1、第十三章第十三章 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs(NSAIDs)本章内容提要n重点掌握重点掌握解热镇痛抗炎药的作用机制、解热镇痛抗炎药的作用机制、药理作用、临床用途、药理作用、临床用途、与麻醉性镇痛药与麻醉性镇痛药的作用比较的作用比较、不良反应。、不良反应。n熟悉阿司匹林的使用剂量。对乙酰氨基熟悉阿司匹林的使用剂量。对乙酰氨基酚的用途。酚的用途。n了解常用药物的名称及用途。了解常用药物的名称及用途。第一节 非选择性环氧酶抑制药 一、水杨酸类：一、水杨酸类：阿司匹林阿司匹林二、苯胺类：二、苯胺类：对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚(醋
2、氨酚）醋氨酚）三、吡唑酮类：氨基比林、保泰松三、吡唑酮类：氨基比林、保泰松四、吲哚乙酸类：消炎痛四、吲哚乙酸类：消炎痛五、邻氨基苯甲酸类：双氯芬酸五、邻氨基苯甲酸类：双氯芬酸六、芳基烷酸类：布洛芬六、芳基烷酸类：布洛芬七、其它类：美罗昔康、塞来昔布七、其它类：美罗昔康、塞来昔布解热镇痛药主要缓解慢性钝痛关节痛关节痛肌肉痛肌肉痛牙痛牙痛月经痛月经痛头痛头痛PG(前列腺素）BK（缓激肽）5-HT（5羟色胺）关节痛、神经痛、关节痛、神经痛、肌肉痛、月经痛肌肉痛、月经痛 等等慢性钝痛的共同特点慢性钝痛的共同特点解热镇痛抗炎药的共同作用机制 通过抑制环氧酶通过抑制环氧酶抑制抑制PG（前列腺素）（前列腺素
3、）的合成的合成PG是什么？是什么？花生四烯酸的代谢过程COX1、COX2n环氧合酶有COX1、COX2之分。1.COX1：结构型环氧酶，表达在大多数组织中（胃、肾、血小板和内皮细胞），与生理反应有关。2.COX2：诱导型环氧酶表达在滑膜细胞、巨噬细胞和内皮细胞，与炎症、疼痛反应有关联。COX-1和和COX-2的特性的特性 NSAIDs对COX-1和 COX-2不同作用 NSAIDs对COX的选择性作用 NSAIDs分类1.1.非选择性非选择性COXCOX抑制剂：布洛芬、双氯芬酸、萘普生抑制剂：布洛芬、双氯芬酸、萘普生2.COX12.COX1抑制剂：阿司匹林抑制剂：阿司匹林3.COX23.COX
4、2抑制剂：罗非昔布、塞来昔布抑制剂：罗非昔布、塞来昔布1.解热作用 解热镇痛抗炎药的药理作用特 点：1.仅使高热体温降至正常,对正常体温无影响。2.仅影响散热过程,不影响产热过程。3.解热机制是抑制下丘脑体温调节中枢环氧酶(前列腺素合成酶)活性,从而抑制前列腺素(PG)的合成。2.镇痛作用 解热镇痛药镇痛特点解热镇痛药镇痛特点（重点）：（重点）：1.1.为非麻醉性为非麻醉性(非成瘾性非成瘾性)镇痛药镇痛药,无欣快感无欣快感、无耐受性无耐受性、无呼吸抑制无呼吸抑制。2.2.镇痛强度弱于哌替啶镇痛强度弱于哌替啶,对对慢性钝痛有效慢性钝痛有效,对创对创伤性剧痛、内脏绞痛无效。伤性剧痛、内脏绞痛无效。
5、3.3.镇痛镇痛作用部位主要在外周作用部位主要在外周。4.4.镇痛机制是镇痛机制是抑制局部抑制局部PGPG合成合成,减轻减轻PGPG致痛作致痛作用，且降低痛觉感觉器对缓激肽致痛作用的用，且降低痛觉感觉器对缓激肽致痛作用的敏感性。敏感性。与阿片生物碱与阿片生物碱镇痛药有区别镇痛药有区别3.抗炎作用 大多数解热镇痛药都有抗炎、抗风湿作用，即药物能使炎症的红、肿、热、痛反应减轻或消退，其抗炎作用亦是与抑制外周前列腺素合成有关。4.其他 NSAIDs可抑制PG合成酶,减少血栓烷 A2(TXA2)形成,从而抑制血小板聚集和血栓形成。对肿瘤的发生、发展及转移可能均有抑制作用。抗肿瘤作用除与抑制PGs的产生
