血小板减少性紫癜：水杨酸类 多种抗生素多种抗生素 植物碱植物碱 镇静催眠药镇静催眠药 磺磺胺衍化物胺衍化物 洋地黄类洋地黄类 金盐等；金盐等；血小板生成减少：如抗肿瘤药物血小板生成减少：如抗肿瘤药物 氢氯噻嗪氢氯噻嗪 雌激素类雌激
16、素类影响血小板功能：阿司匹林影响血小板功能：阿司匹林 双嘧达莫双嘧达莫 肝素及纤溶剂肝素及纤溶剂 内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 低或中分子右旋糖酐；低或中分子右旋糖酐；广谱抗生素导致肠道菌群失调，广谱抗生素导致肠道菌群失调，VitK合成减少；合成减少；诱导凝血因子抗体形成：青霉素诱导凝血因子抗体形成：青霉素 链霉素链霉素 磺胺药磺胺药 异烟肼等；异烟肼等；病史特征病史特征 5.妊娠、分娩妊娠、分娩 妊娠合并免疫性血小板减少，分娩后可缓解。妊娠合并免疫性血小板减少，分娩后可缓解。并发因子并发因子VIII抑制物的产生。抑制物的产生。并发血栓性微血管病如：并发血栓性微血管病如：TTP、HUS、HEL
17、LP（妊娠（妊娠-肝酶升高肝酶升高-溶血溶血-血小板减少）综合征、急性脂肪肝。血小板减少）综合征、急性脂肪肝。产科意外（羊水栓塞、胎盘早剥、前置胎盘、宫内死产科意外（羊水栓塞、胎盘早剥、前置胎盘、宫内死胎、感染性流产）可导致胎、感染性流产）可导致DIC。病史特征病史特征6.营养状态：营养状态：维生素维生素C缺乏缺乏 维生素维生素C缺乏症缺乏症 维生素维生素K缺乏缺乏 维生素维生素K依赖凝血因子减少症依赖凝血因子减少症 维生素维生素P缺乏缺乏 糙皮病糙皮病7、伴随症状：、伴随症状：严重感染性疾病严重感染性疾病肝脏、胆道疾病及某些胃肠道疾病肝脏、胆道疾病及某些胃肠道疾病 出血频度、程度出血频度、程
18、度 1.经常性严重出血：先天性凝血机制障碍、重症血管性血经常性严重出血：先天性凝血机制障碍、重症血管性血友病、严重肝病；友病、严重肝病；2.间歇性反复出血：血小板减少性疾病；固定部位的反复间歇性反复出血：血小板减少性疾病；固定部位的反复出血表明局部血管性病变；出血表明局部血管性病变；3.一过性出血：获得性出血性疾病；一过性出血：获得性出血性疾病；出血频度、程度出血频度、程度4.暴发性出血：严重血小板减少及复合性止凝血暴发性出血：严重血小板减少及复合性止凝血障碍所致。障碍所致。急性血小板减少症；急性血小板减少症；暴发性紫癜；暴发性紫癜；DIC暴发期；暴发期；5.延迟出血：凝血机制障碍；延迟出血：
19、凝血机制障碍；临床表现临床表现临床表现临床表现临床表现临床表现诊断步骤出血实验室检查评估出血实验室检查评估常用筛选试验：常用筛选试验：1.出血时间（出血时间（BT）和血小板（）和血小板（PLT）2.APTT、PT、TT、纤维蛋白原、纤维蛋白原3.FDP和D-二聚体二聚体Tests of hemostasis1、筛选试验 血管异常：出血时间（bleeding time BT）毛细血管脆性试验 血小板异常：血小板计数(BPC)（number:count,estimate）血块收缩试验（CRT）BT 结果分析血小板计数凝血酶原时间活化的部分凝血活酶时间凝血酶时间纤维蛋白原基本原则拿到结果，首先考虑结
20、果的准确性和可靠性不要凭一次结果确认异常，尤其对当结果与临床表现不符时动态观察尤为重要结果分析血小板 结果分析结果分析血管结果分析凝血因子Tests of hemostasis凝血酶原时间(prothrombin time PT)purpose:measure the extrinsic pathway i.e.factor VII in particular normal:12-15 secondsPT的临床意义APTT的测定原理Tests of hemostasisCoagulation部分激活的凝血活酶时间(active partial thromboplastin time APTT)
