1、2016ASCO结直肠癌新进展结直肠癌新进展话说左右半结直肠癌话说左右半结直肠癌主 要 内 容 左右半结直肠癌之间的不同 左右半结直肠癌的分子机制差别 肿瘤部位对临床治疗策略的影响对左右半结直肠癌区别的认识由对左右半结直肠癌区别的认识由来已久来已久10080604020010896847260483624120无事件(%)右侧左侧部位左侧右侧例数(事件)732(550)293(242)中位(95%CI)33.3(1.32-1.82)19.4(16.7-23.6)P0.0001时间(月)HR(95%CI)1.55(1.32-1.82)2016 ASCO80405：不同部位CRC的总生存期（OS）
2、14个月的巨大差异，拉大了左右半结直肠癌之间的鸿沟个月的巨大差异，拉大了左右半结直肠癌之间的鸿沟Venook A,et al.2016 ASCO Abstract 3504.2016 ASCO#3504Venook A,et al.2016 ASCO Abstract 3504.西妥昔单抗贝伐珠单抗左侧右侧356(280)150(121)事件数中位(95%CI)24.2(17.9-30.3)31.4(28.3-33.6)HR(95%CI)1.32(1.05-1.65)P0.01左侧右侧376(270)143(121)事件数中位(95%CI)16.7(13.1-19.4)36.0(32.6-40
3、.3)HR(95%CI)1.87(1.48-2.32)P0.000110080604020003672108时间(月)无事件(%)右侧左侧10080604020096847260483624120右侧左侧无事件(%)时间(月)2016 ASCO80405 左、右半CRC对靶向药物的疗效有显著差别对左右半结直肠癌之间的再认识推向了高潮对左右半结直肠癌之间的再认识推向了高潮2016 ASCO#3504左右半结直肠癌的差别：方方面左右半结直肠癌的差别：方方面面面右半及左半肠癌的临床特征区别右半及左半肠癌的临床特征区别Lee GH，et al.Eur J Surg Oncol 2015；41:300-
4、308SEER数据库提示数据库提示CRC的预后：左半好于右半的预后：左半好于右半III期患者期患者Presented By Deborah Schrag at 2016 ASCO Annual Meeting（abstract 3505)2016 ASCO#3505SEER数据库提示CRC的预后：左半好于右半IV期患者Presented By Deborah Schrag at 2016 ASCO Annual Meeting（abstract 3505)2016 ASCO#3505晚期结直肠癌：晚期结直肠癌：单纯化疗单纯化疗年代左年代左右半之间右半之间OS的差异的差异Modest DP,et
5、 al.Anticancer Drugs.2014;25(2):212-218.FIRE-18.28.2月月 左半好于右半左半好于右半FIRE-110080604020010896847260483624120无事件(%)右侧左侧部位左侧右侧例数(事件)732(550)293(242)中位(95%CI)33.3(1.32-1.82)19.4(16.7-23.6)P右半右半西妥昔单抗在左半结肠的疗效好于右半，西妥昔单抗在左半结肠的疗效好于右半，OS差异达到了差异达到了20个月个月贝伐单抗在左半结肠的疗效好于右半，贝伐单抗在左半结肠的疗效好于右半，OS的差异为的差异为5-7.2个月个月最好的最好的
6、OS：左半结肠西妥昔单抗：左半结肠西妥昔单抗36个月个月最差的最差的OS：右半结肠西妥昔单抗，只有：右半结肠西妥昔单抗，只有16-18个月个月CALGB 80405&FIRE-3 不同部位对靶向药物疗效的影响不同部位对靶向药物疗效的影响左半结肠：西妥昔单抗疗效左半结肠：西妥昔单抗疗效贝伐单抗贝伐单抗右半结肠：贝伐单抗疗效右半结肠：贝伐单抗疗效西妥昔单抗西妥昔单抗8040580405和和FIRE3FIRE3带来的思索带来的思索为什么存在这样的差别?右半结肠癌如何提高疗效？右半结肠西妥昔单抗治疗的OS只有16-18个月，贝伐 单抗治疗为24个月左右部位是表象，分子分型的区别才部位是表象，分子分型的
7、区别才是本质是本质1.Bettington M,et al.Histopathology.2013;62(3):367-386.2.Missiaglia E,et al.Ann Oncol.2014;25(10):1995-2001.3.Lee GH,et al.Eur J Surg Oncol.2015 Mar;41(3):300-308.左右半结肠癌的分子突变事件不同右半结肠癌特殊的分子事件多与预后不良相关右半结肠癌特殊的分子事件多与预后不良相关Presented By Michael Lee at 2016 ASCO Annual Meeting除除KRAS以外，哪些分子特征与右半结肠癌
