1、炎症性肠病及研究进展炎症性肠病及研究进展北京大学第三医院北京大学第三医院顾芳顾芳 【定义【定义】炎症性肠病（炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease,IBDInflammatory Bowel Disease,IBD）l l 是一组是一组病因不十分清楚的慢性非特异性肠道炎性疾病病因不十分清楚的慢性非特异性肠道炎性疾病 l l 包括溃疡性结肠炎（包括溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis,UCUlcerative Colitis,UC）和克）和克隆病（隆病（CrohnsCrohns Disease Disease，CDCD）。）。二者在病因、发病二者在病因、发
2、病机制及临床表现有许多相似之处。机制及临床表现有许多相似之处。【概况【概况】l 欧 美 多 见，欧 美 多 见，西 方 国 家西 方 国 家 U C 的 发 病 率 稳 定 在的 发 病 率 稳 定 在10/100000，CD的发病率呈上升趋势，目前为的发病率呈上升趋势，目前为57/100000。我国少见，近年有发病有上升趋势我国少见，近年有发病有上升趋势 l l 年轻人年轻人多见，发病年龄多在多见，发病年龄多在1530岁。性别无差岁。性别无差异异 l l终生复发倾向终生复发倾向 l l 近年近年IBDIBD的研究报告日渐增多，在病因与发病机的研究报告日渐增多，在病因与发病机制、诊断与治疗等方
3、面均取得了一定进展制、诊断与治疗等方面均取得了一定进展【病因与发病机制【病因与发病机制】l 一直是医学界的研究热点一直是医学界的研究热点l 迄今未完全明确，多认为是多因素相互迄今未完全明确，多认为是多因素相互作用所致，属肠道免疫炎症性疾病作用所致，属肠道免疫炎症性疾病l 发病机制假设：感染、饮食等因素作用发病机制假设：感染、饮食等因素作用于易感人群，使肠免疫反应过度亢进导于易感人群，使肠免疫反应过度亢进导致肠粘膜损伤致肠粘膜损伤 一、微生物因素一、微生物因素 l IBDIBD与沙门氏菌、志贺氏菌、阿米巴等感染性与沙门氏菌、志贺氏菌、阿米巴等感染性肠炎相似；肠炎相似；用转基因方法造成免疫缺陷的动
4、用转基因方法造成免疫缺陷的动物模型物模型,在无菌状态下不能诱发与在无菌状态下不能诱发与IBD相似的相似的肠道病变肠道病变 l l 细菌、病毒、真菌等中细菌、病毒、真菌等中迄今未找到某一特异微迄今未找到某一特异微生物病原与生物病原与IBD有恒定关系有恒定关系l l病原微生物可能是本病的促发因素病原微生物可能是本病的促发因素二、环境和遗传因素：二、环境和遗传因素：IBDIBD具有一定遗传易感性，是涉具有一定遗传易感性，是涉及多基因的疾病及多基因的疾病l l 家庭聚集现象：家庭聚集现象：IBDIBD患者的亲属发病率高于普通患者的亲属发病率高于普通人群，人群，CDCD高于高于3030倍，倍，UCUC约
5、高约高1515倍；单卵双生子同倍；单卵双生子同患率患率高于高于双卵双生子双卵双生子l l 种族和移民的发病率：不同种族及不同地理位置种族和移民的发病率：不同种族及不同地理位置IBDIBD的发病率和患病率有很大的差别；亚洲移民及的发病率和患病率有很大的差别；亚洲移民及其后代移居欧美后，其其后代移居欧美后，其IBDIBD的易感性增加的易感性增加lIBDIBD与免疫遗传性疾病：某些与免疫遗传性疾病：某些IBDIBD患者常伴发与患者常伴发与遗传基因相关的疾病遗传基因相关的疾病lIBDIBD相关基因：相关基因：HLA-HLA-类抗原基因：类抗原基因：HLA-DRHLA-DR2 2、-DR-DR9 9、D
6、RBDRB1 1*01030103与与UCUC呈正相关，呈正相关，-DR-DR4 4与与UCUC呈负相关；呈负相关；-DR-DR7 7、DRBDRB3 3*03010301、-DQ-DQ4 4与与CDCD呈正相关，呈正相关，-DR-DR2 2、-DR-DR3 3、-DR-DR4 4与与CDCD呈负相关呈负相关 细胞因子基因：细胞因子基因：TNF-TNF-、IL-1IL-1、IL-1raIL-1ra、IL-10IL-10、IL-4RIL-4R、IL-6IL-6、细胞间粘附分子（、细胞间粘附分子（ICAMICAM）-1-1等基等基因与因与IBDIBD有关有关 IBDIBD易感基因：易感基因：CDC
