1、郭立新非酒精性脂肪肝2提纲提纲 肝损害概述肝损害概述 非酒精性脂肪肝发生的相关因素非酒精性脂肪肝发生的相关因素 非酒精性脂肪肝的诊断非酒精性脂肪肝的诊断 非酒精性脂肪肝的治疗非酒精性脂肪肝的治疗 展望展望3常见肝损害的类型常见肝损害的类型 病毒性肝损害病毒性肝损害 药物性肝损害药物性肝损害 脂肪性肝损害脂肪性肝损害 酒精性肝损害酒精性肝损害 自身免疫性肝损害自身免疫性肝损害 先天性肝损害先天性肝损害其他：感染、心功能不全、不明原因肝损其他：感染、心功能不全、不明原因肝损4肝细胞损伤的基本模式肝细胞损伤的基本模式m两种类别两种类别非致死性:变性、萎缩、肿胀致死性：坏死、凋亡m肝病诱致细胞死亡的主
2、要相关因素肝病诱致细胞死亡的主要相关因素缺氧、ROS、胆汁酸、毒性化合物、TNF、Fas配体、穿孔素m肝细胞损伤肝细胞损伤4 4个共同发病机制个共同发病机制膜脂质双层结构/细胞骨架蛋白改变细胞内离子失衡/降解酶激活线粒体功能不全氧化应激Kaplowitz N.J Hepatology 2000；32（suppl1）：395细胞膜结构和功能细胞膜结构和功能维持细胞的结构完整，保护细胞内成分维持细胞的结构完整，保护细胞内成分细胞内外选择性物质运输的通道和桥梁细胞内外选择性物质运输的通道和桥梁细胞抗原细胞抗原-抗体特异性识别的物质基础和位置抗体特异性识别的物质基础和位置细胞表面绒毛、纤毛、鞭毛的着生
3、位点细胞表面绒毛、纤毛、鞭毛的着生位点6生物膜系统的完整性生物膜系统的完整性是维持细胞生命活动的基础是维持细胞生命活动的基础糖蛋白胆固醇膜外液体环境糖酯类糖类镶嵌蛋白质镶嵌蛋白质表层蛋白表层蛋白质质磷脂双分子层 生物活性物质-(膜结构中)特殊蛋白质-膜本身功能改变(膜内某些调控细胞内过程的物质含量改变)-细胞内生命过程发生改变。进入体内的异物或药物等,很多都是首先作用于细胞膜,然后影响细胞内的生理过程。7肝细胞损伤的主要机制肝细胞损伤的主要机制 细胞膜受损细胞膜受损细胞膜受损细胞膜受损胆管损伤胆管损伤氧自由增加氧自由增加转运系统功能障碍转运系统功能障碍肝细胞凋亡肝细胞凋亡线粒体功能障碍线粒体功
4、能障碍8NAFLD现已成为欧美发达国家慢性肝病的首要病因肝细胞膜损伤导致细胞功能受损Hepatology 2004;40(Suppl 1):582A2007;27(1):21Jianping Ye.GLP-1R存在于人肝细胞非酒精性脂肪肝发生的相关因素必要时行肝组织活检:肝脏病理学检查被认为是NAFLD诊断的金标准,但其诊断通常无需肝活检证实,肝活检属于有创性检查,且存在穿刺和取样误差,因此应严格掌握肝活检的适应证脂肪性肝纤维化：是指在肝细胞周围发生了纤维化改变，其程度与致病因素是否持续存在以及脂肪肝的严重程度有关脂肪肝按发病原理分类NAFLD常有一或两种转氨酶(ALT或AST)增高。伴NAF
5、LD的2型糖尿病病人肝硬化和死亡的发生率显著高于不伴有2型糖尿病的病人NAFLD患者较多合并代谢异常，远高于患者自身知晓率非酒精性脂肪肝发生的相关因素非酒精性脂肪肝发生的相关因素脂肪组织的分布和肥胖的类型存在众多进展性肝病的危险因素,或疑有多种原因造成的NASH上海NAFLD:15%3体内氧化还原平衡被破坏氧化/应激2007;191(2):235-40生物膜的相互转化生物膜的相互转化 直接联系直接联系 间接联系间接联系9细胞生物膜损伤的原因和机制细胞生物膜损伤的原因和机制肝炎病毒、脂质、乙醇、化学毒物、炎症、缺血肝炎病毒、脂质、乙醇、化学毒物、炎症、缺血-再灌注、胆酸再灌注、胆酸等等脂质过氧化