21、purpose:measure intrinsic pathway i.e.factors VIII,IX,XI and XII normal:25 seconds部分活化凝血活酶（APTT）临床意义部分活化凝血活酶（APTT）临床意义APTT缩短：见于血液高凝状态：如DIC高凝期及急性心肌梗死等血栓性疾病Tests of hemostasisCoagulation凝血酶时间(thrombin time TT)purpose:measure deficiency of fibrinogen and inactivation of prothrombin normal:14-16 seconds
22、出血性疾病的防治（一）病因防治 1、先天性或遗传性疾病 （1）目前尚无根治措施 （2）应防止外伤、尽可能避免各种外科手术及深部肌肉注射。出血性疾病诊断步骤（1）确定是否属出血性疾病范畴（2）大致区分是血管、血小板异常、抑制为凝血障碍或其他疾病。（3）判断是哪一环节数量异常或质量缺陷（4）确定为先天性、遗传性或获得性（5）如为先天或遗传性疾病，应进一步作基因等分子生物学检测。出血性疾病的防治2、获得性出血性疾病 （1）防治基础疾病 （2）避免接触、使用可加重出血的物质及药物。出血性疾病的防治（二）止血治疗1、补充血小板或凝血因子2、止血药物 （1）增加毛细血管致密度、改变通透性：安络血、VitC
23、及糖皮质激素等。（2）局部止血药：凝血酶、明胶海绵等。（3）抗纤溶药物：EACA、止血芳酸、抑肽酶。（4）合成凝血因子所需的药物：如VitK （5）促进凝血因子释放的药物：如去氨加压素（DDAVP）。出血性疾病的防治 3、促进血小板生成药：TPO、IL-11等。（三）其他 1、抗凝及抗血小板药物治疗 2、血浆置换 3、手术治疗 4、基因治疗 5、中医中药病例讨论男性，男性，5050岁，农民岁，农民主诉：血尿、黑便、关节肿痛主诉：血尿、黑便、关节肿痛4040多天多天病史4040天前因右下肢肌痛天前因右下肢肌痛服服“小活络丹小活络丹”及及“止痛片止痛片”，疼痛缓解。，疼痛缓解。2 2天后天后病史
24、出现血尿，呈洗肉水样，并有黑出现血尿，呈洗肉水样，并有黑便、牙龈出血。便、牙龈出血。外院给予止血芳酸及输注血浆后，症外院给予止血芳酸及输注血浆后，症状缓解。状缓解。病史 多次输注新鲜冰冻血浆及止血芳多次输注新鲜冰冻血浆及止血芳酸等药物治疗后，右下肢瘀斑有所消酸等药物治疗后，右下肢瘀斑有所消退；但是左髋关节再次出现类似症状。退；但是左髋关节再次出现类似症状。病史患者既往体健，无出血病史患者既往体健，无出血病史无家族史无家族史否认药物和毒物接触史否认药物和毒物接触史查体查体中度贫血貌中度贫血貌口腔粘膜，舌体可见出血点，全身皮肤散在淤斑口腔粘膜，舌体可见出血点，全身皮肤散在淤斑双臀部髋关节处肿胀伴压
25、痛（双臀部髋关节处肿胀伴压痛（+），张力高，皮面可），张力高，皮面可见大片淤斑见大片淤斑浅表淋巴结不大，胸骨无压痛。心肺和腹部查体无特浅表淋巴结不大，胸骨无压痛。心肺和腹部查体无特殊阳性发现殊阳性发现患者特点患者特点血尿血尿黑便黑便皮肤大片瘀斑皮肤大片瘀斑关节血肿关节血肿 凝血因子异常？凝血因子异常？实验室检查出血时间出血时间血常规：血小板计数血常规：血小板计数血小板聚集功能血小板聚集功能凝血功能凝血功能l凝血酶原时间（凝血酶原时间（PTPT）l活化的部分凝血活酶时间（活化的部分凝血活酶时间（APTTAPTT）肝肾功能肝肾功能实验室检查血常规：白细胞血常规：白细胞11.37109/L，血红蛋白