8、以外，哪些分子特征与右半结肠癌EGFR疗效差相关？疗效差相关？Lee MS,et al.2016 ASCO Abstract 3506.Lee MS,et al.2016 ASCO Abstract 3506.2016 ASCO#3506mCRCmCRC的分子特征的分子特征 vs vs 原发部位原发部位 vs vs 抗抗EGFREGFR疗效之间的关联疗效之间的关联198例例KRAS野生型患者的基因分野生型患者的基因分布特征布特征Lee MS,et al.2016 ASCO Abstract 3506.基线特征总体(n=198)中位年龄(岁)58男性(%)61%白人(%)80%右侧(%)32%M
9、SI-H7%CIMP-H26%BRAF突变18%NRAS突变13%PIK3CA突变16%100500050100150时间(月)OS(%)左侧(n=135)右侧(n=63)HR 1.45(1.04-2.01)P=0.028右侧肿瘤与右侧肿瘤与OS劣效相关劣效相关2016 ASCO#3506KRAS野生型（野生型（n=198）的左、右半结直肠癌的基因分布特征）的左、右半结直肠癌的基因分布特征CIMP:甲基化Lee MS,et al.2016 ASCO Abstract 3506.右侧n=63(32%)左侧n=135(68%)ORP中位年龄，岁62(30-81)56(24-76)1.05(1.02
10、-1.08)0.001男性37/63(58.7%)84/135(62.2%)0.64白人55/63(87.3%)103/135(76.3%)0.09MSI-高表达5/31(16.1%)2/71(2.8%)6.63(1.21-36.3)0.026PIK3CA突变7/51(13.7%)19/112(17.0%)0.65BRAF突变22/61(36.1%)12/116(10.3%)5.45(2.47-12.0)0.00003NRAS突变7/50(14.0%)14/107(13.1%)1.00CIMP-高表达24/63(38.1%)28/135(20.7%)2.35(1.22-4.54)0.01520
11、16 ASCO#3506与与EGFR 单抗疗效相关的生物学特征（单抗疗效相关的生物学特征（n=167）Lee MS,et al.2016 ASCO Abstract 3506.10050001020301005000102030时间(月)PFS(%)时间(月)左侧(n=118)：6.5月 右侧(n=43)：4.7月HR 1.56(1.01-2.41)P=0.040BRAF WT(n=132)6.5月BRAF MT(n=26)2.8月HR 2.14(1.26-3.65)P=0.004PFS(%)10050001020301005000102030时间(月)时间(月)低(n=123)：6.5月高(
12、n=44)：4.0月HR 2.38(1.47-3.85)P=0.0006NRAS WT(n=109)7.2月 NRAS MT(n=19)4.4月 HR 2.12(1.23-3.65)P=0.0036PFS(%)PFS(%)右侧BRAFNRASCIMP-HmPFS(抗EGFR)mPFS(抗EGFR)mPFS(抗EGFR)mPFS(抗EGFR)2016 ASCO#3506右侧肿瘤更多地与以下因素有关：BRAF突变 高甲基化 独特的基因表达模式：分子亚型（CMS）1&3一定程度上解释了右侧肿瘤对抗EGFR转归的影响左侧右侧BRAF突变CIMP-HMSI-H以上都不是Lee MS,et al.2016
13、 ASCO Abstract 3506.BEYOND THESE?右侧原发肿瘤具有更多的与右侧原发肿瘤具有更多的与EGFR疗效不佳相关的基因学特征疗效不佳相关的基因学特征2016 ASCO#3506HER2扩增扩增mCRC接受抗接受抗EGFR治疗治疗的的PFS更差更差Raghav KPS,et al.2016 ASCO Abstract 3517.2016 ASCO#3517小小 结结CRC的原发部位是重要的预后因素，左半好于右半左半结肠癌从EGFR单抗中的获益最大，而右半获益较小右半结肠从贝伐单抗的获益较EGFR单抗大分子表达的差异是导致疗效差异的本质原因EGFR单抗的疗效相关因子还包括BR
14、AF，HER-2，CIMPBEYOND BRAF,CIMP,HER-2,还有还有？这些新数据，对我们的治疗策略这些新数据，对我们的治疗策略产生什么影响？产生什么影响？患者的临床分类适合目标不适合(但可能适用)FP+/-贝伐珠单抗 减量双联化疗，抗EGFR抗体不适合BSCNED单纯手术手术伴围手术期/术后CT转移灶明显可切除的患者疾病控制(控制进展)细胞数减少(肿瘤缩小)分子型分子型RAS wtBRAF mtRAS mt双联化疗+抗EGFR抗体三联化疗+贝伐珠单抗双联化疗+贝伐珠单抗再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况目标手术细胞数减少(肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续维持治疗或暂停RAS wtB