6、有关外，还与其激活caspase-3和caspase-9，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，以及抗新生血管形成等有关。此外尚有预防和延缓阿尔茨海默病发病、延缓角膜老化等作用。三、NSAIDs常见不良反应 包括无痛性胃出血、胃肠道反应、皮肤反应、肝肾损害、心血管系统不良反应、血液系统反应等。黑便是上消化道出血的主要表现黑便是上消化道出血的主要表现，当血中的红细胞在胃肠道内分解时，血红蛋白铁在胃酸和肠道大肠杆菌等细菌的作用下，与粪便中的硫化物结合成为黑色的硫化铁，使粪便变黑。PG对胃黏膜具有保护作用1.增加胃黏膜的血液循环；2.促进胃黏膜上皮分泌粘液；3.促进产生HCO3-，中和H+解热镇痛抗炎
7、药通过抑制解热镇痛抗炎药通过抑制COX1，对胃黏膜具有损伤作用，对胃黏膜具有损伤作用，常引起无痛胃出血。常引起无痛胃出血。乙酰水杨酸(阿斯匹林 Aspirin)1893年，德国费利克斯.霍夫曼合成,德国拜尔公司作用及反应 1.解热镇痛和抗风湿作用(1)解热镇痛疗效明显可靠,可用于感冒发热、头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛等。(2)抗风湿作用强,较大剂量治疗急性风湿性关节炎,疗效迅速确实,亦可作为鉴别诊断。(0.6g/次;3-5次/天)2.抑制血小板聚集、防止血栓形成。小剂量可用于预防脑血栓及心肌梗塞。小剂量抗血栓形成；大剂量促血栓形成小剂量：小剂量：75mg/75mg/天天大剂量大剂量:30
8、0mg/:300mg/天天TXA2合成酶对小剂量阿司匹林敏感；合成酶对小剂量阿司匹林敏感；PGI2合成酶对大剂量阿司匹林敏感。合成酶对大剂量阿司匹林敏感。1.1.胃肠道反应胃肠道反应 恶心、呕吐、上腹不适恶心、呕吐、上腹不适,大剂量可诱发和加大剂量可诱发和加重溃疡及重溃疡及无痛性出血无痛性出血.故溃疡病患者应禁用。故溃疡病患者应禁用。2.2.凝血障碍凝血障碍 延长出血时间延长出血时间,对严重肝损害对严重肝损害,凝血酶原过凝血酶原过低低,维生素维生素K K缺乏及血友病人可引起出血缺乏及血友病人可引起出血,故这些病人应故这些病人应避免使用。避免使用。3.3.过敏反应过敏反应 以荨麻疹和哮喘最常见。
9、哮喘的发生与抑制以荨麻疹和哮喘最常见。哮喘的发生与抑制PGPG合成有关，合成有关，故有哮喘史者禁用故有哮喘史者禁用。肾上腺素对。肾上腺素对“阿斯匹林阿斯匹林哮喘哮喘”无效，可用糖皮质激素治疗。无效，可用糖皮质激素治疗。阿司匹林不良反应阿司匹林不良反应4.水杨酸反应 大剂量服用可出现眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力下降等症状。处理：停药,并静滴碳酸氢钠,以促进药物排泄。5.瑞夷综合征：少年儿童病毒感染慎用，可致肝损害致死。18岁以下者尽量不要使用。6.肾损害。阿司匹林不良反应阿司匹林不良反应阿司匹林使用时注意:n1.一般在饭后服药,将药片嚼碎,同时服用抗酸药碳酸钙,或服用肠溶阿司匹林片.n2.胃溃疡