7、D的易感基因位于第的易感基因位于第1616条染色体，条染色体，UCUC的易感基因的易感基因位于第位于第2、6号染色体；尚有研究发号染色体；尚有研究发现现IBD的易感基因位于的易感基因位于1p、3q、4q、7、10、12、22号染色体号染色体。易感基因的进一步确定及定位有待易感基因的进一步确定及定位有待研究研究三、三、免疫因素免疫因素l l 损伤机理：损伤机理：促促发因素作用于易感者，激发肠粘膜发因素作用于易感者，激发肠粘膜免疫炎症反应亢进免疫炎症反应亢进并并释放出抗体、细胞因子及炎症释放出抗体、细胞因子及炎症 介质介质组织破坏与炎性病变组织破坏与炎性病变 l l 致炎细胞因子与抗炎细胞因子的平
8、衡失调为致炎细胞因子与抗炎细胞因子的平衡失调为IBDIBD的的 一个重要发病机制。一个重要发病机制。CDCD的的T T细胞常显示效应功能增细胞常显示效应功能增 强，是一种强，是一种THTH1 1细胞优势应答的疾病细胞优势应答的疾病THTH1 1型炎症型炎症 ，UCUC的的T T细胞反应趋于低下，倾向于细胞反应趋于低下，倾向于THTH2 2 型炎症型炎症l l 促发免疫炎症反应的原因：观点不同促发免疫炎症反应的原因：观点不同(1)(1)微生物病原微生物病原:迄今未能完全证实迄今未能完全证实(2)(2)结肠粘膜可能存在与遗传有关的上皮细胞异常：正常结肠粘膜可能存在与遗传有关的上皮细胞异常：正常结肠
9、粘膜的通透性发生改变，使一般不易通过正常结肠粘膜的通透性发生改变，使一般不易通过正常粘膜、对正常人无害的肠道共生菌及食物等抗原进粘膜、对正常人无害的肠道共生菌及食物等抗原进入肠粘膜，引发入肠粘膜，引发抗原特异性免疫反应抗原特异性免疫反应 (3)(3)自身免疫性疾病：某些侵犯肠壁的病原体与结肠上皮自身免疫性疾病：某些侵犯肠壁的病原体与结肠上皮细胞抗原簇间存在共同抗原性，患者经病原体重复细胞抗原簇间存在共同抗原性，患者经病原体重复感染后可诱导机体对自身结肠上皮的交叉免疫反应。感染后可诱导机体对自身结肠上皮的交叉免疫反应。但迄今尚未发现自身免疫反应致病的确切证据但迄今尚未发现自身免疫反应致病的确切证
10、据 在在IBD患者血清中相继发现了针对结肠上皮细胞、患者血清中相继发现了针对结肠上皮细胞、内皮细胞、中性粒细胞、胰液蛋白、热休克蛋白内皮细胞、中性粒细胞、胰液蛋白、热休克蛋白等一系列自身抗体，并发现了一些抗细菌、病毒等一系列自身抗体，并发现了一些抗细菌、病毒抗原及抗食物抗原的抗体抗原及抗食物抗原的抗体 核 旁 型 抗 中 性 粒 细 胞 抗 体（核 旁 型 抗 中 性 粒 细 胞 抗 体（p e r i n u c l e a rantineutraphilcytoplasmicantibodies,pANCA）：）：UC患者血清中的检出率多在患者血清中的检出率多在70-80%,且存在于且存在
11、于原发性硬化性胆管炎、类风湿性关节炎、自身免原发性硬化性胆管炎、类风湿性关节炎、自身免疫性肝炎患者，疫性肝炎患者，CD及正常人多及正常人多 30；尚未发现；尚未发现pANCA致病的明确证据致病的明确证据多认为多认为pANCA可能不参与致病，可能为肠炎的结可能不参与致病，可能为肠炎的结果或遗传易感性的标志物，其真正意义尚待阐明果或遗传易感性的标志物，其真正意义尚待阐明 系统性表现 黏附分子 纤维母细胞 CD4 淋巴细胞 中性粒细胞（恶心、发热等）（ICAM-1，激活 刺激 激活 E-选择素）中性粒细胞 TGF-肥大细胞及 趋化及移动 IGF-1 浆细胞激活 纤维化 炎症TNF-IL-1IL-8巨
12、噬细胞溃疡诱发物质M细胞四、其他因素四、其他因素包括饮食、精神心理因素、过量吸包括饮食、精神心理因素、过量吸烟、口服避孕药、菌群失调、长期服用烟、口服避孕药、菌群失调、长期服用NSAIDs及及免疫功能紊乱等免疫功能紊乱等【临床表现临床表现】l 起病多缓慢。病程呈慢性经过，发作期与缓解期交起病多缓慢。病程呈慢性经过，发作期与缓解期交替替l 可因饮食失调、劳累、精神刺激、感染等诱发发作可因饮食失调、劳累、精神刺激、感染等诱发发作或加重或加重l 临床表现与病变范围、病型及病期等有关临床表现与病变范围、病型及病期等有关 临床表现：（临床表现：（1）消化系统表现：主要包括腹痛、腹）消化系统表现：主要包括
13、腹痛、腹泻、脓血便、腹部包块、泻、脓血便、腹部包块、瘘管形成、肛周病变等；瘘管形成、肛周病变等；（2）多种肠外表现；（）多种肠外表现；（3）全身表现：发热及营养）全身表现：发热及营养障碍等障碍等 体征：腹部压痛、包块、肛周病变、营养不良及并体征：腹部压痛、包块、肛周病变、营养不良及并发症的体征发症的体征 并发症：主要包括并发症：主要包括中毒性结肠扩张、肠穿孔、肠梗中毒性结肠扩张、肠穿孔、肠梗阻、急性大出血、瘘管形成及肛周病变及癌变阻、急性大出血、瘘管形成及肛周病变及癌变【辅助检查【辅助检查】l 包括实验室检查包括实验室检查(血、粪便血、粪便)、X线腹平片、结线腹平片、结肠镜检查及肠镜检查及X线