15、RAF mtRAS mtCT+抗EGFR抗体/贝伐珠单抗不常见参见文章CT+贝伐珠单抗再评估/每2-3 个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线2015年ESMO指南个体化决策路径患者状态患者状态目标导向目标导向基因驱动基因驱动治疗策略治疗策略患者的临床分类适合目标不适合(但可能适用)FP+/-贝伐珠单抗 减量双联化疗，抗EGFR抗体不适合BSCNED单纯手术手术伴围手术期/术后CT转移灶明显可切除的患者疾病控制(控制进展)细胞数减少(肿瘤缩小)分子型分子型RAS wtBRAF mtRAS mt双联化疗+抗EGFR抗体三联化疗+贝伐珠单抗双联化疗+贝伐珠单抗再评估/每2个月评估肿
16、瘤缓解情况目标手术细胞数减少(肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续维持治疗或暂停RAS wtBRAF mtRAS mtCT+抗EGFR抗体/贝伐珠单抗不常见参见文章CT+贝伐珠单抗再评估/每2-3 个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线2015年ESMO指南需要在治疗策略中整合“肿瘤部位”的因素吗？患者的临床分类适合目标不适合(但可能适用)FP+/-贝伐珠单抗 减量双联化疗，抗EGFR抗体不适合BSCNED单纯手术手术伴围手术期/术后CT转移灶明显可切除的患者疾病控制(控制进展)细胞数减少(肿瘤缩小)分子型分子型RAS wtBRAF mtRAS mt双联化疗+抗EGFR抗体三联化
17、疗+贝伐珠单抗双联化疗+贝伐珠单抗再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况目标手术细胞数减少(肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续维持治疗或暂停RAS wtBRAF mtRAS mtCT+抗EGFR抗体/贝伐珠单抗不常见参见文章CT+贝伐珠单抗再评估/每2-3 个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线2015年ESMO指南需要在治疗策略中整合“肿瘤部位”的因素吗？生物标志物导向生物标志物导向+生物学行为导向？生物学行为导向？RAS野生型左半结肠癌一定选择野生型左半结肠癌一定选择EGFR单抗吗？单抗吗？RAS野生型右半结肠癌只能选择贝伐珠单抗吗？野生型右半结肠癌只能选择贝伐珠单抗吗？CRCS
18、C肠癌四大亚型肠癌四大亚型通过对总共4562例肠癌样本基因表达检测及分析汇总，CRCSC总结肠癌四大亚型：MSI免疫型、经典型、代谢型、间质型Rodrigo Dienstmann,et al.2014 ASCO左、右半结直肠癌的基因型交叉左、右半结直肠癌的基因型交叉存在存在Lee MS,et al.2016 ASCO Abstract 3506.2016 ASCO#3506左半结直肠癌也有左半结直肠癌也有BRAF样亚型样亚型根据不同基因表达：近段结肠癌与远段根据不同基因表达：近段结肠癌与远段BRAF mutant-likeBRAF mutant-like结肠癌较远段、非结肠癌较远段、非BRAF
19、 BRAF mutant-likemutant-like结肠癌对抗结肠癌对抗EGFREGFR治疗不敏感治疗不敏感左、右半结直肠癌均可能存在左、右半结直肠癌均可能存在HER-2扩增，左半更著扩增，左半更著推推 论论右半结肠癌，RAS/RAF WT,HER-2-，CIMP低，仍然可能从EGFR单抗中获益左半结肠癌，即使，RAS/RAF WT,但HER-2+，CIMP高，EGFR单抗仍然可能无效除了除了RAS以外，还应扩大检测其他标志物以外，还应扩大检测其他标志物 陈功教授：Opus研究、Crystal研究、Coin研究等等所有的研究，把数据拿回来，重新把它左右半分开来分析；徐建明教授：在药物的选择上，研究结果对临床实践会有一定影响，左半结肠癌患者，初始选择抗EGFR单抗（西妥昔单抗）可能更为合适；沈琳教授：当今精准医学时代，如果我们能深入探究一些临床现象背后的生物学机制，可能在临床决策时不会过分依赖临床因素来进行适应性人群选择。我们还可以做什么我们还可以做什么Thanks For Your Attention！谢 谢 聆 听
