1、肝脏肝脏炎症的诊治与共识炎症的诊治与共识1No inflammation，no liver disease？病毒性肝病毒性肝炎炎药物性肝炎酒精性肝炎自身免疫性肝炎脂肪性肝炎遗传代谢性肝病？肝脏炎症的发生机制肝脏炎症的发生机制3炎症反应是重要肝病的共同通路炎症反应是重要肝病的共同通路 诱导物诱导物 感受细胞感受细胞炎症介质炎症介质靶组织靶组织细菌、病毒感染、各种物质的有害刺激以及各种内源性损伤物免疫及炎症细胞，如Kupffer细胞、中性粒细胞、内皮细胞4肝脏炎症通路示意图肝脏炎症通路示意图陈巧媛,韩代书.Toll样受体在肝脏疾病中的功能J.中国细胞生物学学报,2011;33(8):922-929
2、.Yee SB,Ganey PE,Roth RA.The role of Kupffer cells and TNF-alpha in monocrotaline and bacterial lipopolysaccharide-induced liver injury.Toxicol Sci.2003 Jan;71(1):124-32.陈杰.病理学（第2版）.人民卫生出版社,2010.8,78-97.炎症介质（注：仅标出主要路径）（注：仅标出主要路径）图 炎症小体活化通路朱鹏，王宇明.JH 中文版，2013，4:印刷中 原载Szabo G,et al.JH 2012 PAMPt病原相关分子模
3、式;DAMP,损伤相关分子模式6图图 肝病中炎症小体活化触发器肝病中炎症小体活化触发器朱鹏，王宇明朱鹏，王宇明.JH 中文版中文版，2013，4:原载原载Szabo G,et al.JH 2012 7肝脏炎症的病因肝脏炎症的病因8机体感染机体感染嗜肝嗜肝病毒病毒（甲、乙、（甲、乙、丙、丁、戊等丙、丁、戊等肝脏炎症肝脏炎症常见病因常见病因病毒性肝炎病毒性肝炎药物性肝炎药物性肝炎（中毒性）（中毒性）非酒精性脂非酒精性脂肪性肝炎肪性肝炎酒精性肝炎酒精性肝炎自身免疫自身免疫性肝性肝病病药物及肝毒性药物及肝毒性物质物质、抗肿瘤抗肿瘤化疗药物化疗药物长期大量饮长期大量饮酒导致酒导致代谢应激性代谢应激性肝脏
4、炎症损肝脏炎症损伤伤病因尚未完病因尚未完全阐明全阐明中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组,中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊治指南(2012年版)J.中华临床感染病杂志,2012,5(6):321-327.肝脏炎症的病因肝脏炎症的病因乙、丙型肝炎乙、丙型肝炎免疫反应介导的肝细胞损伤药物性肝损伤药物性肝损伤免疫性损伤：药物与机体成份结合成为抗原非免疫性损伤：分为特异性肝损伤和药物过量引起的中毒性肝脏损伤酒精所致肝损伤酒精所致肝损伤还原型辅酶I改变了肝细胞内的氧化还原状态酒精在代谢过程中产生的中间产物乙醛非酒精性脂肪性非酒精性脂肪性 肝炎肝炎发病机制尚未清楚，与肝内天然免疫细胞
5、相关自身免疫性肝病自身免疫性肝病一组由于自身免疫异常导致的肝脏疾病，突出特点是血清中存在自身抗体，包括AIH、PBC、PSC等各种肝脏炎症的特点各种肝脏炎症的特点Maini MK，Boni C，Lee CK，et al.Exp Med，2000，191:1269-1280.段国荣段国荣,周永兴周永兴.丙型肝炎发病机制研究进展丙型肝炎发病机制研究进展J.陕西医学杂志陕西医学杂志,2004,33(3)255-257.Byun JS,Jeong WI.Involvement of hepatic innate immunity in alcoholic liver disease.Immune Ne
6、tw.2010 Dec;10(6)181-7.Zhan YT,An W.Roles of liver innate immune cells in nonalcoholic fatty liver disease.World J Gastroenterol.2010 Oct 7;16(37):4652-60.Lee WM.Drug-Induced Hepatotoxicity.N Engl J Med.2003 Jul 31;349(5):474-85.肝脏炎症的危害肝脏炎症的危害我国肝脏炎症人群长期居高不下，近年部分肝病发病率呈上升趋势各类肝脏炎症的危害各类肝脏炎症的危害乙型肝炎乙型肝炎CH