14、钡剂灌肠等线钡剂灌肠等l 粪便的病原学检查目的是要排除感染性结肠炎，粪便的病原学检查目的是要排除感染性结肠炎，应至少连续应至少连续3次行大便常规与培养及有关寄生次行大便常规与培养及有关寄生虫检查以排除痢疾杆菌、沙门菌等细菌感染及虫检查以排除痢疾杆菌、沙门菌等细菌感染及阿米巴、血吸虫等寄生虫感染阿米巴、血吸虫等寄生虫感染 【IBDIBD的诊断的诊断】IBDIBD无无特异性诊断指标，需排除特异性诊断指标，需排除各种可引起类似肠道炎症的病因后才能做出诊断各种可引起类似肠道炎症的病因后才能做出诊断 一、诊断标准一、诊断标准l诊断标准：中华医学会消化病学分会曾先后于诊断标准：中华医学会消化病学分会曾先后
15、于19781978年（第一次全国消化病学术会议，杭州）及年（第一次全国消化病学术会议，杭州）及 19931993年（全国慢性非感染性肠道疾病学术研讨会，太原）年（全国慢性非感染性肠道疾病学术研讨会，太原）制定出关于制定出关于IBDIBD的诊断标准及疗效标准的诊断标准及疗效标准l20002000年全国年全国IBDIBD学术研讨会（成都）对学术研讨会（成都）对IBDIBD的诊断标的诊断标准及疗效标准作了进一步修改准及疗效标准作了进一步修改（一）、（一）、UC的诊断标准（的诊断标准（2000年成都会议）年成都会议）临床表现：有持续或反复发作的腹泻、粘液脓血便伴临床表现：有持续或反复发作的腹泻、粘液脓
16、血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状。可有关节、腹痛、里急后重和不同程度的全身症状。可有关节、皮肤、皮肤、眼、口及肝胆等肠外表现眼、口及肝胆等肠外表现结肠镜检查：病变多从直肠开始，呈连续性、弥漫性结肠镜检查：病变多从直肠开始，呈连续性、弥漫性分布。表现为：分布。表现为：粘膜血管纹理模糊、紊乱，充血、粘膜血管纹理模糊、紊乱，充血、水肿、质脆、出血及脓性分泌物附着，常见粘膜粗糙，水肿、质脆、出血及脓性分泌物附着，常见粘膜粗糙，呈细颗粒状；呈细颗粒状；病变明显处可见弥漫性多发糜烂或溃疡；病变明显处可见弥漫性多发糜烂或溃疡；慢性病变者可见结肠袋变浅、变钝或消失，假慢性病变者可见结肠袋变浅、变钝或消
17、失，假息肉及桥形粘膜等息肉及桥形粘膜等 钡剂灌肠检查：主要改变为：钡剂灌肠检查：主要改变为：粘膜粗乱及粘膜粗乱及（或）颗粒样改变；（或）颗粒样改变；肠管边缘呈锯齿状或毛肠管边缘呈锯齿状或毛刺样，肠壁多发小充盈缺损；刺样，肠壁多发小充盈缺损；肠管短缩，结肠管短缩，结肠袋消失呈铅管样肠袋消失呈铅管样 粘膜病理学检查：粘膜病理学检查：活动期：活动期：固有膜内弥漫性、慢性炎性细胞及中固有膜内弥漫性、慢性炎性细胞及中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润；性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润；隐窝急性炎性隐窝急性炎性细胞浸润，尤其上皮细胞间中性粒细胞浸润、隐窝细胞浸润，尤其上皮细胞间中性粒细胞浸润、隐窝炎，甚至形成隐窝脓肿，
18、可有脓肿溃入固有膜；炎，甚至形成隐窝脓肿，可有脓肿溃入固有膜；隐窝上皮增生，杯状细胞减少；隐窝上皮增生，杯状细胞减少；粘膜表层糜烂，粘膜表层糜烂，溃疡形成，肉芽组织增生溃疡形成，肉芽组织增生缓解期：缓解期：中性粒细胞消失，慢性炎性细胞减少；中性粒细胞消失，慢性炎性细胞减少；隐窝大小形态不规则，排列紊乱；隐窝大小形态不规则，排列紊乱；腺上皮与腺上皮与粘膜肌层间隙增大；粘膜肌层间隙增大；潘氏细胞化生潘氏细胞化生 手术切除标本病理检查：手术切除标本病理检查：可发现肉眼及组织学上可发现肉眼及组织学上UC的上述特点的上述特点 在排除细菌性痢疾、阿米巴肠炎、慢性血吸虫在排除细菌性痢疾、阿米巴肠炎、慢性血吸
19、虫病、肠结核等感染性结肠炎及结肠病、肠结核等感染性结肠炎及结肠CD、缺血性、缺血性肠炎、放射性肠炎的基础上，可按下列标准诊断：肠炎、放射性肠炎的基础上，可按下列标准诊断：1.根据临床表现、和结肠镜检查根据临床表现、和结肠镜检查3项中之项中之1项及项及/或粘膜活检支持，可诊断或粘膜活检支持，可诊断2.根据临床表现及钡灌肠根据临床表现及钡灌肠3项中之项中之1项，可诊断项，可诊断 3.临床表现不典型而有典型结肠镜或钡灌肠典型临床表现不典型而有典型结肠镜或钡灌肠典型表现者，可临床拟诊为本病，并观察发作情况表现者，可临床拟诊为本病，并观察发作情况4.临床有典型症状或典型既往史，而目前结肠镜临床有典型症状
