1、药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物解热解热 使发热的体温降至正常使发热的体温降至正常 镇痛镇痛 对慢性钝痛有良好的作用对慢性钝痛有良好的作用 常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等节痛等药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物作用于作用于下丘脑下丘脑的体温的体温调节中枢调节中枢 使发热的体温降至使发热的体温降至正常正常对正常的体温无影响对正常的体温无影响药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物作用于作用于外
2、周外周抑制环氧酶抑制环氧酶 对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用等常见的慢性钝痛有良好的作用药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物前列腺素（前列腺素（Prostaglandine，PG）作用机理：作用机理：抑制抑制Prostaglandine 的生物合成的生物合成 实验依据：实验依据：体外有抑制体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用环氧酶的作用 解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行 药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物前列环素
3、及血栓素的前列环素及血栓素的生物合成生物合成药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物作用部位作用部位 外周外周 中枢中枢作用靶点作用靶点 环氧酶环氧酶 阿片受体阿片受体 不能代替吗啡类使用不能代替吗啡类使用 只对慢性钝痛有良好的作用只对慢性钝痛有良好的作用牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 无成瘾性无成瘾性药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物水杨酸类水杨酸类 （阿司匹林（阿司匹林*）苯胺类苯胺类 （对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚*）吡唑酮类吡唑酮类 （安乃近）（安乃近）发现都较早发现都较早 临床上应用的时间较
4、久临床上应用的时间较久 HOOOONHOHO药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物Aspirin乙酰水杨酸乙酰水杨酸HOOOO药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物2-乙酰氧基苯甲酸乙酰氧基苯甲酸2-Acetoxy benzoic acidHOOOO2结构和化学名结构和化学名药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物在公元前十五世纪在公元前十五世纪Hippocrates描述了咀嚼柳树皮描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛可以减轻疼痛 发现发现药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物1838年年Sa
5、licylic Acid首次从植物提取出来首次从植物提取出来 HOOOH发现发现药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物18601860年年KolbeKolbe合成合成水杨酸水杨酸开辟了工业生产的道路开辟了工业生产的道路ONaOHONaOCO26 atm,125-140oC发现发现药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物不久不久Salicylic Acid的衍生物在临床上使用的衍生物在临床上使用 1875年水杨酸钠作为在临床上使用年水杨酸钠作为在临床上使用 1886年水杨酸苯酯应用于临床年水杨酸苯酯应用于临床 发现发现药物化学第六章第六章 解
6、热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物乙酰水杨酸于乙酰水杨酸于18531853年被合成年被合成18991899年开始药用年开始药用发现发现药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物OOHOH+OOOOOHOOH2SO47075合成合成药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物未反应的原料未反应的原料 产品储存水解产生产品储存水解产生Salicylic Acid检查法检查法 用铁盐产生紫堇色用铁盐产生紫堇色 OOHOH合成合成药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物合成中可能有合成中可能有乙酰水杨酸酐乙酰水杨酸酐 生成
7、生成 可引起过敏反应可引起过敏反应 含量不超过含量不超过0.003%（W/W）时，则）时，则无影响无影响 限量检查限量检查 OOHOOOOO+OOOOOOO合成合成药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物药典规定应检查碳酸钠中不溶物药典规定应检查碳酸钠中不溶物 酯类杂质酯类杂质OOO+OOO+OHOHOOOOOOHOOOHOOOO合成合成药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物水解及产物的变化水解及产物的变化氧化氧化鉴别鉴别 HOOOO理化性质理化性质药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物水解生成水解生成Salic