7、B自确诊后自确诊后5年，年，8%20%发展为肝硬化发展为肝硬化约约20%代偿期肝硬化患者代偿期肝硬化患者5年内发展为年内发展为失代偿失代偿性肝硬化性肝硬化不经治疗的失代偿期肝硬化患者不经治疗的失代偿期肝硬化患者5年生存率仅年生存率仅1435%全球肝硬化的全球肝硬化的CHB患者患者肝癌肝癌的年发病率为的年发病率为2%5%全球每年约全球每年约100万人万人死于死于HBV感染所致肝衰竭、肝硬化和原发性肝癌感染所致肝衰竭、肝硬化和原发性肝癌丙型肝炎丙型肝炎丙型肝炎病毒感染导致肝衰竭或肝癌的丙型肝炎病毒感染导致肝衰竭或肝癌的人居高不下人居高不下酒精性肝炎酒精性肝炎2003年，美国所有死亡的肝病患者年，美
8、国所有死亡的肝病患者44归因于酒精归因于酒精；ALD也也是晚期肝是晚期肝病最普遍的原因病最普遍的原因European Association for the Study of Liver.EASL clinical practical guidelines:management of alcoholic liver disease.J Hepatol.2012 Aug;57(2):399-420.OShea RS,Dasarathy S,McCullough AJ;Practice Guideline Committee of the American Association for the
9、Study of Liver Diseases;Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology.Alcoholic liver disease.Hepatology.2010 Jan;51(1):307-28.中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)J.中华肝脏病杂志,2011,19(1):13-24.European Association For The Study Of The Liver.EASL clinical practice guidel
10、ines:Management of chronic hepatitis B virus infection.J Hepatol.2012 Jul;57(1):167-85.Ghany MG,Strader DB,Thomas DL,et al.Diagnosis,management,and treatment of hepatitis C:an update.Hepatology.2009 Apr;49(4):1335-74.肝脏炎症的病理学改变肝脏炎症的病理学改变12 肝脏炎症的病理学改变肝脏炎症的病理学改变 13炎症活动度（炎症活动度（G）纤维化程度（纤维化程度（S）级级汇管区及周围汇
11、管区及周围小叶内小叶内期期纤维化程度纤维化程度0无炎症无炎症无炎症无炎症0无无1汇管区炎症（汇管区炎症（CPH）变性及少数坏死灶变性及少数坏死灶1汇管区纤维化扩大，限汇管区纤维化扩大，限局窦周及小叶内纤维化局窦周及小叶内纤维化2轻度轻度PN（轻型（轻型CAH）变性；点、灶状变性；点、灶状坏死或嗜酸小体坏死或嗜酸小体2汇管区周围纤维化，纤维汇管区周围纤维化，纤维间隔形成，小叶结构保留间隔形成，小叶结构保留3中度中度PN（中型（中型CAH）变性、坏死或见变性、坏死或见BN3纤维间隔伴小叶结构纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化紊乱，无肝硬化4重度重度PN（重型（重型CAH）BN 广泛，累及多个广泛，累
12、及多个小叶、多小叶坏死小叶、多小叶坏死4早期肝硬化或肯定的肝硬早期肝硬化或肯定的肝硬化化注：BN：桥接坏死（bridging necrosis）；PN：碎屑样坏死（piecemeal necrosis）王泰龄,刘霞,高琳,等.对慢性肝炎分类、分级分期的探讨J.中华肝病学会肝脏病杂志,1995;3(3):130-133.慢性肝炎分级分期标准慢性肝炎分级分期标准 肝脏炎症的临床表现及诊断肝脏炎症的临床表现及诊断15一、肝脏炎症的临床表现一、肝脏炎症的临床表现二、二、肝脏炎症的辅助检查肝脏炎症的辅助检查肝脏炎症辅助检查肝脏炎症辅助检查项目肝脏炎症辅助检查项目肝功能肝功能 ALT、AST、T.Bil、