20、或典型既往史，而目前结肠镜和钡灌肠检查并无典型改变者，应列为和钡灌肠检查并无典型改变者，应列为“疑疑诊诊”随访随访5.初发、临床表现和结肠镜改变均不典型者，暂初发、临床表现和结肠镜改变均不典型者，暂不诊断，可随访不诊断，可随访36个月，观察发作情况个月，观察发作情况完整的诊断应包括临床类型、严重程度、病变完整的诊断应包括临床类型、严重程度、病变范围、病情分期及并发症范围、病情分期及并发症1.临床类型：临床类型：可分为慢性复发型、慢性持续型、可分为慢性复发型、慢性持续型、暴发型和初发型。初发型指无既往史而首次发暴发型和初发型。初发型指无既往史而首次发作；作；暴发型指症状严重伴全身中毒性症状，可暴
21、发型指症状严重伴全身中毒性症状，可伴中毒性巨结肠、肠穿孔、脓毒血症等并发症伴中毒性巨结肠、肠穿孔、脓毒血症等并发症 2.临床严重程度：可分为轻、中、重度。临床严重程度：可分为轻、中、重度。轻度轻度中度中度重度重度腹泻腹泻6次次/日日明显粘液血便，明显粘液血便，T37.5。CP90/分，分，Hb30mm/h 3.病变范围：可累及直肠、直乙状结肠、左半结肠、病变范围：可累及直肠、直乙状结肠、左半结肠、全结肠或区域性结肠全结肠或区域性结肠4.病情分期：分为病情分期：分为活动期、缓解期活动期、缓解期 5.5.肠外表现及并发症：肠外可有关节、皮肤、眼部、肠外表现及并发症：肠外可有关节、皮肤、眼部、肝胆等
22、系统受累；并发症可有大出血、穿孔、中肝胆等系统受累；并发症可有大出血、穿孔、中毒性巨结肠及癌变等毒性巨结肠及癌变等（二）、（二）、CD的诊断标准（的诊断标准（2000年成都会议）年成都会议）临床表现：慢性起病、反复发作的右下腹或脐周腹临床表现：慢性起病、反复发作的右下腹或脐周腹痛、腹泻，可伴腹部肿块、肠瘘和肛门病变，以及痛、腹泻，可伴腹部肿块、肠瘘和肛门病变，以及发热、贫血、体重下降、发育迟缓等全身症状。阳发热、贫血、体重下降、发育迟缓等全身症状。阳性家族史有助于诊断性家族史有助于诊断影像学检查：可见多发性、节段性炎症伴僵硬、狭影像学检查：可见多发性、节段性炎症伴僵硬、狭窄、裂隙状溃疡、瘘管、
23、假息肉形成及鹅卵石样改窄、裂隙状溃疡、瘘管、假息肉形成及鹅卵石样改变等。变等。B超、超、CT、MRI可显示肠壁增厚、盆腔或腹可显示肠壁增厚、盆腔或腹腔脓肿等腔脓肿等肠镜检查：可见节段性、非对称性的粘膜炎症、纵行肠镜检查：可见节段性、非对称性的粘膜炎症、纵行或阿弗他溃疡、鹅卵石样改变，可有肠腔狭窄和肠壁或阿弗他溃疡、鹅卵石样改变，可有肠腔狭窄和肠壁僵硬等，病变呈跳跃式分布。超声内镜有助于确定范僵硬等，病变呈跳跃式分布。超声内镜有助于确定范围和深度，发现腹腔内肿块或脓肿围和深度，发现腹腔内肿块或脓肿粘膜病理学检查：可见裂隙状溃疡、结节病样肉芽肿、粘膜病理学检查：可见裂隙状溃疡、结节病样肉芽肿、固有
24、膜底部和粘膜下层淋巴细胞聚集，而隐窝结构正固有膜底部和粘膜下层淋巴细胞聚集，而隐窝结构正常，杯状细胞不减少，固有膜中量炎性细胞浸润及粘常，杯状细胞不减少，固有膜中量炎性细胞浸润及粘膜下层增宽膜下层增宽手术切除标本：可见肠管局限性病变、跳跃式手术切除标本：可见肠管局限性病变、跳跃式损害、鹅卵石样外观、肠腔狭窄、肠壁僵硬等损害、鹅卵石样外观、肠腔狭窄、肠壁僵硬等特征。镜下除以上病变外，更可见透壁性炎症、特征。镜下除以上病变外，更可见透壁性炎症、肠壁水肿、纤维化以及系膜脂肪包绕病变肠段肠壁水肿、纤维化以及系膜脂肪包绕病变肠段等改变，局部淋巴结亦可有肉芽肿形成等改变，局部淋巴结亦可有肉芽肿形成 世界卫
25、生组织（世界卫生组织（WHO）推荐的诊断要点：）推荐的诊断要点：项目项目临床临床X线线内镜内镜活检活检切除切除标本标本非连续性或节段非连续性或节段性病变性病变铺路石样表现或铺路石样表现或纵行溃疡纵行溃疡全壁性炎症病变全壁性炎症病变非干酪样肉芽肿非干酪样肉芽肿裂沟、瘘管裂沟、瘘管肛门部病变肛门部病变+（腹块）（腹块）+（狭窄）（狭窄）+（狭窄）（狭窄）+在排除肠结核、阿米巴痢疾、耶尔森菌感染等慢性肠在排除肠结核、阿米巴痢疾、耶尔森菌感染等慢性肠道感染、肠道淋巴瘤、憩室炎、缺血性肠炎以及白塞道感染、肠道淋巴瘤、憩室炎、缺血性肠炎以及白塞病等的基础上，可按下列标准诊断：病等的基础上，可按下列标准诊断