6、氧自由基丙二醛等 Ca2+依赖性磷脂酶 膜磷脂分解胞膜泡形成直接作用直接作用消耗不饱消耗不饱和脂肪酸和脂肪酸与膜蛋白与膜蛋白共价结合共价结合免疫损伤化学损伤10非酒精性脂肪肝发生的相关因素Farrell GC,et al.2007;27(1):21中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组，酒精性脂肝病诊疗指南（2010年修订版），中华肝脏病杂志2010年3月第18卷第3期.T2DM常合并脂肪性肝病有长期饮酒史,一般超过5 年，折合酒精量男性40g/d，女性20g/d，或2周内有大量饮酒史，折合酒精量 80g/d。近年来脂肪性肝硬化已占到中国肝硬化病因的第二位细胞内离子失衡/降解酶激活非酒精性
7、脂肪肝发生的相关因素NAFLD治疗第三阶梯失代偿期肝硬化和肝功能衰竭及其并发症的治疗脂肪性肝炎：在肝细胞脂肪变性基础上发生的肝细胞炎症。伴NAFLD的T2DM心血管事件的发生率显著高于不伴有NAFLD的病人其他：感染、心功能不全、不明原因肝损肝病诱致细胞死亡的主要相关因素糖尿病加重NAFLD患者肝纤维化和死亡率Endocrine Reviews 2008;29(7):939960.过多的自由基与细胞膜上的不饱和脂肪酸、蛋白质分子结合饮食干预、锻炼、保护肝细胞、降低转氨酶、抗氧化及改善机体代谢异常等综合方法治疗肝细胞膜损伤导致细胞功能受损肝细胞膜损伤导致细胞功能受损过多的自由基与过多的自由基与细
8、胞膜上的不饱细胞膜上的不饱和脂肪酸、蛋白和脂肪酸、蛋白质分子结合质分子结合细胞膜损害细胞膜损害细胞功能受损细胞功能受损体内氧化还原平体内氧化还原平衡被破坏氧化衡被破坏氧化/应激应激自由基自由基GSH等抗等抗氧化剂氧化剂11肝功能损伤肝功能损伤对有害物质的耐受性下降解毒功能受损膜结合的酶(脂代谢酶和解毒酶)活性下降代谢功能受损肝细胞中ALT/AST溢出ALTAST胞膜破裂胞膜破裂磷脂丢失磷脂丢失,脂质双层脂质双层结构破坏结构破坏血液中血液中ALT/AST升高升高肝细胞膜结构破坏与肝功能损伤肝细胞膜结构破坏与肝功能损伤12与蛋白或脂肪、与蛋白或脂肪、核酸等共价结合核酸等共价结合亲电子亲电子基团基团
9、 损伤肝细胞结损伤肝细胞结构和功能构和功能Ca+-ATP自稳自稳机制破坏机制破坏线粒体受损线粒体受损细胞骨架破坏细胞骨架破坏肝细胞损伤肝细胞损伤肝细胞凋亡肝细胞凋亡耗竭耗竭GSH、诱、诱导脂质过氧化导脂质过氧化生物膜和肝细胞损伤的机制生物膜和肝细胞损伤的机制释出酶类释出酶类释出溶酶体酶释出溶酶体酶其他自其他自由基由基氧自由氧自由基（基（O2）生物膜破生物膜破坏坏诱导免疫损伤诱导免疫损伤13肝细胞损伤结果肝细胞损伤结果m膜受损，各型肝病共同的病理基础膜受损，各型肝病共同的病理基础 肝脏疾病的共同表现肝脏疾病的共同表现 肝脏疾病的根本所在肝脏疾病的根本所在m损伤结果损伤结果 严重肝细胞功能障碍严重
10、肝细胞功能障碍 肝功不全的临床综合征肝功不全的临床综合征 肝衰竭肝衰竭 14提纲提纲 肝损害概述肝损害概述 非酒精性脂肪肝发生的相关因素非酒精性脂肪肝发生的相关因素 非酒精性脂肪肝的诊断非酒精性脂肪肝的诊断 非酒精性脂肪肝的治疗非酒精性脂肪肝的治疗 展望展望15脂肪性肝病：脂肪性肝病：日益严重的世界性健康问题日益严重的世界性健康问题 Targher G,Arcaro G.Atherosclerosis.2007;191(2):235-40Yiu DC.Hepatology 2004;40(Suppl 1):582AFan JG.J Hepatol.2005;43(3)：508-14Chen C