26、，血红蛋白77g/L77g/L，血小板血小板28728710109 9/L/L肝肾功能：正常肝肾功能：正常PTPT不凝，不凝，APTT 62.5sAPTT 62.5s，纤维蛋白原（纤维蛋白原（FbgCFbgC）275.5mg/dL275.5mg/dL血乙肝病毒标记物阴性，抗丙型肝炎病毒抗体阴性血乙肝病毒标记物阴性，抗丙型肝炎病毒抗体阴性凝血酶原时间凝血酶原时间(PT)(PT)延长延长凝血因子的缺乏或异常凝血因子的缺乏或异常 先天性凝血因子异常：先天性凝血因子异常：I I、IIII、V V、VIIVII、X X因子缺乏或异常因子缺乏或异常 获得性凝血因子异常获得性凝血因子异常严重肝脏疾病严重肝脏
27、疾病-凝血因子合成减少凝血因子合成减少维生素维生素K 缺乏缺乏-II、VII、IX、X因子合成障碍因子合成障碍口服双香豆素类抗凝药口服双香豆素类抗凝药-维生素维生素K拮抗剂拮抗剂 其它：其它：DICDIC、循环抗凝物质、抗磷脂综合征、循环抗凝物质、抗磷脂综合征活化部分凝血活酶时间活化部分凝血活酶时间(APTT)(APTT)延长延长凝血因子的缺乏或异常凝血因子的缺乏或异常先天性凝血因子异常：先天性凝血因子异常：VIII(VIII(血友病甲血友病甲)、IX(IX(血友病血友病乙乙)、XIXI、XIIXII因子缺乏或异常因子缺乏或异常获得性凝血因子异常获得性凝血因子异常严重肝脏疾病严重肝脏疾病-凝血
28、因子合成减少凝血因子合成减少肝素治疗肝素治疗-用于肝素抗凝治疗的监测用于肝素抗凝治疗的监测 其它：其它：DICDIC、循环抗凝物、抗磷脂综合征等、循环抗凝物、抗磷脂综合征等凝血因子异常凝血因子异常l凝血因子缺乏？凝血因子缺乏？l存在病理性抗凝物质？存在病理性抗凝物质？实验室检查血浆纠正试验血浆纠正试验1:11:1血浆纠正后复查血浆纠正后复查lPT 12.1sPT 12.1s，APTT 29sAPTT 29sANAANA、抗、抗dsDNAdsDNA抗体、抗体、ACLACL均阴性，均阴性，LALA正常正常凝血因子活性凝血因子活性l第二因子（第二因子（F F）8.1%8.1%l第五因子（第五因子（F
29、F）103103%l第七因子（第七因子（F F）5.1%5.1%l第八因子（第八因子（FF）229.8229.8%l第九因子（第九因子（F F）6%6%l第十因子（第十因子（F F）7.4%7.4%l第十一因子（第十一因子（F F）172%172%l第十二因子（第十二因子（F F）63%63%获得性依赖维生素获得性依赖维生素K K凝血因子缺乏凝血因子缺乏吸收不良综合征吸收不良综合征阻塞性黄疸阻塞性黄疸长期服用肠道抗生素长期服用肠道抗生素服用华法林等双香豆素类抗凝药物服用华法林等双香豆素类抗凝药物新型慢性抗凝血鼠药新型慢性抗凝血鼠药香豆素类香豆素类 茚满二酮类茚满二酮类 杀鼠灵杀鼠灵 杀鼠迷杀鼠
30、迷 敌鼠敌鼠 敌鼠钠敌鼠钠 克灭鼠克灭鼠 氯敌鼠氯敌鼠 溴溴鼠隆鼠隆 溴敌隆溴敌隆 杀它仗杀它仗中毒机制中毒机制:干扰肝脏对维生素干扰肝脏对维生素K K的作用，抑制凝血的作用，抑制凝血因子因子、合成，同时代谢产物可破坏合成，同时代谢产物可破坏毛细血管壁。毛细血管壁。作用缓慢，鼠中毒后作用缓慢，鼠中毒后3 34d4d才死亡，人口服后要才死亡，人口服后要3 34d4d才出现症状，且有蓄积作用才出现症状，且有蓄积作用新型慢性抗凝血鼠药新型慢性抗凝血鼠药怀疑此类药物中毒，可试验性静脉应用维怀疑此类药物中毒，可试验性静脉应用维生素生素K10mgK10mg，PTPT和和APTTAPTT明显改善。明显改善。急性期在血、尿或呕吐物中查见该类农药急性期在血、尿或呕吐物中查见该类农药原形或其代谢物，则可直接确定病因。原形或其代谢物，则可直接确定病因。急性期后血、尿中可查不出代谢物，但抗急性期后血、尿中可查不出代谢物，但抗凝血作用可持续存在。凝血作用可持续存在。思考题什么是出血性疾病？内源性及外源性凝血过程各涉及哪些因子？出血性疾病的分类？血友病的临床特征是？依赖维生素K的因子有哪些？特发性血小板减少性紫癜的诊断及治疗谢谢谢谢