26、：1.具备具备WHO诊断要点诊断要点者为疑诊，再加上者为疑诊，再加上、三项中任何一项者可确诊。有第三项中任何一项者可确诊。有第项者，只要加项者，只要加上上三项中的任何两项亦可确诊三项中的任何两项亦可确诊 2.根据临床表现，若影像学、内镜及病理符合可以根据临床表现，若影像学、内镜及病理符合可以诊断本病诊断本病3.根据临床表现，若影像学或内镜符合，可以拟诊为根据临床表现，若影像学或内镜符合，可以拟诊为本病本病4.临床表现符合为可疑，应进一步检查临床表现符合为可疑，应进一步检查5.初发病例、临床与影像或内镜及活检改变难以确诊初发病例、临床与影像或内镜及活检改变难以确诊应随访观察应随访观察36个月个月
27、完整的诊断应包括疾病活动度、严重度、病变范完整的诊断应包括疾病活动度、严重度、病变范围和并发症围和并发症1.活动度：活动度：CD活动指数（活动指数（CDAI）可正确估计病情）可正确估计病情及评价疗效。临床上采用较为简便实用的及评价疗效。临床上采用较为简便实用的Harvey和和Bradshow标准（简化标准（简化CDAI）7时释放时释放Claversal或或EudragitL包衣包衣pH6时释放时释放SalofalkRowasaEudragitL100包衣包衣pH5时释放时释放持续性释放持续性释放Pentasa乙基纤维素小颗粒乙基纤维素小颗粒随时间释放随时间释放新型局部水杨酸类制剂新型局部水杨酸
28、类制剂 l l 灌肠剂：灌肠剂：5-ASA5-ASA、4-ASA 4-ASA l l 栓剂：栓剂：5-ASA5-ASA（二）皮质类固醇：（二）皮质类固醇：l l 作用机制为非特异性抗炎和抑制免疫反应作用机制为非特异性抗炎和抑制免疫反应l l适用于氨基水杨酸制剂疗效不佳的轻、中适用于氨基水杨酸制剂疗效不佳的轻、中型患者及重型活动期、暴发型型患者及重型活动期、暴发型 传统皮质类固醇：传统皮质类固醇：l 常用的皮质类固醇：常用的皮质类固醇：强的松、强的松龙、甲强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松、地塞米松、促肾基强的松龙、氢化可的松、地塞米松、促肾上腺皮质激素上腺皮质激素l 具有潜在的严重副作
29、用，包括典型的柯兴征、具有潜在的严重副作用，包括典型的柯兴征、骨质疏松、高血压、糖尿病、精神病、骨骼骨质疏松、高血压、糖尿病、精神病、骨骼无菌性坏死、神经病及肌病无菌性坏死、神经病及肌病l用法：用法：轻、中型：强的松或强的松龙轻、中型：强的松或强的松龙3040mg/d口服，对病口服，对病变局限于直肠、乙状结肠者，可用激素灌肠；重症：变局限于直肠、乙状结肠者，可用激素灌肠；重症：先予较大剂量静脉滴注，氢化可的松先予较大剂量静脉滴注，氢化可的松200300mg/d或或甲基强的松龙甲基强的松龙45-60mg/d，714天后改为强的松口服天后改为强的松口服60mg/d病情缓解后逐渐减量。减到一定量要维
30、持一段时间，病情缓解后逐渐减量。减到一定量要维持一段时间，一般一般10mg/d左右。激素疗程多在半年左右。在减量过左右。激素疗程多在半年左右。在减量过程中一旦复发，激素的用量要迅速提高到较大剂量程中一旦复发，激素的用量要迅速提高到较大剂量在减激素过程中，为减少副作用及复发，可加用在减激素过程中，为减少副作用及复发，可加用SASP或免疫抑制剂硫唑嘌呤或免疫抑制剂硫唑嘌呤 新型皮质类固醇制剂：新型皮质类固醇制剂：与皮质激素受体具有高亲和与皮质激素受体具有高亲和力，局部浓度高力，局部浓度高,具有较强的抗炎作用，吸收后经具有较强的抗炎作用，吸收后经肝脏首过清除迅速，循环中皮质醇浓度低，全身副肝脏首过清
31、除迅速，循环中皮质醇浓度低，全身副作用少，疗效与传统皮质激素相似。作用少，疗效与传统皮质激素相似。丁地去炎松（布地奈德，丁地去炎松（布地奈德，budesonide，BUD）：）：l l 在传统糖皮质激素甾核的在传统糖皮质激素甾核的1616 和（或）和（或）1717 位引入位引入脂溶性基团，与皮质激素受体亲和力高，局部作用脂溶性基团，与皮质激素受体亲和力高，局部作用的活性是二丙酸倍氯松的的活性是二丙酸倍氯松的2 2倍、强的松龙的倍、强的松龙的1515倍、倍、氢化可的松的氢化可的松的200200倍倍l l 临床疗效临床疗效 灌肠：灌肠：治疗远段治疗远段UC可选择灌肠剂、直乙型选择泡沫剂、可选择灌肠