11、H.J Clin Gastroentero.2006;40(8):745-752 曾民德.中国实用内科杂志.2007;27(1):21YJ Zhou.World J Gastroenterol.2007;13(47):6419-24西方国家一般人群西方国家一般人群NAFLD:1530%1在肥胖和在肥胖和2 2-DM人群中人群中NAFLD:7090%1上海上海NAFLD:15%3香港香港NAFLD:16%2台湾台湾NAFLD:12%4 中国中国NAFLDNAFLD：15%15上海上海AFLD:0.8%3广州广州NAFLD17%AFLD：呈增长趋势：呈增长趋势有年轻化和女性化倾向有年轻化和女性化倾
12、向5 5NAFLD：非酒精性脂肪肝AFLD：酒精性脂肪肝非酒精性脂肪性肝病：定义非酒精性脂肪性肝病：定义m非酒精性脂肪性肝病（非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）包括单纯性脂肪肝、非）包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis,NASH）、）、NAS相关肝纤维化相关肝纤维化及肝硬化一系列病变及肝硬化一系列病变m其发病主要与胰岛素抵抗（其发病主要与胰岛素抵抗（insulin resistance,IR）和遗传易感性密切相关）和遗传易感性密切相关NAFLDNAFLD
13、发病机制发病机制mDay的的“二次打击二次打击”学说和学说和Wanless的的“四步四步学说学说m初次打击主要为胰岛素抵抗和高胰岛素血症导初次打击主要为胰岛素抵抗和高胰岛素血症导致肝细胞脂肪沉积（单纯性脂肪肝，第一步）致肝细胞脂肪沉积（单纯性脂肪肝，第一步）m“二次打击二次打击”为各种致病因素引发的氧化应激为各种致病因素引发的氧化应激使反应性氧化物（使反应性氧化物（reactivoxygen species,ROS）增多，导致脂质过氧化伴线粒体损伤及）增多，导致脂质过氧化伴线粒体损伤及解偶联蛋白解偶联蛋白-2（uncoupling-2,UCP-2）等细胞）等细胞因子活化，进而引起肝细胞气球样变
14、和坏死性因子活化，进而引起肝细胞气球样变和坏死性炎症（脂肪性肝炎，第二步）炎症（脂肪性肝炎，第二步）NAFLDNAFLD发病机制发病机制m炎症持续存在，肝星状细胞激活，启动肝脏基质炎症持续存在，肝星状细胞激活，启动肝脏基质的修复反应（肝纤维化，第三步）的修复反应（肝纤维化，第三步）m伴随进展性肝纤维化，肝脏的微循环障碍可继发伴随进展性肝纤维化，肝脏的微循环障碍可继发肝脏缺血坏死而导致肝小叶结构重建，形成肝硬肝脏缺血坏死而导致肝小叶结构重建，形成肝硬化（肝硬化，第四步）化（肝硬化，第四步）“二次打击二次打击”学说强调了学说强调了NAFLD发病及其演变过发病及其演变过程中程中IR、氧化应激、脂质过
15、氧化、线粒体损伤以、氧化应激、脂质过氧化、线粒体损伤以及相关细胞因子表达变化等所起的作用及其相互及相关细胞因子表达变化等所起的作用及其相互关系关系非酒精性脂肪性肝病的自然病程非酒精性单纯性脂肪肝非酒精性单纯性脂肪肝非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎肝硬化肝硬化肝细胞癌等疾病肝细胞癌等疾病l NAFLD是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤l NAFLD现已成为欧美发达国家慢性肝病的首要病因l 目前，西方国家NAFLD患病率约为20%-30%，亚太地区约12%-24%l l 很多研究提出NAFLD就是代谢综合征在肝脏的表现Farrell GC,et al.Journal of