8、ylic Acid Salicylic Acid较易氧化较易氧化 酚羟基酚羟基被氧化成醌型有色物质被氧化成醌型有色物质 空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色 水溶液变化更快水溶液变化更快 碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行子可促进反应进行理化性质理化性质药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物OHOHOOHOOHOOOHO+OHOOOOO或蓝至黑色OOHOOHOHOOHOOHOOHOHOHOOHOOO黄色O理化性质理化性质药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物
9、Aspirin的水溶液加热放冷后的水溶液加热放冷后与与三氯化铁三氯化铁溶液反应，呈紫堇色溶液反应，呈紫堇色 OOOHFe/3+Fe3+OOHOH理化性质理化性质药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后的碳酸钠溶液加热放冷后与稀硫酸反应与稀硫酸反应 析出白色沉淀，并发出醋酸臭气析出白色沉淀，并发出醋酸臭气 OOHOONa2CO3/H2OheatOOOHNaH2SO4OOHOH+OHO理化性质理化性质药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物 肾
10、脏排出体外肾脏排出体外 OOHOGlucOOGlucOH水杨酸葡萄糖醛酸Glucuronide水杨酸葡萄糖醛酸GlucuronideONHOHOHO水杨酰甘氨酸Salicylglycine代谢代谢药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物 水杨酸Salicylic acid阿斯匹林Acetylsalicylic acid ONHOHOHOOOHOHOOHOOGlycinOOHOGlucOOGlucOHOOHOHHO水杨酰甘氨酸Salicylglycine水杨酸葡萄糖醛酸Glucuronide水杨酸葡萄糖醛酸Glucuronide代谢代谢药物化学第六章第六章 解热镇痛药和
11、解热镇痛药和NSAIDs药物药物有效的解热镇痛药有效的解热镇痛药 广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等 HOOOO作用作用药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物不可逆的花生四烯酸不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂环氧酶抑制剂 抑制血小板中血栓素抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成）的合成 具有强效的抗血小具有强效的抗血小板凝聚作用板凝聚作用作用靶点作用靶点药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物用于心血管系统疾病的预防和治疗用于心
12、血管系统疾病的预防和治疗 最近研究还表明：对结肠癌有预防作用最近研究还表明：对结肠癌有预防作用 其应用范围不断被拓展其应用范围不断被拓展 HOOOO药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物对胃粘膜的刺激作用对胃粘膜的刺激作用可引起胃及十二指肠出血等症可引起胃及十二指肠出血等症 游离羧基存在游离羧基存在 将将Aspirin制成前药（盐、酰胺或制成前药（盐、酰胺或酯）酯）HOOOO不良反应不良反应药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物OOOO2 A lOH2+OOOOH3NNH3OOOOOO2 2Ca2 H2NONH2OOOONOH贝诺酯贝诺酯
13、Aspirin衍生物衍生物药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物HOOOO羧基阴离子是活性的必要结构羧基阴离子是活性的必要结构酸性降低，保持酸性降低，保持镇痛作用，但抗镇痛作用，但抗炎活性减少。炎活性减少。换成酚羟基可影换成酚羟基可影响疗效和毒性。响疗效和毒性。羧基与羟基的位置必须是邻位羧基与羟基的位置必须是邻位构效关系构效关系药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物Paracetamol扑热息痛扑热息痛NHOHO药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物N-（4-羟基苯基）乙酰胺羟基苯基）乙酰胺N-（4-Hydro
14、xyphenyl）acetamideNHOHO药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物在在1886年发现年发现乙酰苯胺乙酰苯胺 具很强的解热镇痛作用，称具很强的解热镇痛作用，称退热冰退热冰并并在临床上使用在临床上使用 毒性太大毒性太大 可导致出现高铁血红蛋白和黄疸可导致出现高铁血红蛋白和黄疸 临床上已不用临床上已不用 NHO发现发现药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性降低毒性降低 在在1887年合成年合成非那西汀非那西汀（Phenacetin）对头痛、发热、风