32、剂、直乙型选择泡沫剂、直肠型选择栓剂直肠型选择栓剂多项随机对照研究显示：多项随机对照研究显示：对轻、中度远段对轻、中度远段UC使使用用BUD（2mg/100ml)QN4周，临床症状缓解周，临床症状缓解率率77，与强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的，与强的松龙、甲基强的松龙、氢化可的松或松或5-ASA疗效相当，全身副作用小疗效相当，全身副作用小 口服：研究较少口服：研究较少l l 一项随机对照试验：治疗病变超过乙状结肠的中度活一项随机对照试验：治疗病变超过乙状结肠的中度活动期动期UC，新型，新型BUD控释剂控释剂10mg/d与强的松龙与强的松龙40mg/d的疗效相当。副作用小。但该药在直乙结肠中的
33、浓度的疗效相当。副作用小。但该药在直乙结肠中的浓度低，对远段低，对远段UC疗效差疗效差l l 用一种依赖用一种依赖pH释放的口服释放的口服BUD9mg/d治疗糖皮质激素治疗糖皮质激素依赖的依赖的14例例UC患者，患者，6月后月后11例患者临床活动指数降例患者临床活动指数降低，并成功中断激素治疗；多项研究显示低，并成功中断激素治疗；多项研究显示9mg/d是治疗是治疗活动期活动期CD获得症状缓解的最小剂量，与强的松龙的疗获得症状缓解的最小剂量，与强的松龙的疗效相当效相当 维持治疗：维持治疗：l口服：口服：3项随机对照研究显示口服项随机对照研究显示口服BUD控释剂控释剂6mg/d治疗手术后的治疗手术
34、后的CD患者，疗程患者，疗程1年，年，可可延迟疾病的复发，无明显副作用延迟疾病的复发，无明显副作用l灌肠：灌肠：BUD灌肠（灌肠（2mg/d）作为）作为UC的维持的维持治治疗尚不理想，不能使远段疗尚不理想，不能使远段UC患者维患者维持缓解持缓解l有待进一步研究有待进一步研究其他新型皮质类固醇制剂：其他新型皮质类固醇制剂：二丙酸倍氯米松二丙酸倍氯米松(beclomethasonedipropionate)：1mg保留灌肠的保留灌肠的疗效与倍他米松疗效与倍他米松5mg保留灌肠相似；巯氢可的松保留灌肠相似；巯氢可的松(tixocortalpivalate)；间苯磺酸强的松；间苯磺酸强的松(predn
35、isonemetasulphobenzoate):（三）、免疫抑制剂：（三）、免疫抑制剂：l用于对糖皮质激素治疗效果不佳或对糖皮质用于对糖皮质激素治疗效果不佳或对糖皮质激素依赖的慢性活动性患者。可逐渐减少糖激素依赖的慢性活动性患者。可逐渐减少糖皮质激素用量皮质激素用量停用停用l通过阻断淋巴细胞增殖、激活或效应而起作通过阻断淋巴细胞增殖、激活或效应而起作用，治疗用，治疗IBDIBD的确切作用机制尚不明确的确切作用机制尚不明确l潜在的副作用大，潜在的副作用大，注意监测不良反应注意监测不良反应 嘌呤类药物：嘌呤类药物：l 硫唑嘌呤和硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤：剂量硫唑嘌呤巯基嘌呤：剂量硫唑嘌呤2mg/k
36、g.d或或6-巯基嘌呤巯基嘌呤1.5mg/kg.dl 作用缓慢，起效时间平均作用缓慢，起效时间平均3个月个月l 主要副作用包括骨髓抑制、过敏反应、胰腺炎、主要副作用包括骨髓抑制、过敏反应、胰腺炎、感染等。血象的监测在开始用药时应每感染等。血象的监测在开始用药时应每1-2周检查周检查1次，以后每次，以后每1-3月检查月检查1次。第次。第1年内每年内每3-4月查月查1次次肝功，以后肝功，以后4-6月复查月复查1次次l 维持治疗时间尚未统一，许多临床医生主张对应维持治疗时间尚未统一，许多临床医生主张对应用本药缓解者继续维持用药用本药缓解者继续维持用药1-2年甚至更长时间年甚至更长时间甲氨蝶呤：甲氨蝶
37、呤：l临床应用较少临床应用较少l口服口服25mg/w，或肌注，或肌注25mg3次次/wl作用较大，复发率高，用于嘌呤类药物无效的作用较大，复发率高，用于嘌呤类药物无效的病例病例l主要副作用包括恶心、骨髓抑制、肝毒性等。主要副作用包括恶心、骨髓抑制、肝毒性等。在在3-4月内每月内每2-4周查周查1次血常规、肝功，以后每次血常规、肝功，以后每4周复查周复查1次血常规，每次血常规，每4-6周查周查1次肝功次肝功 环胞菌素环胞菌素A：l主要用于对皮质激素无反应的重症主要用于对皮质激素无反应的重症UCUC，治疗，治疗CDCD瘘瘘管的复发率较高管的复发率较高l初始剂量为初始剂量为24mg/kg.d(静脉法
38、静脉法)或或8mg/kg.d(口服口服法），一般静脉应用法），一般静脉应用1-2周后改为口服周后改为口服1-3月，不月，不应超过应超过6月月l一般在应用一般在应用12周后显效，可使周后显效，可使80对静脉注射对静脉注射激素治疗无效的激素治疗无效的UC患者迅速缓解、推迟手术，但患者迅速缓解、推迟手术，但仍有半数病例最终需手术仍有半数病例最终需手术l作为作用较缓慢的作为作用较缓慢的嘌呤类药物的过渡药物嘌呤类药物的过渡药物l需进行血药浓度监测，用药剂量应使血药浓需进行血药浓度监测，用药剂量应使血药浓度维持在度维持在251-350ng/ml。静滴时每日一次或。静滴时每日一次或多次查血药浓度和电解质，口
