1、主讲教师：主讲教师：李李晶晶主讲单位：主讲单位：吉林大学基础医学院吉林大学基础医学院药理教研室药理教研室共共计：计：48学时学时第第 四十四四十四 讲讲吉林大学远程教育吉林大学远程教育 药药 理理 学学 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药 二、解热镇痛抗炎药二、解热镇痛抗炎药（一）概述（一）概述 解热镇痛抗炎药（解热镇痛抗炎药（antipyretic-analgesic and anti-inflammatory agents）是一类具有解热、镇痛且大多）是一类具有解热、镇痛且大多数还有较强的抗炎、抗风湿作用的药物。数还有较强的抗炎、抗风湿作用的药物。亦被称为非甾体抗炎药亦被称为非甾体抗炎药 (no
2、n-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)阿司匹林类药物阿司匹林类药物 药药 理理 学学 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药分类分类 1.水杨酸类：阿斯匹林、阿斯匹林赖氨酸盐水杨酸类：阿斯匹林、阿斯匹林赖氨酸盐 2.苯苯 胺胺 类：对乙酰氨基酚、非那西丁类：对乙酰氨基酚、非那西丁 3.吡唑酮类：保泰松吡唑酮类：保泰松 4.有机酸类：吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬、萘普生、有机酸类：吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬、萘普生、酮洛酸、尼美舒利等酮洛酸、尼美舒利等 药药 理理 学学 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药药理作用机制药理作用机制 抑制体内前列腺素抑制体内前列腺素(P
3、G)合成所需的环氧化酶合成所需的环氧化酶(COX)的的作用，导致前列腺素的合成减少。作用，导致前列腺素的合成减少。COX有两种异构体，即有两种异构体，即COX-1和和COX-2。COX-1是存在于胃、血管及肾等大多数正常组织，由是存在于胃、血管及肾等大多数正常组织，由COX-l 催化产生的催化产生的PGE2和和PGI2具有稳定细胞功能和保护具有稳定细胞功能和保护细胞的作用。如胃粘膜中细胞的作用。如胃粘膜中PGE2有促进胃粘液分泌，保护有促进胃粘液分泌，保护胃黏膜的作用；胃黏膜的作用；COX-2COX-2是由细胞活性素或炎症介质等因素诱导而产生的，是由细胞活性素或炎症介质等因素诱导而产生的，只存
4、在于受损的组织，由只存在于受损的组织，由COX-2COX-2催化产生的催化产生的PGE2PGE2和和PGI2PGI2具具有致炎、致痛作用。有致炎、致痛作用。药药 理理 学学 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药解热作用解热作用v 人的正常体温在下丘脑的体温调节中枢控制下相对恒定人的正常体温在下丘脑的体温调节中枢控制下相对恒定在在37左右。发热反应通常是在外源性致热源或体内致左右。发热反应通常是在外源性致热源或体内致热物质的作用下，促使下丘脑合成并释放前列腺素热物质的作用下，促使下丘脑合成并释放前列腺素E (PGE)，导致体温调节中枢兴奋性增强，体温调节点上，导致体温调节中枢兴奋性增强，体温调节点上移，