15、湿痛、神经痛及痛经等对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著效果显著 广泛用于临床广泛用于临床 NHOO发现发现药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物70年代年代 非那西汀非那西汀 对肾有持续性的毒性对肾有持续性的毒性 可导致肾脏和膀胱癌可导致肾脏和膀胱癌 对视网膜产生毒性对视网膜产生毒性 各国陆续废弃使用各国陆续废弃使用 发现发现药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物Paracetamol 18931893年上市年上市 良好的解热镇痛作用良好的解热镇痛作用 临床上用于发热、头痛、风湿痛神经临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛经等痛
16、及痛经等 毒性低于毒性低于PhenacetinPhenacetin NHOHO发现发现药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物上市上市50年后发现是年后发现是Phenacetin和和Acetanilide的体内活性代谢产物的体内活性代谢产物在非那西汀被撤消后，成为主要用药在非那西汀被撤消后，成为主要用药 NHOHONHOO发现发现药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物NO2HONH2HONHHOOFe,HClAcOH合成合成药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物药典规定应检查药典规定应检查对氨基酚对氨基酚 对氨基
17、酚可与亚硝酰铁氰化钠试对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用呈色液作用呈色OHFe(CN)5H2NNa2合成合成药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物稳定性稳定性水解性水解性鉴别反应鉴别反应NHOHO理化性质理化性质药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物在空气中稳定在空气中稳定 水溶液中的稳定性水溶液中的稳定性与溶液的与溶液的pHpH值有关值有关理化性质理化性质药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物在酸性介质中水解生成对氨基酚在酸性介质中水解生成对氨基酚 NHOHO理化性质理化性质药物化学第六章第六章 解热镇痛药和
18、解热镇痛药和NSAIDs药物药物水溶液与水溶液与三氯化铁三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色溶液反应，呈蓝紫色-NHOO.+3Fe理化性质理化性质药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性与碱性-萘酚反应，呈红色萘酚反应，呈红色 NHON+理化性质理化性质药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物代谢代谢HONHCH3O对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚HONCH3OOH葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸结结合合物物硫硫酸酸酯酯结结合合物物N-羟羟基基乙乙酰酰氨氨基基酚酚ONHCH3OONHCH3OGluSOH
19、OO主主要要主主要要少少量量药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物代谢代谢ONCH3ON-乙乙酰酰基基亚亚胺胺醌醌谷谷胱胱甘甘肽肽HONHCH3O谷谷胱胱甘甘肽肽以以硫硫醚醚氨氨酸酸或或半半胱胱氨氨酸酸结结合合物物形形式式经经肾肾脏脏排排泄泄HONHCH3OSHOOHNCH3ON-乙乙酰酰半半胱胱氨氨酸酸HONHCH3O肝肝蛋蛋白白肝肝坏坏死死肾肾衰衰竭竭肝肝蛋蛋白白药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物解热镇痛作用与解热镇痛作用与Aspirin相当相当无抗炎作用无抗炎作用 对对Aspirin有过敏的患者，对有过敏的患者，对Paracet
20、amol有很好的耐受性有很好的耐受性 NHOHOHOOOO药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物机体对感染的一种防御机制机体对感染的一种防御机制 主要表现为红肿，疼痛等主要表现为红肿，疼痛等药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物前列环素及血栓素的前列环素及血栓素的生物合成生物合成药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物 治疗胶原组织疾病治疗胶原组织疾病 如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性
21、脊椎炎等疾病关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物始于始于19世纪末水杨酸钠的使用，世纪末水杨酸钠的使用，Aspirin一直作为抗炎药物在临床上使用一直作为抗炎药物在临床上使用 从从20世纪世纪40年代起抗炎药物的研究和开发年代起抗炎药物的研究和开发得到迅速发展得到迅速发展 药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物OOOHHOOHOOOHOOFHO甾体抗炎药甾体抗炎药药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物吡唑酮类吡唑酮类 邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类 吲哚乙酸类吲哚乙酸类 芳基