16、Gastroenterology and Hepatology 2007.腰部以下腰部以下腰部以上腰部以上脂肪组织的分布和肥胖的类型内脏脂肪内脏脂肪(VAT)又叫腹内脂肪、啤酒肚、中心肥胖脂肪堆积在腹腔/腰部以上内脏脂肪浸入所有重要内脏器官，如胃、肾脏、心脏和胰腺苹果形体型(中心性脂肪沉积/内脏型肥胖)梨形体型(皮下脂肪沉积)皮下脂肪皮下脂肪(SAT)位于皮肤下，会形成脂肪窝或者脂肪团脂肪堆积在腰部以下内脏型肥胖内脏型肥胖对内脏脂肪含量较直接的估测方法是用腹部核磁共振或CT检查计算脂肪面积，一般将内脏脂肪面积100 cm2认为是内脏型肥胖的诊断切割点。中华糖尿病杂志，2004年第12卷第3期：
17、156-161.http:/www.wormbook.org/chapters/www_obesity/obesity.pdf环境的&感官的信号行为改变来自短期饮食相关和长期肥胖相关位点的信号信号改变生理机能和新陈代谢营养吸收营养转运脂肪合成脂肪生成脂肪贮存脂肪分解以供人体能量需求J Gastroenterol Hepatol.过多的自由基与细胞膜上的不饱和脂肪酸、蛋白质分子结合Endocrine Reviews2008;29(7):939960通常弥漫累及整个肝脏GLP-1RA改善脂肪肝的可能机制通常弥漫累及整个肝脏NAFLD治疗第二阶梯保肝药物治疗“二次打击”为各种致病因素引发的氧化应激使
18、反应性氧化物（reactivoxygen species,ROS）增多，导致脂质过氧化伴线粒体损伤及解偶联蛋白-2（uncoupling-2,UCP-2）等细胞因子活化，进而引起肝细胞气球样变和坏死性炎症（脂肪性肝炎，第二步）脂肪性肝脏损害按病理学改变程度分类而对于肝酶异常的乙型肝炎和丙型肝炎患者,若其病毒处于非复制状态且存在代谢危险因素时,其肝酶异常更有可能是由脂肪性肝病所致如果男性乙醇摄入量20 g/d(或140 g/周),女性10 g/d(或70 g/周),则作为“非酒精性”肝病的诊断标准30%的成人有脂肪肝，肥胖人群中更高达75%；控制原发基础疾病或伴随疾病GLP-1R存在于人肝细胞一
19、般选用1-2种药物,治疗半年以上局灶性脂肪肝少见,弥漫性脂肪肝伴正常肝岛罕见非酒精性脂肪肝发生的相关因素NAFLD治疗第三阶梯失代偿期肝硬化和肝功能衰竭及其并发症的治疗肝脏疾病的共同表现org/chapters/www_obesity/obesity.对内脏脂肪含量较直接的估测方法是用腹部核磁共振或CT检查计算脂肪面积，一般将内脏脂肪面积100 cm2认为是内脏型肥胖的诊断切割点。能量过剩Jianping Ye.Front.Med.2013,7(1):1424.亚洲人的内脏脂肪含量显著高于白种人和非洲人内脏/皮下脂肪面积内脏/皮下脂肪面积男性,n=156亚组女性,n=184亚组非洲人白种人亚洲
20、人非洲人白种人亚洲人纳入已发表的与种族差异相关的内脏型肥胖研究的亚组数据(共340亚组，来自195个研究)不同性别和种族，根据CT测量的内脏脂肪与皮下脂肪面积的比值平均数进行比较P0.001,1:与非洲人比较;2:与白种人比较.Andr Tchernof,et al.Physiol Rev.2013;93:359404.根据腰围四分位进行分组，内脏/皮下脂肪含量使用CT进行测量*p0.05International Journal of Obesity,2006;30:11635.内脏脂肪与皮下脂肪的比值相同腰围下，亚洲人较白种人内脏脂肪含量更高n=416白种人白种人日本人日本人内脏脂肪与脂肪
21、肝具有相关性肝脂肪沉积加重胰岛素抵抗Endocrine Reviews2008;29(7):93996027NAFLDNAFLD的病程进展与代谢的病程进展与代谢综合征密切相关综合征密切相关肥胖人群1.Patrick L.Altern Med Rev.2002;7:276-2912.Fan JG,et al.JGH.2007;22:794-800单纯性脂肪肝肝硬化 肝病残疾和死亡纤维化代谢综合征 2型糖尿病心脑血管事件肝外恶性肿瘤 脂肪性肝炎 10-40%5015-30%30-40%50T2DM常合并脂肪性肝病 l 非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和脂肪肝炎（NASH）是T2DM常见的并发症，NA