5、引起散热减少，产热增加，使机体发热。移，引起散热减少，产热增加，使机体发热。v 解热镇痛药能抑制合成解热镇痛药能抑制合成PGE的环氧化酶的环氧化酶(COX)活性，从活性，从而阻止而阻止PGE的合成，增强散热过程，使体温调节点回到的合成，增强散热过程，使体温调节点回到正常水平。正常水平。这类药物这类药物只能使发热者体温下降，而对正常体温无影响。药药 理理 学学 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药v 发热是机体的一种防御反应，热型还是诊断疾病的重发热是机体的一种防御反应，热型还是诊断疾病的重要依据之一，故不宜见热就解。但体温过高或持久发要依据之一，故不宜见热就解。但体温过高或持久发热能消耗体力，并引起头
6、痛、失眠、谵妄及昏迷，小热能消耗体力，并引起头痛、失眠、谵妄及昏迷，小儿高热易导致惊厥，严重者可危及生命。解热镇痛药儿高热易导致惊厥，严重者可危及生命。解热镇痛药的及时应用可以缓解这些症状。然而不要过量，尤其的及时应用可以缓解这些症状。然而不要过量，尤其对幼儿、老年及体弱患者，体温骤降及出汗过多可导对幼儿、老年及体弱患者，体温骤降及出汗过多可导致虚脱。致虚脱。药药 理理 学学 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药镇痛作用镇痛作用 本类药物具中等程度镇痛作用，对慢性钝痛，如牙痛、本类药物具中等程度镇痛作用，对慢性钝痛，如牙痛、关节痛、肌肉痛、神经痛及月经痛有效，对创伤引起关节痛、肌肉痛、神经痛及月经痛有
7、效，对创伤引起的剧痛和内脏绞痛无效。的剧痛和内脏绞痛无效。当组织损伤、局部有炎症或过敏反应时，可引起体当组织损伤、局部有炎症或过敏反应时，可引起体内内系列化学介质系列化学介质(如如5-HT、缓激肽、组胺、缓激肽、组胺、PG)的生的生成和释放，这些介质作用于外周痛觉感受器引起疼痛，成和释放，这些介质作用于外周痛觉感受器引起疼痛，但致痛作用弱，但致痛作用弱，PG存在时，存在时，5-HT、缓激肽和组胺的致、缓激肽和组胺的致痛作用明显增强，痛作用明显增强，PG对炎性疼痛起放大作用。对炎性疼痛起放大作用。本类药物通过抑制本类药物通过抑制COX，减少，减少PG合成，减弱合成，减弱PG的痛的痛觉增敏作用而缓
8、解疼痛。觉增敏作用而缓解疼痛。药药 理理 学学 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药抗炎作用抗炎作用 炎症是一种复杂的、机体对外界伤害性刺激产生的保炎症是一种复杂的、机体对外界伤害性刺激产生的保护性病理反应的过程。皮内注射少量护性病理反应的过程。皮内注射少量PGE2及及PGI2，能引起强烈的炎症反应，如局部红斑、血管舒张、充能引起强烈的炎症反应，如局部红斑、血管舒张、充血、水肿、疼痛及白细胞游走增加等；同时血、水肿、疼痛及白细胞游走增加等；同时PG还可增还可增强其他炎性介质组胺、强其他炎性介质组胺、5-HT和缓激肽的致炎作用。和缓激肽的致炎作用。本类药物能抑制炎症反应时的本类药物能抑制炎症反应时的PG
9、合成，主要用于风湿合成，主要用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎的治疗。性关节炎、类风湿性关节炎的治疗。药药 理理 学学 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药（二）代表药物（二）代表药物 1.水杨酸类水杨酸类 阿司匹林阿司匹林(aspirin)又称乙酰水杨酸（又称乙酰水杨酸（acetylsalicylic acid，ASA）OOCOOHCCH3 药药 理理 学学 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药体内过程体内过程口服后迅速自胃及小肠上部吸收，起效快，约口服后迅速自胃及小肠上部吸收，起效快，约2小时达小时达血药峰浓度。在血浆和组织内迅速被非特异性酯酶水血药峰浓度。在血浆和组织内迅速被非特异性酯酶水解成乙酸和水杨酸