22、烷酸类芳基烷酸类其它其它NNOHOONOHOHNOOHOOClOOH药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物Oxyphenbutazone羟基保泰松羟基保泰松NNOHOO药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物4-丁基丁基-1-（4-羟基苯基）羟基苯基）-2-苯基苯基-3，5-吡吡唑烷二酮唑烷二酮4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedioneNNOHOO药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物1884年合成年合成安替比林安替比林（Antipyrin
23、ee）研究研究奎宁奎宁类似物的过程中偶然发现的类似物的过程中偶然发现的具有解热镇痛作用的药物具有解热镇痛作用的药物 NNO发现发现药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物Antipyrinee分子中引入分子中引入二甲氨基二甲氨基 氨基比林氨基比林 受吗啡结构中有甲氨基的启发受吗啡结构中有甲氨基的启发 解热镇痛作用比解热镇痛作用比Antipyrinee优优 但作用稍慢但作用稍慢 NNON发现发现药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物氨基比林氨基比林曾广泛用于临床曾广泛用于临床 镇痛、解热和抗风湿效果与镇痛、解热和抗风湿效果与Aspirin和水
24、杨酸钠相似和水杨酸钠相似 Antipyrinee和和Aminophenazone都可引都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等起白细胞减少及粒细胞缺乏症等 淘汰淘汰 发现发现药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物在在Aminophenazone的分子中引入水溶性基的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到团亚甲基磺酸钠，得到安乃近安乃近 主要用于解热主要用于解热 毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症 水溶性水溶性大，可以制成注射剂大，可以制成注射剂 NNONSOOO-Na+发现发现药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物
25、1946年合成具有年合成具有3，5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮结构的结构的保泰松保泰松 作用类似作用类似Aminophenazone解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强 临床上用于类风湿性关节、痛风临床上用于类风湿性关节、痛风 毒副作用较大毒副作用较大 胃肠道副作用及过敏反应胃肠道副作用及过敏反应 对肝脏及血象有不良的影响对肝脏及血象有不良的影响 NNOO发现发现药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物1961年发现年发现Phenylbutazone体内的代谢物体内的代谢物羟布宗羟布宗（Oxyphenbutazone）具有消炎抗风湿作用具有消炎抗
26、风湿作用 毒性低，副作用小毒性低，副作用小 NNOHOONNOO发现发现药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物NNOHOO羟布宗羟布宗NNO安替比林安替比林NNON氨基比林氨基比林NNONSNa+-OOO安乃近安乃近NNOO保泰松保泰松发现发现药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物酸性酸性鉴别鉴别NNOHOOH理化性质理化性质药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物3，5-吡唑烷二酮类药物的吡唑烷二酮类药物的抗炎作用抗炎作用与化合与化合物的酸性有密切关系物的酸性有密切关系 二羰基增强二羰基增强4-位的氢原子酸性位
27、的氢原子酸性 易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液 NHNHOORHNHNHOORNHNHOORH+H+H理化性质理化性质药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物酸水解后重排，呈酸水解后重排，呈芳伯氨芳伯氨反应反应NH2NH2HO+NHNH2HONNOOOHNNHOHHH+/H2O与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐再与再与-萘酚偶合生成橙色沉淀萘酚偶合生成橙色沉淀理化性质理化性质药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物吡咯、异恶唑环替代吡唑环有活性环戊烷、环戊烯烷无活性12345NNOOOH活性增
28、加,CH3,NH2也有活性H,活性增加,CH3取代活性消失丙基、烯丙基也有抗炎作用,r-羟基正丁基无活性,r-酮基正丁基活性增加Cl,构效关系构效关系药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物NNOOOHNNOOOGluNNOOOHNNOONNOOOHOHNNOOONNOOOHGluNNOOGlu羟布宗Oxyphenbutazone保泰松phenylbutazone-酮保泰松-ketophenylbutazone-羟基保泰松-hydrophenylbutazone代谢代谢药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物Mefenamic AcidNOH