13、GGT、白蛋白、球蛋白、胆碱酯酶、ALP等PT及及PTAPT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，小于20%者提示预后不良肝炎病毒学指标肝炎病毒学指标 HBV M、抗-HCV等，了解有无肝炎病毒感染肿瘤标志肿瘤标志标志 如AFP、CA199、AFU等，以早期发现肝癌影像学影像学 包括腹部肝胆脾彩超，了解肝脏有无慢性损伤以及早期筛查肝癌，必要时行腹部增强CT或MRI，以了解肝脏损伤程度Fibroscan可用于肝炎患者肝脏纤维化程度评估肝组织活检肝组织活检 是评估患者肝脏损害程度的金标准，包括炎症分级与纤维化分期两个方面常用的肝脏生化指标
14、归类1.Van der Poorten D,et al.Hepatology.2007;46(6):1750-8.反映肝细胞损伤指标：如反映肝细胞损伤指标：如ALT和和AST升高升高 提示胆汁淤积指标：如提示胆汁淤积指标：如ALP水平升高水平升高 监测肝脏转运有机阴离子和清除循环内源性或外监测肝脏转运有机阴离子和清除循环内源性或外源性物质的能力的指标：如源性物质的能力的指标：如T.Bil水平水平 反映肝脏合成功能的指标：如血清白蛋白水平和反映肝脏合成功能的指标：如血清白蛋白水平和凝血酶原时间凝血酶原时间肝功能检测值分类项目参考值临床意义反映肝细胞损伤的项目谷丙转氨酶ALT(GPT)0-40U/
15、L当肝细胞膜受损或细胞坏死时，这些酶进入血清增多，测定血清或血浆中酶的活性，即可反应肝细胞受损情况及严重程度谷草转氨酶AST(GOT)0-40U/L碱性磷酸酶AKP（ALP)成人40-150U/L谷氨酰胺转肽酶男11-50U/L；女7-30U/L反映肝脏分泌和排泄功能的项目总胆红素(Tbil)1.71-17.1mol/L(1-10mg/L)当患者有病毒性肝炎、药物或酒精引起的中毒性肝炎、溶血性黄疸、内出血等，都可以出现总胆红素升高直接胆红素（DBil)1.71-7mol/L(1-4mg/L)反映肝脏合成储备功能的项目总蛋白（TP)成人60-80g/L一旦肝脏合成功能下降，以上指标在血液中浓度随
16、之下降，其降低程度与肝脏合成功能损害程度呈正相关白蛋白（ALB)35-50g/L免疫球蛋白G20-30g/L凝血酶原时间（PT)11-15秒19ALT肝病中应用的意义及其新认识 被被WHO推荐为肝损害最敏感的检测指标推荐为肝损害最敏感的检测指标 国内外临床应用最为广泛国内外临床应用最为广泛 对不同肝病如对不同肝病如CHB/CHC、脂肪肝、酒精肝、药物肝、脂肪肝、酒精肝、药物肝、代谢性肝病等均有意义代谢性肝病等均有意义 ALT居高不下是居高不下是CHB及及CHC不良预后的重要危险因素不良预后的重要危险因素 ALT轻度增高（轻度增高（1544 IU/L）或反复波动亦为疾病进展）或反复波动亦为疾病进
17、展的重要标志的重要标志 正常值？正常值？分型及诊断分型及诊断临床分型 根据病程时间，疾病严重程度，是否有黄疸，肝炎的临床分型主要有：急性肝炎；慢性肝炎（分为轻、中、重度）；重型肝炎（急性重型、亚急性重型、慢性重型）；淤胆型肝炎；肝炎肝硬化。急性肝炎病程损害不超过半年，而慢性肝炎为发生炎症及肝细胞坏死持续6个月。通常建议病理诊断应包括病因、分类、组织学改变的分级、分期：如:病毒性肝炎，丙型，慢性，中度，炎症3级、纤维化2 期(G3S2)21肝脏炎症的治疗肝脏炎症的治疗22肝脏炎症的治疗肝脏炎症的治疗病因治疗病因治疗 针对慢性乙型及丙型肝炎，各指南等均着重强调抗病毒的作用，即从病原学控制的角度阻止
18、病毒性肝炎肝组织炎症的发生。对于药物性（中毒性）肝炎，需立即停用可疑药物（毒物），酒精性肝病，需戒酒和营养支持，以减轻酒精性肝病的严重程度。非酒精性肝病，则需要改善生活方式，调整饮食及加强运动等基础治疗。AIH，有免疫抑制应用指征的患者应进行免疫抑制治疗，单用肾上腺皮质激素（GC）或与硫唑嘌呤联用是当前治疗AIH的标准疗法。23抗炎保肝药物应用指征抗炎保肝药物应用指征 1、病毒性肝炎 抗病毒药+保肝抗炎药=最大限度地提 高疗效治疗方法生化指标IFN-类抗病毒治疗ALT10ULN，T.Bil50mol/L的使用过程中ALT或AST继续上升10ULNNUCsALT持久波动或ALT复升（除外耐药因素