10、，血浆解成乙酸和水杨酸，血浆t1/2为为20分钟。分钟。水杨酸以盐的形式存在于血液中，它仍具有活性，与水杨酸以盐的形式存在于血液中，它仍具有活性，与血浆蛋白结合率为血浆蛋白结合率为8090，游离型分布于全身各，游离型分布于全身各组织，能透入关节腔、脑脊液和乳汁中，亦通过胎盘。组织，能透入关节腔、脑脊液和乳汁中，亦通过胎盘。在肝中由肝药酶代谢转化，代谢物主要为水杨酸及葡在肝中由肝药酶代谢转化，代谢物主要为水杨酸及葡萄糖醛酸结合物，小部分氧化为萄糖醛酸结合物，小部分氧化为5-羟基水杨酸羟基水杨酸(龙胆酸龙胆酸)。多以代谢物形式从尿排出，很少部分以水杨酸形式排多以代谢物形式从尿排出，很少部分以水杨酸
11、形式排出。出。药药 理理 学学 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药一般剂量时，水杨酸盐按一级动力学代谢，一般剂量时，水杨酸盐按一级动力学代谢，t1/2为为3-6小小时；大剂量时，肝药酶被饱和，按零级动力学消除，时；大剂量时，肝药酶被饱和，按零级动力学消除，半衰期可延长达半衰期可延长达15-30小时。小时。尿的酸碱度可影响其排泄速度，碱化尿液可促进其解尿的酸碱度可影响其排泄速度，碱化尿液可促进其解离，减少肾小管再吸收而加速排泄。因本品血药浓个离，减少肾小管再吸收而加速排泄。因本品血药浓个体差异大，可达体差异大，可达5倍之多，故治疗风湿病时，剂量宜渐倍之多，故治疗风湿病时，剂量宜渐增，并尽可能进行血药浓
12、度监测，做到用药个体化。增，并尽可能进行血药浓度监测，做到用药个体化。药药 理理 学学 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药药理作用及应用药理作用及应用1.解热镇痛解热镇痛 适用于感冒发热、头痛、牙痛、肌肉痛、关节适用于感冒发热、头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、月经痛、神经痛等慢性钝痛。痛、月经痛、神经痛等慢性钝痛。2.抗炎抗风湿抗炎抗风湿 作用较强，但剂量比一般解热镇痛用量大作用较强，但剂量比一般解热镇痛用量大12倍，最高可达倍，最高可达6 倍。治疗风湿热和风湿性关节炎，约倍。治疗风湿热和风湿性关节炎，约12天后即可使关节肿痛缓解，体温降低，血沉天后即可使关节肿痛缓解，体温降低，血沉 减慢，症状减慢，症
13、状迅速减轻。由于其疗效迅速而确切，故可辅助风湿病的鉴迅速减轻。由于其疗效迅速而确切，故可辅助风湿病的鉴别诊断。别诊断。3.驱除胆道蛔虫驱除胆道蛔虫 靠酸性，使蛔虫活动受抑，退出胆道，从靠酸性，使蛔虫活动受抑，退出胆道，从而使胆绞痛得到缓解。而使胆绞痛得到缓解。药药 理理 学学 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药4.抑制血小板聚集抑制血小板聚集 阿司匹林选择性抑制血小板膜环氧酶，阻碍血栓素阿司匹林选择性抑制血小板膜环氧酶，阻碍血栓素TXA2生成，产生抗血小板聚集和抗血栓形成作用。小剂生成，产生抗血小板聚集和抗血栓形成作用。小剂量阿斯匹林（量阿斯匹林（4080mg）即可最大限度地抑制血小板聚）即可最大限
14、度地抑制血小板聚集，作用持续集，作用持续2 3天，临床用于预防心、脑血管血栓形天，临床用于预防心、脑血管血栓形成，治疗冠心病的心肌梗死和视网膜内血栓形成等。成，治疗冠心病的心肌梗死和视网膜内血栓形成等。较大剂量也抑制血管内膜较大剂量也抑制血管内膜PGI2合成酶，使合成酶，使 PGl2减少，减少，PGl2是是TXA2的生理对抗物，其合成减少可能促进凝血的生理对抗物，其合成减少可能促进凝血和血栓形成，因此用阿斯匹林防治血栓性疾病以小剂量和血栓形成，因此用阿斯匹林防治血栓性疾病以小剂量为宜。为宜。药药 理理 学学 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药不良反应不良反应1.胃肠道反应胃肠道反应 易引起恶心、呕吐