29、OH2-（2，3-二甲基苯基）氨基二甲基苯基）氨基苯甲酸苯甲酸 2-（2，3-Dimethylphenyl）aminobenzoic acid 药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物采用采用生物电子等排原理生物电子等排原理设计设计 以以氮氮原子取代原子取代Salicylic acid中中氧氧原子的原子的衍生物衍生物 较较Salicylic acid类药物并无明显的优点类药物并无明显的优点 HOOOOHOONH发现发现药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物传统的电子等排方法的发展传统的电子等排方法的发展 不仅具有相同总数的不仅具有相同总数的
30、“外层电子外层电子”很多方面存在相似性很多方面存在相似性分子大小、分子形状（包括键角，杂化度）分子大小、分子形状（包括键角，杂化度）构象、电子分布构象、电子分布脂水分配系数、脂水分配系数、p pKaKa化学反应活性和氢键形成能力等等化学反应活性和氢键形成能力等等药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物苯环与邻氨基苯甲酸苯环与邻氨基苯甲酸不共平面不共平面 由于位阻由于位阻 可能更适合于抗炎药物受体的要求可能更适合于抗炎药物受体的要求 HOONH药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物HOONH氮原子若以氮原子若以O，S，CH2，SO2，NCH3
31、或或COCH3置换，活性降低。置换，活性降低。若将氨基移到羧基的对位或间位，若将氨基移到羧基的对位或间位，与与Salicylic Acid结构相似性降低，活性消失。结构相似性降低，活性消失。构效关系构效关系药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物OOHHNOOGluHNOOHHNHOOHHNOHOOOOGluHNOH代谢代谢药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物OOHNHClClOOHNHFFFOOHNHCl甲氯芬那酸甲氯芬那酸氟芬那酸氟芬那酸氯芬那酸氯芬那酸同类药物同类药物药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物
32、用于风湿性和类风湿性关节炎用于风湿性和类风湿性关节炎 抗炎活性约抗炎活性约Phenylbutazone的的1.5倍倍 Meclofenamic acid作用为作用为Mefenamic acid的的25倍倍 OOHNHClClHOONH临床作用临床作用药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物Indometacin消炎痛消炎痛NOOHOOCl药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物1-（4-氯苯甲酰基）氯苯甲酰基）-5-甲氧基甲氧基-2-甲基甲基-1H-吲哚吲哚-3-乙酸乙酸1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-meth
33、yl-1H-indol-3-acetic acidNOOHOOCl135药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物5-羟色胺羟色胺（Serotonin，5-HT）为炎症的化学致痛）为炎症的化学致痛物质物质 5-HT的体内生物来源与色氨酸（的体内生物来源与色氨酸（Tryptophan）有关有关 发现风湿患者体内发现风湿患者体内Tryptophan代谢水平较高代谢水平较高 NHNH2HONHHOOOHNH2发现发现药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物对吲哚乙酸类衍生物进行了研究对吲哚乙酸类衍生物进行了研究 约约300多个吲哚类衍生物中得到多个吲
34、哚类衍生物中得到Indometacin NOOHOOCl135发现发现药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物不能拮抗不能拮抗5-HT5-HT，不能纠正色氨酸的异常代谢，不能纠正色氨酸的异常代谢偶然性偶然性 NOOHOOCl135发现发现药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物NOOClOHONOClONH2OHOOHA cHClNOClONHNNOOHHNNH2ONH2OClOClN1.NaNO2,HCl2.SnCl2合成合成药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物酸性酸性水解性水解性鉴别反应鉴别反应NOOHOOC
35、l理化性质理化性质药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物 pKa=4.5几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液NOOHOOCl理化性质理化性质药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物可被强酸或强碱水解可被强酸或强碱水解 水溶液在水溶液在pH 28时较稳定时较稳定室温空气中稳定，但对光敏感室温空气中稳定，但对光敏感 NOOHOOCl理化性质理化性质药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物脱羧生成脱羧生成5-甲氧基甲氧基-2，3-二甲基吲哚二甲基吲哚 可以被氧化成有色物质可以被氧化成有色物质