19、）抗病毒药物正规治疗ALT、AST仍异常者暂不适宜应用IFN-及NUCs的慢性乙、丙型肝炎、肝硬化代偿或失代偿患者ALT、AST异常242.脂肪性肝病 应用保肝药适应症：肝功能酶学异常；肝功能酶学正常，有以下情况之一：1）肝活检示NASH，特别是伴有进展性纤维化；2）临床上存在慢性肝病相关症象或合并有其他慢性肝病；3）合并代谢综合征；4）伴有血糖控制不佳的2型糖尿病；5）基础治疗所用药物或合并其他用药可能会诱发肝损害。253 药物性肝病 在停药的基础上进行保肝抗炎、退黄及预防肝纤维化治疗。（保肝治疗药物不可停用太早，应在ALT、AST、GGT均恢复正常后才开始缓慢减量，逐步停药。）对于易引起药
20、物性损伤(DILI)的各种治疗处理，例如应用抗结核药物及抗肿瘤药物时，通常建议预防性应用抗炎保肝药物。4 自身免疫性肝病 采用熊去氧胆酸治疗后肝酶仍未能复常的原发性胆汁性肝硬化患者也可加用相应的抗炎保肝药物治疗。5 其他 系统性疾病发生肝脏损害时，首先应治疗原发病，同时可进行抗炎保肝治疗。对于工业污染、职业病、环境中毒性肝病在针对病因处置后仍有肝功异常者，应辅以适当保肝抗炎治疗。对于原因不明的肝酶升高患者，在不影响检查确诊的同时，可适时适量选用有效的抗炎保肝治疗。26有关病毒性肝炎抗炎保肝的根据及重要性 病毒只是病理生理过程中的一个重要启动因子，病毒只是病理生理过程中的一个重要启动因子，炎症经
21、长期和反复启动后，形成了后续效应（瀑炎症经长期和反复启动后，形成了后续效应（瀑布效应）布效应）HBV/HCV被抑制后仍常见被抑制后仍常见ALT增高增高 存在其他肝病相关问题（脂肪肝、肝纤维化等）存在其他肝病相关问题（脂肪肝、肝纤维化等）抗病毒治疗本身并无直接抗炎作用抗病毒治疗本身并无直接抗炎作用 NUCs抗病毒治疗之所以须长期进行，是因为肝抗病毒治疗之所以须长期进行，是因为肝细胞内细胞内cccDNA难以被清除，宿主常缺乏持续有难以被清除，宿主常缺乏持续有效的免疫应答效的免疫应答有关非病毒性肝病抗炎保肝的根据及重要性 近年近年在酒精性中毒性肝病研究中发现，在戒酒的前在酒精性中毒性肝病研究中发现，
22、在戒酒的前3周常周常见炎症反应加重，提示与失去酒精的免疫抑制作用有关见炎症反应加重，提示与失去酒精的免疫抑制作用有关 肝纤维化扫描结果在炎症时明显增高，且常持续一定时肝纤维化扫描结果在炎症时明显增高，且常持续一定时间，提示炎症可使肝脏硬度增加间，提示炎症可使肝脏硬度增加 脂肪脂肪性肝病目前通过基础治疗及药物治疗，其肝脏炎症性肝病目前通过基础治疗及药物治疗，其肝脏炎症和纤维化的改善并不和纤维化的改善并不理想理想 DILI时时的药物治疗主要依赖于抗炎保肝类的药物治疗主要依赖于抗炎保肝类 抗炎保肝抗炎保肝类药物常作为不类药物常作为不适于使用激素适于使用激素的的自身免疫性自身免疫性肝肝病病之之替代替代
23、疗法疗法抗炎保肝药物的分类抗炎保肝药物的分类分类代表药物作用机制抗炎类异甘草酸镁注射液、甘草酸二铵肠溶胶囊类似GC的非特异性抗炎作用而无抑制免疫功能的不良反应，可改善肝功能修复肝细胞膜类多烯磷脂酰胆碱增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损肝功能和酶活性恢复正常解毒类还原型谷胱甘肽（GSH）、N-乙酰半胱胺酸（NAC）及硫普罗宁参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，从而促进糖、脂肪及蛋白质代谢，并能影响细胞的代谢过程，可减轻组织损伤，促进修复抗氧化类水林佳、双环醇还能增强细胞核仁内多聚酶A的活性，刺激细胞内的核糖体核糖核酸，增加蛋白质的合成。可通过抗氧化和直接抑制各种细胞因子对肝星状细胞的激活