10、患者禁用,服药前后禁止饮酒,以免乙醇损伤胃黏膜而导致出血.n3.正在服用抗凝药的病人不宜用本品,手术前一周也应停用.n4.避免与糖皮质激素合用，避免与糖皮质激素合用，可以加重胃出血。苯胺类1.1.是非那西丁在体内的代谢产物。是非那西丁在体内的代谢产物。2.2.对胃肠道刺激性小，解热作用与阿司匹林相似，对胃肠道刺激性小，解热作用与阿司匹林相似，镇痛作用缓和持久，为较安全有效的解热镇痛镇痛作用缓和持久，为较安全有效的解热镇痛药。药。几乎无抗炎抗风湿作用几乎无抗炎抗风湿作用。3.3.对血栓形成无影响。对血栓形成无影响。4.4.临床用于感冒发热，以及各种头痛、神经痛、临床用于感冒发热，以及各种头痛、神
11、经痛、偏头痛、对阿司匹林不能耐受的病人尤为适用。偏头痛、对阿司匹林不能耐受的病人尤为适用。对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚(醋氨酚、扑热息痛）醋氨酚、扑热息痛）对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚(醋氨酚、扑热息痛）醋氨酚、扑热息痛）1.1.不良反应较少，不引起胃肠道出血。不良反应较少，不引起胃肠道出血。2.2.可引起恶心、呕吐、出汗、腹痛及面色苍白等。可引起恶心、呕吐、出汗、腹痛及面色苍白等。3.3.剂量过大可引起肝脏损害，严重者可致昏迷甚剂量过大可引起肝脏损害，严重者可致昏迷甚至死亡。至死亡。4.4.在在3 3岁以下儿童及新生儿因肝、肾功能发育不岁以下儿童及新生儿因肝、肾功能发育不全，应避免使用。全，应避免使
12、用。邻氨基苯甲酸类-双氯芬酸1.具有解热镇痛抗炎作用；具有解热镇痛抗炎作用；2.临床用于风湿性关节炎、类风湿关节炎、临床用于风湿性关节炎、类风湿关节炎、脊柱炎、肌肉痛、痛经等。脊柱炎、肌肉痛、痛经等。3.主要在肝脏代谢，主要经尿液和胆汁排主要在肝脏代谢，主要经尿液和胆汁排泄。泄。4.长期用可导致肝肾功能异常和骨髓抑制。长期用可导致肝肾功能异常和骨髓抑制。临床使用英太青、扶他林等药物。临床使用英太青、扶他林等药物。选择性COX2抑制剂 罗非昔布 用于缓解骨关节炎症状，缓解疼痛及原发性痛经，对COX一2的选择性抑制作用很高，罗非昔布所致的胃肠道出血不良反应率很低，较非选择性环氧合酶抑制药具有更高的
13、胃肠安全性，但近年来研究表明该药可增加栓塞性心血管事件的发生率，n2004年9月美国默克公司主动将其撤出全球市场选择性COX2抑制剂n塞来昔布：1.最大特点是消化性溃疡发病率明显降低。2.临床主要用于关节炎、类风湿关节炎。3.可以抑制肾脏PG合成，导致高血压发生。有心脑血管疾病者慎用。n尼美舒利：1.解热镇痛抗炎作用强大。2.有肝脏毒性。选择性COX2抑制剂使用小结1.优点：胃肠道出血大为减轻。2.缺点：COX-2抑制剂的致命弱点是破坏了血小板合成的血栓素A2（TXA2）与血管内皮细胞合成的前列环素（PGI2）之间的平衡。造成血栓形成；促进钠水潴留，导致水肿，加重心力衰竭和高血压；抑制缺血性心脏病和心肌梗死患者COX-2上调增加血流量的保护作用，进而导致梗死面积增大，梗死区的室壁变薄，易发生心脏破裂。NSAIDs用药原则n1.最小有效剂量、最短有效疗程使用。n2.避免两种NSAIDs药物合用，避免与阿司匹林、糖皮质激素合用。n3.两种NSAIDs药物合用时，必须加用胃黏膜保护药米索前列醇或者质子泵抑制剂（PPI）