36、NOH理化性质理化性质药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈紫色液和硫酸反应，呈紫色 与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色放置后渐变黄色 NOOHOOCl理化性质理化性质药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物口服吸收迅速口服吸收迅速 23小时血药浓度达峰值小时血药浓度达峰值 与血浆蛋白高度结合（与血浆蛋白高度结合（97%）酸性物质（酸性物质（pKa=4.5）代谢失活代谢失活 大约大约50%为去甲基衍生物为去甲基衍生物 10%与
37、葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合吸收与代谢吸收与代谢药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物强力的镇痛消炎药强力的镇痛消炎药 药效约为药效约为Phenylbutazone的的25倍倍 解热作用强于解热作用强于Aspirin和和Paracetamol 镇痛作用为镇痛作用为Aspirin的的10倍倍 治疗风湿性和类风湿性关节炎治疗风湿性和类风湿性关节炎 毒副作用较严重毒副作用较严重 NOOHOOCl作用作用药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物Indometacin的作用机理不是对抗的作用机理不是对抗5-羟色胺羟色胺 而是抑制而是抑制Prosta
38、glandins的生物合成的生物合成 NOOHOOCl作用机理作用机理药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物齐多美辛齐多美辛（Zidometacin）为为Indometacin中氯原子以叠氮基取代的中氯原子以叠氮基取代的化合物化合物 动物实验显示比动物实验显示比Indometacin的抗炎作用的抗炎作用强，且毒性较低强，且毒性较低NOHOOON3同类药物同类药物药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物Ibuprofen异丁苯丙酸异丁苯丙酸-甲基甲基-4-（2-甲基丙基）甲基丙基）苯乙酸苯乙酸-Methyl-4-（2-methyl propy
39、l）benzene acitic acidOOH*药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物研究某些植物生长刺激素时研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙酸等发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物芳基乙酸化合物具有抗炎作用具有抗炎作用 NOHOHOOH发现发现药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强 4-4-异丁基苯乙酸异丁基苯乙酸（IbufenacIbufenac）首先应用）首先应用于临床于临床 OOHOOH发现发现药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAI
40、Ds药物药物大剂量大剂量4-4-异丁基苯乙酸，谷草转胺酶增高异丁基苯乙酸，谷草转胺酶增高 乙酸基的乙酸基的-碳原子上引入甲基，消炎作用碳原子上引入甲基，消炎作用增强，且毒性也有所降低增强，且毒性也有所降低临床常用的镇痛消炎药，即临床常用的镇痛消炎药，即Ibuprofen Ibuprofen OOH*发现发现药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物ONa-CA lCl3CH2CHCH3CH3COClOHO1.AgNO3,OH2.HHO1.NaOH2.HClOOOClCH2COOC2H5CH3CH2ONa*缩水甘油酯反应合成合成药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药
41、和NSAIDs药物药物酸性（酸性（pKa 5.2)易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液OOH理化性质理化性质药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物代谢迅速代谢迅速主要在异丙基的主要在异丙基的-1和和-2氧化氧化 首先氧化为醇，再氧化为酸首先氧化为醇，再氧化为酸 所有的代谢物都失活所有的代谢物都失活 OOHOHOHOOOHOOOH(+)ibuprofenOOHHOOOHOHOOHHO (+)isomer major (+)isomer代谢代谢药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物无论服用无论服用Ibuprofen的哪种异构体
42、，其主的哪种异构体，其主要代谢产物为要代谢产物为S（+）-构型构型 R（-）体在体内可以转化为）体在体内可以转化为S（+）体）体 两种异构体生物活性等价两种异构体生物活性等价 OOHOOH体内消旋体内消旋药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物ArOOHXS构型对位也可以取代芳基、杂环、脂环等引入甲基或乙基非共平面同位F，Cl，活性增强构效关系构效关系药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物OOHF氟比洛芬氟比洛芬OHOHO萘普生萘普生OOHO酮洛芬酮洛芬NOOOH吲哚洛芬吲哚洛芬同类药物同类药物药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和