24、，从而达到抗纤维化的作用利胆类S-腺苷蛋氨酸（SAMe）及熊去氧胆酸（UDCA）促进肝内淤积胆汁的排泄，29抗炎保肝药物应用方法及用药原则 应按照循证医学的原则选用，以提高疗效应按照循证医学的原则选用，以提高疗效 不宜同时应用过多特别是同类抗炎保肝药物，以不宜同时应用过多特别是同类抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及药物间相互作用免加重肝脏负担及药物间相互作用 大多数药物以口服给入，但部分药物仅有针剂，大多数药物以口服给入，但部分药物仅有针剂，部分药物则兼而有之部分药物则兼而有之 用药期间应定期观察患者的症状、体征和肝功能用药期间应定期观察患者的症状、体征和肝功能变化，必要时及时调整用药方案变化，
25、必要时及时调整用药方案 部分药物有一定不良反应，如硫普罗宁可致发热、部分药物有一定不良反应，如硫普罗宁可致发热、皮疹等，用于肝衰竭时尤应谨慎并注意鉴别，以皮疹等，用于肝衰竭时尤应谨慎并注意鉴别，以免误判误诊免误判误诊中华肝脏病杂志中华肝脏病杂志.2014:22(1):95-104.2014:22(1):95-104抗炎保肝中几种提法的认识差异抗炎保肝中几种提法的认识差异保肝保肝：部分学者不认同：部分学者不认同“保肝药保肝药”的提法的提法 -原因：早期阶段缺乏公认有效的保肝药原因：早期阶段缺乏公认有效的保肝药 -意义：保肝药是临床医患的需求和重要研发领域意义：保肝药是临床医患的需求和重要研发领域
26、抗炎抗炎：部分学者不认同：部分学者不认同“抗炎抗炎”的提法的提法 -原因：过去误将原因：过去误将“抗炎抗炎”与与“抗菌抗菌”视为同义词视为同义词 -意义：炎症是各种肝病的共同通路，有时是治本的替意义：炎症是各种肝病的共同通路，有时是治本的替 代方法（如不能使用激素的代方法（如不能使用激素的AIHAIH）降酶降酶：部分学者不认同：部分学者不认同“降酶药降酶药”的提法的提法 -原因：除了通过体检，如果不能降低炎症，降酶并无原因：除了通过体检，如果不能降低炎症，降酶并无 特殊意义及益处特殊意义及益处 -意义：降酶的根本目标是抗炎保肝意义：降酶的根本目标是抗炎保肝31关于联合用药针对性地选择2 3 种
27、联用 1、甘草酸类制剂和抗氧化剂分别作用于炎症因子产生前、后的各阶段，两药配合使用一方面可减少炎症因子的继续产生，避免肝损伤的继续加重;另一方面可中和已产生的炎症因子，减轻已造成的损害。2、抗炎药与细胞膜保护剂联用可从不同环节起到保肝作用;而以膜损害为突出特征的ALD 比较适合多烯磷脂酰胆碱等。抗炎保肝药物用药监测及疗程 应用抗炎保肝药物应用抗炎保肝药物412周后进行肝功能监测周后进行肝功能监测 研究发现生化指标往往先于病理改变，而病理改变研究发现生化指标往往先于病理改变，而病理改变恢复迟于生化指标，提示用药宜早，而疗程要足恢复迟于生化指标，提示用药宜早，而疗程要足 已取得疗效者，应根据病情逐
28、渐减量、维持治疗，已取得疗效者，应根据病情逐渐减量、维持治疗，然后缓慢停药，以免病情反复然后缓慢停药，以免病情反复 对于对于NAFLD，疗程通常需要，疗程通常需要612个月以上个月以上 作为不适于使用激素的作为不适于使用激素的AIH之替代疗法时，疗程通之替代疗法时，疗程通常需要更长常需要更长中华肝脏病杂志中华肝脏病杂志.2014:22(1):95-104.2014:22(1):95-104肝脏炎症及其防治研究展望 通过深入研究肝脏炎症机制特别是包括炎症介质在通过深入研究肝脏炎症机制特别是包括炎症介质在内的内的炎症小体炎症小体等，探讨其防治新途径等，探讨其防治新途径 探讨反映肝脏炎症的指标，包括
29、关于新的肝生化指探讨反映肝脏炎症的指标，包括关于新的肝生化指标及肝纤维化扫描等对于炎症判断的意义标及肝纤维化扫描等对于炎症判断的意义 不同人群不同人群ALT 的重新调查及确定的重新调查及确定 有关抗炎保肝药分类的统一认识有关抗炎保肝药分类的统一认识 有关抗炎保肝药物作用机制的研究，探讨用药适应有关抗炎保肝药物作用机制的研究，探讨用药适应证、原则及疗程等证、原则及疗程等 深入开展有关肝脏炎症防治的深入开展有关肝脏炎症防治的RCT研究研究 探讨抗炎保肝联合用药的必要性及其方案的优化探讨抗炎保肝联合用药的必要性及其方案的优化中华肝脏病杂志中华肝脏病杂志.2014:22(1):95-104.2014:22(1):95-10435