39、服时每周一次多次查血药浓度和电解质，口服时每周一次即可即可l潜在严重副作用，如肾损害、肝损害、低血潜在严重副作用，如肾损害、肝损害、低血压、多毛症、牙龈增生，偶有机会感染和癌压、多毛症、牙龈增生，偶有机会感染和癌变变FK506(Tacrolimus)：l l 是具有强效免疫抑制作用的大环内酯物，作是具有强效免疫抑制作用的大环内酯物，作用机制类似于环孢菌素，用于治疗顽固性用机制类似于环孢菌素，用于治疗顽固性IBDl l疗效与环孢菌素相似，但毒性较小疗效与环孢菌素相似，但毒性较小（四）、生物治疗药物（四）、生物治疗药物l l 主要基于免疫活性细胞、巨噬细胞，特别主要基于免疫活性细胞、巨噬细胞，特别
40、是是T T淋巴细胞在免疫反应中的中心地位，淋巴细胞在免疫反应中的中心地位，针对其分化、转录、表达中的关键步骤，针对其分化、转录、表达中的关键步骤，在细胞的分子水平上进行干预，以达到消在细胞的分子水平上进行干预，以达到消除炎症反应的目的除炎症反应的目的 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(TNF)-(TNF)-相关的药物相关的药物（1 1）TNFTNF单克隆抗体单克隆抗体 Infliximab：l是鼠是鼠-人嵌合体人嵌合体TNF-的单克隆的单克隆IgG1抗体，能有效而抗体，能有效而快速地中和快速地中和TNF-，同时减少致炎细胞因子，同时减少致炎细胞因子IL-1、IL-6和和IFN-及抗及抗ICAM-1。抑
41、制。抑制TNF-可可预防基质预防基质金属蛋白酶（金属蛋白酶（MMPs）-1和和MMP-3的分泌，这些酶的分泌，这些酶导致基质破裂和粘膜溃疡导致基质破裂和粘膜溃疡l1998年年5月美国月美国FDA正式批准正式批准用于治疗常规保守治疗用于治疗常规保守治疗无效及活动性瘘道形成中的中重度无效及活动性瘘道形成中的中重度CDl l 一项安慰剂对照试验表明一项安慰剂对照试验表明Infliximab对类固醇激对类固醇激素、素、6-MP耐药的耐药的CD患者效果良好，单次输注患者效果良好，单次输注（10或或20mg/d)在在1周内可缓解周内可缓解80%活动期活动期CD患患者的症状。者的症状。Infliximab单
42、次输注单次输注效果短暂，不到效果短暂，不到25的患者在的患者在3个月后仍能保持缓解个月后仍能保持缓解l l Rutgeerts Rutgeerts等予等予CDCD患者连续使用患者连续使用Infliximab44Infliximab44周，周，与安慰剂比较，得到显著较高的缓解率（与安慰剂比较，得到显著较高的缓解率（52.952.9比比2020）。提示重复给药可得到较长期缓解）。提示重复给药可得到较长期缓解l l 一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照试验证明一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照试验证明Infliximab可使可使CD患者瘘管团合。患者瘘管团合。94例有腹部或肛周例有腹部或肛周瘘管、病程
43、瘘管、病程3个月或以上的患者在第个月或以上的患者在第0、2、6周时随机周时随机输注输注5mgkg或或10mgkg的的Infliximab，以，以50的的瘘管保持闭合超过瘘管保持闭合超过1个月定为治疗成功。该研究证明个月定为治疗成功。该研究证明Infliximab愈合瘘管的疗效高于安慰剂。安慰剂组中仅愈合瘘管的疗效高于安慰剂。安慰剂组中仅13瘘管完全闭合，而瘘管完全闭合，而Infliximab组中有组中有55瘘管完全瘘管完全闭合。闭合期的中位值是治疗后闭合。闭合期的中位值是治疗后3个月，仅个月，仅12患者在患者在最后一次输注后最后一次输注后816周发生新的脓肿周发生新的脓肿l lInflixim
44、ab还可用于还可用于CD患者直肠结肠切除术后的患者直肠结肠切除术后的会阴伤口、治疗效果不佳的直肠阴道瘘管、严重会阴伤口、治疗效果不佳的直肠阴道瘘管、严重的食管的食管CD和疗效差的肠袋炎的治疗和疗效差的肠袋炎的治疗l l 安全性安全性评价：评价：目前有超过目前有超过770患者一年的随访资料，患者一年的随访资料，患者至少使用一个患者至少使用一个剂量的剂量的Infliximab，且，且70的的患者随访超过两年。副反应患者随访超过两年。副反应:76。副反应均为。副反应均为轻度，包括腹痛、呕吐、恶心及发烧等非特异性轻度，包括腹痛、呕吐、恶心及发烧等非特异性症状。严重副作用见于症状。严重副作用见于4的患者