15、、上腹不适及厌食等，可加重、易引起恶心、呕吐、上腹不适及厌食等，可加重、诱发溃疡病，引起胃出血。其原因为：诱发溃疡病，引起胃出血。其原因为：对胃黏膜有直接的刺激作用。对胃黏膜有直接的刺激作用。抑制了血小板聚集。抑制了血小板聚集。PGE有抑制胃酸分泌及增强胃黏膜屏障作用，本品有抑制胃酸分泌及增强胃黏膜屏障作用，本品抑制了胃黏膜抑制了胃黏膜PG合成，使胃酸分泌增加，胃黏膜血管合成，使胃酸分泌增加，胃黏膜血管收缩，血流供应减少，屏障作用减弱。诱发溃疡出血。收缩，血流供应减少，屏障作用减弱。诱发溃疡出血。药药 理理 学学 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药2.凝血障碍凝血障碍 出血倾向多见。严重肝损害、低凝
16、血酶原出血倾向多见。严重肝损害、低凝血酶原血症、维生素血症、维生素K缺乏和血友病患者禁用。缺乏和血友病患者禁用。3.水杨酸反应水杨酸反应 过大剂量过大剂量(5g/d)或敏感者出现可导致中毒或敏感者出现可导致中毒反应，主要表现有：反应，主要表现有：恶心、呕吐、腹胀、眩晕、听力恶心、呕吐、腹胀、眩晕、听力下降、耳鸣、眼花、复视、精神障碍、精神失常等。下降、耳鸣、眼花、复视、精神障碍、精神失常等。水杨酸中毒的治疗，首先是排除胃中未被吸收的水杨水杨酸中毒的治疗，首先是排除胃中未被吸收的水杨酸，可采用插管洗胃或用催吐药，补液纠正低血容量、酸，可采用插管洗胃或用催吐药，补液纠正低血容量、脱水及酸脱水及酸碱
17、平衡，静滴碳酸氢钠碱化尿液等。碱平衡，静滴碳酸氢钠碱化尿液等。药药 理理 学学 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药4.过敏反应过敏反应 偶见皮疹、血管神经性水肿、哮喘或过敏偶见皮疹、血管神经性水肿、哮喘或过敏性休克。性休克。“阿司匹林哮喘阿司匹林哮喘”5.瑞夷综合征（瑞夷综合征（Reyes syndrome）对患病毒性感染伴对患病毒性感染伴有发热的儿童和青年、服用阿司匹林有发生瑞夷综合有发热的儿童和青年、服用阿司匹林有发生瑞夷综合征的危险，可以致死，在我国少见，故水痘或流行性征的危险，可以致死，在我国少见，故水痘或流行性感冒等病毒性感染者应慎用阿斯匹林，可用对乙酰氨感冒等病毒性感染者应慎用阿斯匹林，
18、可用对乙酰氨基酚代替。基酚代替。药药 理理 学学 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药药物相互作用药物相互作用1.与香豆素类药物合用，增强抗凝作用，易致出血；与香豆素类药物合用，增强抗凝作用，易致出血；2.与甲磺丁脲合用，增强其降血糖作用，易致低血糖反与甲磺丁脲合用，增强其降血糖作用，易致低血糖反应。应。3.与肾上腺皮质激素合用，诱发溃疡作用增强与肾上腺皮质激素合用，诱发溃疡作用增强4.与呋噻米合用，因竞争肾小管分泌系统而使水杨酸排泄与呋噻米合用，因竞争肾小管分泌系统而使水杨酸排泄减少，造成蓄积中毒。减少，造成蓄积中毒。药药 理理 学学 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药阿司匹林赖氨酸盐（阿司匹林赖氨酸盐（
19、aspirin-dl-lysine）其水溶性大，可制成注射液，不仅起效快，作用强，其水溶性大，可制成注射液，不仅起效快，作用强，而且避免了口服给药对胃肠道的直接刺激，静脉注射而且避免了口服给药对胃肠道的直接刺激，静脉注射同等剂量比阿斯匹林的镇痛作用强同等剂量比阿斯匹林的镇痛作用强45倍，可用于镇倍，可用于镇痛和解热。痛和解热。药药 理理 学学 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药2.苯胺类苯胺类 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（paracetamol，扑热息痛），扑热息痛）体内过程体内过程 口服吸收迅速且完全，口服后口服吸收迅速且完全，口服后3060分分钟达血药峰浓度，钟达血药峰浓度，t1/2 2 3小时。