43、NSAIDs药物药物Piroxicam炎痛昔康炎痛昔康SNNHNOOHOO药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物2-甲基甲基-4-羟基羟基-N-2-吡啶基吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪苯并噻嗪-3-甲酰胺甲酰胺-1，1-二氧化物二氧化物SNNHNOOHOO224药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物SNOOOOODMFClCH2COOC2H5SNOONaOOOSNHOOOC2H5ONaNNH2OOSNOHOONaOH(CH3)2SO4OOSNOHNHON合成合成药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物Piroxi
44、cam的氯仿溶液与三氯化铁反应，的氯仿溶液与三氯化铁反应，显玫瑰红色显玫瑰红色SNNHNOOHOO鉴别反应鉴别反应药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物人体中主要代谢为在吡啶核上羟基化产物及人体中主要代谢为在吡啶核上羟基化产物及与葡萄糖醛酸结合物，只有小部分为苯核上与葡萄糖醛酸结合物，只有小部分为苯核上的羟基化，还有水解，脱羧等产物的羟基化，还有水解，脱羧等产物代谢物失去活性代谢物失去活性OOSNOHNHONOH代谢代谢药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物OOSNOHNHONOOSNOHNHONOHOHOSNOHNHONOSNNNOOO
45、SNOHOHOOOSNOOOSNHOO代谢代谢药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物抗炎活性比抗炎活性比Phenylbutazone和萘普生强，和萘普生强，与与Indometacin相似相似镇痛作用比镇痛作用比Ibuprofen、萘普生、非诺洛、萘普生、非诺洛芬、芬、Phenylbutazone强。与强。与Aspirin相似相似，低于低于Indometacin药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物Piroxicam能抑制多核白细胞向炎症部位能抑制多核白细胞向炎症部位迁移和抑制这些细胞中溶酶体酶的释放迁移和抑制这些细胞中溶酶体酶的释放也能抑
46、制诱导血小板聚集的蚀原和抑制花也能抑制诱导血小板聚集的蚀原和抑制花生 四 烯 酸 环 氧 酶 的 活 性，从 而 抑 制生 四 烯 酸 环 氧 酶 的 活 性，从 而 抑 制Prostaglandins的生物合成的生物合成作用靶点作用靶点药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物此类药物多显酸性，其此类药物多显酸性，其pka值在值在46之间之间 芳杂环取代时的酸性大于芳香核衍生物芳杂环取代时的酸性大于芳香核衍生物 酸性更强，且更有利于电荷分散而稳定酸性更强，且更有利于电荷分散而稳定SNOHR1NROOO甲基活性强可为芳杂环构效关系构效关系药物化学第六章第六章 解热镇痛药
47、和解热镇痛药和NSAIDs药物药物NHNSNO-OOOSNOHNHONOOH+NHOSNOOONSNONOHNOO酸性酸性药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物舒多昔康SudoxicamHOOSNOHNONSOSNOHNONOOH依索昔康Isoxicam噻吩昔康TenoxicamNHOOSNOHONSOOSNOHNONSH美洛昔康Meloxicam类似药物类似药物药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物前列腺素（前列腺素（Prostaglandins）已被公认是产）已被公认是产生炎症的介质生炎症的介质 当 细 胞 膜 受 到 损 伤 时，便
48、 可 释 放当 细 胞 膜 受 到 损 伤 时，便 可 释 放Prostaglandins 体内的花生四烯酸（体内的花生四烯酸（Arachidonic Acid，AA）经环氧化酶（）经环氧化酶（Cyclooxygenase，COX）的作用转化为）的作用转化为Prostaglandins药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物解热镇痛药和非甾体抗炎药的作用机理解热镇痛药和非甾体抗炎药的作用机理主要是抑制主要是抑制COX 减少了减少了Prostaglandins的合成的合成 起到解热、镇痛、抗炎的作用起到解热、镇痛、抗炎的作用药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和
49、NSAIDs药物药物对胃肠道刺激作用的认识对胃肠道刺激作用的认识药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物1991年发现，年发现，COX至少有两种亚型存在，至少有两种亚型存在，即即COX-1和和COX-2而现有的非甾体抗炎药的抗炎作用是抑而现有的非甾体抗炎药的抗炎作用是抑制了制了COX-2不良反应则是抑制了不良反应则是抑制了COX-1药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物COX-1合成前列腺素来维持机体的正常功能合成前列腺素来维持机体的正常功能 保持胃粘膜的完整性和稳定性保持胃粘膜的完整性和稳定性 COX-2是一个诱导酶是一个诱导酶 正常生理
50、状态下，正常生理状态下，COX-2的水平很低或无的水平很低或无 炎症细胞，诱导产生大量炎症细胞，诱导产生大量COX-2 表达水平可升高表达水平可升高10-80倍，引起炎症部位的倍，引起炎症部位的PGE2、PGI2和和PGE1的含量增加，促进了炎的含量增加，促进了炎症反应和组织损伤症反应和组织损伤 药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物120位精氨酸亚铁红素120位精氨酸憎