45、，包括肺炎、的患者，包括肺炎、呼吸困难和皮疹呼吸困难和皮疹 与与Infliximab输注相关的反应：约占输注相关的反应：约占5一一7。主。主要为发烧、寒战和荨麻疹等非特异性症状。约要为发烧、寒战和荨麻疹等非特异性症状。约1患者有心肺反应，如胸痛、低血压、高血压和呼吸患者有心肺反应，如胸痛、低血压、高血压和呼吸困难。与输注相关的副反应大多发生于第困难。与输注相关的副反应大多发生于第2次输注次输注后后 迟发性过敏反应：发生于治疗后迟发性过敏反应：发生于治疗后312天。但多数天。但多数在在15天类固醇激素治疗后好转。输注反应在同时天类固醇激素治疗后好转。输注反应在同时使用免疫抑制剂的患者中较少发生使
46、用免疫抑制剂的患者中较少发生无患者死亡报告。根据美国国立卫生院的资料，使无患者死亡报告。根据美国国立卫生院的资料，使用用Infliximab者的恶性肿瘤发生率与正常人群相仿。者的恶性肿瘤发生率与正常人群相仿。尚无对孕妇和儿童安全性的数据尚无对孕妇和儿童安全性的数据CDP571：l是一种人化的是一种人化的TNF-单克隆抗体，是在临床使用的单克隆抗体，是在临床使用的另一个抗另一个抗TNF-IgG4l对循环对循环TNF-具有高亲和力，也能与膜具有高亲和力，也能与膜TNF-结合结合l在治疗后（在治疗后（5mg/kg）2周能显著降低周能显著降低CD活动指数、活动指数、血沉和血清血沉和血清IL-1。临床效
47、果似不如。临床效果似不如Infliximab（2）阻断阻断TNF的产生分泌的产生分泌己酮可可碱（己酮可可碱（Pentoxyfyline）：）：是磷酸二酯酶抑制是磷酸二酯酶抑制剂，通过增加细胞内环磷腺苷（剂，通过增加细胞内环磷腺苷（cAMP）浓度而）浓度而干扰干扰TNF转录。该药在体外试验对转录。该药在体外试验对IBD有效，但有效，但在临床试验中尚未被证实在临床试验中尚未被证实沙利度胺（沙利度胺（Thalidomide）：）：该药能抑制该药能抑制TNF-的的产生，抑制辅助产生，抑制辅助Thl的活性及增加的活性及增加Th2细胞因子细胞因子IL-4和和IL-5的释放。病例报道提示对难治性口腔的释放。
48、病例报道提示对难治性口腔CD有效，其疗效在开放性研究中也得到证实。有效，其疗效在开放性研究中也得到证实。有致畸作用有致畸作用（3）结合结合TNF的中和蛋白的中和蛋白Etanercept：是是TNF-受体（受体（TNF-R）p75Fc的融合的融合蛋白，可阻止可溶性蛋白，可阻止可溶性TNF与细胞表面的与细胞表面的TNF-R结结合，是合，是TNF的竞争抑制剂。体外试验已证明它能的竞争抑制剂。体外试验已证明它能降低降低IL-1、IL-6、ICAM-1和和MMP-3水平。安水平。安慰剂对照试验提示，其对重度、治疗疗效差的活慰剂对照试验提示，其对重度、治疗疗效差的活动性动性RA患者有快速而持久的疗效。该药
49、正在患者有快速而持久的疗效。该药正在CD患者中进行试验患者中进行试验 抗炎细胞因子抗炎细胞因子：IL-10：l l 是由是由Th2细胞产生的主要抗炎细胞因子，直接通过细胞产生的主要抗炎细胞因子，直接通过Thl细胞和激活巨噬细胞下调致炎细胞因子的产生。细胞和激活巨噬细胞下调致炎细胞因子的产生。研究表明应答于内毒素激发的内源性研究表明应答于内毒素激发的内源性TNF和和IL6释释放可被放可被IL-10抑制抑制l l 临床试验显示临床疗效有限，稍大剂量的临床试验显示临床疗效有限，稍大剂量的IL-10就就会出现明显副反应。在外周大剂量使用会出现明显副反应。在外周大剂量使用IL-10发生发生相相反的反的I
50、FN-上调，现正尝试局部施用上调，现正尝试局部施用IL-10IL-11：l l 是是重组人类细胞因子，与重组人类细胞因子，与gP130受体结合，充当受体结合，充当急性期反应调节物，可消除炎症急性期反应调节物，可消除炎症l l 评估对活动性评估对活动性CD患者有效性和安全性的患者有效性和安全性的期安期安慰剂对照试验正在进行中。初步结果表明，慰剂对照试验正在进行中。初步结果表明，8 gkgl周两次的剂量有显著疗效，副作用很小周两次的剂量有显著疗效，副作用很小其他其他IL-1ra，IL-2、IL-12及及IL-18拮抗剂，拮抗剂，IFN-及及IFN-单抗也已用于临床，疗效尚待观察单抗也已用于临床，疗