20、经肝代谢后，主要以小时。经肝代谢后，主要以与葡萄糖醛酸或硫酸结合物形式由尿中排泄。对乙酰与葡萄糖醛酸或硫酸结合物形式由尿中排泄。对乙酰氨基酚极少量的羟基代谢产物氨基酚极少量的羟基代谢产物N-乙酰苯醌，可与肝及乙酰苯醌，可与肝及肾的谷胱甘肽结合，倘若应用中毒剂量肾的谷胱甘肽结合，倘若应用中毒剂量(成人为成人为1015g，小儿，小儿2 8g)的对乙酰氨基酚可的对乙酰氨基酚可 因肝及肾的谷胱因肝及肾的谷胱甘肽耗竭而使组织受损。甘肽耗竭而使组织受损。药药 理理 学学 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药药理作用与应用药理作用与应用 抑制外周的抑制外周的PG合成作用较弱，故抗炎作用微弱，与阿合成作用较弱，故抗炎
21、作用微弱，与阿司匹林比较，为快速有效且无胃肠刺激司匹林比较，为快速有效且无胃肠刺激 性的解热镇痛药，性的解热镇痛药，主要用于头痛、发烧、肌肉痛、关节痛、神经痛、骨关主要用于头痛、发烧、肌肉痛、关节痛、神经痛、骨关节病、痛经等。节病、痛经等。不良反应不良反应 短时或应用次数较少时，不良反应很少见。但若大短时或应用次数较少时，不良反应很少见。但若大剂量或长期用药则可产生严重的肝剂量或长期用药则可产生严重的肝、肾功能损害。、肾功能损害。1015g可能发生肝毒性，致死量为可能发生肝毒性，致死量为2025g。对大剂量所致。对大剂量所致严重肝损害应尽快采取洗胃、催吐，补充巯基，常用乙严重肝损害应尽快采取洗
22、胃、催吐，补充巯基，常用乙酰半胱氨酸或巯乙胺以补充谷胱甘肽的贮备。酰半胱氨酸或巯乙胺以补充谷胱甘肽的贮备。药药 理理 学学 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药3.吡唑酮类吡唑酮类 保保 泰泰 松松（phenylbutazone，布他酮），布他酮）口服易吸收，口服易吸收，2小时达血药峰浓度，特点为半衰期长，小时达血药峰浓度，特点为半衰期长，约约7080小时。抗炎抗风湿作用强而解热镇痛作用弱，小时。抗炎抗风湿作用强而解热镇痛作用弱，由于不良反应多而严重，如胃肠由于不良反应多而严重，如胃肠道道(胃炎、溃疡胃炎、溃疡)、头痛、头痛、眩晕、水钠潞留等，在临床不作为首选药物。眩晕、水钠潞留等，在临床不作为首选药
23、物。药药 理理 学学 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药非普拉宗非普拉宗(feprazone)为保泰松的衍生物，引人异戊烯基后对胃黏膜的刺为保泰松的衍生物，引人异戊烯基后对胃黏膜的刺激作用减弱。本品口服后吸收迅速，激作用减弱。本品口服后吸收迅速，45小时达血药小时达血药峰浓度，峰浓度，t1/2为为2230小时。抗炎镇痛作用强，临床上小时。抗炎镇痛作用强，临床上用于治疗风湿性、类风湿性关节炎，其疗效优于阿司用于治疗风湿性、类风湿性关节炎，其疗效优于阿司匹林、保泰松、布洛芬等，对坐骨神经痛、肩周炎及匹林、保泰松、布洛芬等，对坐骨神经痛、肩周炎及强直性脊柱炎也有较好疗效。强直性脊柱炎也有较好疗效。不良反应较保泰松明显减少，主要表现为食欲减退、不良反应较保泰松明显减少，主要表现为食欲减退、恶心、呕吐、头痛；面部浮肿等，偶见粒细胞减少，恶心、呕吐、头痛；面部浮肿等，偶见粒细胞减少，肝功能受损。肝功能受损。