22、FLD在我国已成为仅次于慢性乙肝的第二大肝病；l 30%的成人有脂肪肝，肥胖人群中更高达75%；l T2DM患者34-74%合并脂肪肝，且几乎存在于所有肥胖T2DM患者；l 脂肪肝可进展为肝纤维化、肝硬化，甚至肝衰竭及肝癌。Endocrine Reviews 2008;29(7):939960.炎症反应炎症反应氧化应激氧化应激脂肪过多积脂肪过多积聚聚纤维化纤维化29还原型谷胱甘肽排除可能导致脂肪肝的特定肝病Fan JG,et al.耗竭GSH、诱导脂质过氧化排除已知肝病,有下列危险因素时应考虑NAFLD:“二次打击”为各种致病因素引发的氧化应激使反应性氧化物（reactivoxygen spe
23、cies,ROS）增多，导致脂质过氧化伴线粒体损伤及解偶联蛋白-2（uncoupling-2,UCP-2）等细胞因子活化，进而引起肝细胞气球样变和坏死性炎症（脂肪性肝炎，第二步）女性,n=184亚组有年轻化和女性化倾向5诊断时应综合考虑,同时还要想到有乙醇与代谢因素共存的可能诊断时应综合考虑,同时还要想到有乙醇与代谢因素共存的可能Fan JG,et al.过多的自由基与细胞膜上的不饱和脂肪酸、蛋白质分子结合人体学指标/动脉血压/血脂/血清HBsAg、抗-HCV、抗核抗体/ALT、AST、-GT、清蛋白、球蛋白以及胆红素随着病情加重，可有神经精神、蜘蛛痣、肝掌等相关脏器损伤的症状和体征Andr
24、Tchernof,et al.NAFLD是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤对内脏脂肪含量较直接的估测方法是用腹部核磁共振或CT检查计算脂肪面积，一般将内脏脂肪面积100 cm2认为是内脏型肥胖的诊断切割点。必要时行肝组织活检:肝脏病理学检查被认为是NAFLD诊断的金标准,但其诊断通常无需肝活检证实,肝活检属于有创性检查,且存在穿刺和取样误差,因此应严格掌握肝活检的适应证对于肝功能异常和影像学检查提示脂肪肝的患者,需做进一步的检查以明确NAFLD的诊断糖尿病加重糖尿病加重NAFLDNAFLD患者患者肝纤维化和死亡率肝纤维化和死亡率Fan JG.J Gastroenterol
25、Hepatol.2007;22(6):794-800脂肪肝与一系列代谢综合征互为因果：脂肪肝与一系列代谢综合征互为因果：伴伴NAFLDNAFLD的的2 2型糖尿病病人肝硬化和死亡的发生率显著高于不伴有型糖尿病病人肝硬化和死亡的发生率显著高于不伴有2 2型糖尿病的病人型糖尿病的病人30非酒精性脂肪肝发生的相关因素肝衰竭一般选用1-2种药物,治疗半年以上服用某些药物（抗抑郁药等）International Journal of Obesity,2006;30:11635.*Quality of evidence applies to non-diabetics only来自短期饮食相关和长期肥胖相
26、关NAFLD治疗：第一阶梯-基础疗法“二次打击”为各种致病因素引发的氧化应激使反应性氧化物（reactivoxygen species,ROS）增多，导致脂质过氧化伴线粒体损伤及解偶联蛋白-2（uncoupling-2,UCP-2）等细胞因子活化，进而引起肝细胞气球样变和坏死性炎症（脂肪性肝炎，第二步）2007;191(2):235-40进入体内的异物或药物等,很多都是首先作用于细胞膜,然后影响细胞内的生理过程。体内氧化还原平衡被破坏氧化/应激存在慢性肝病征象或患者要求了解疾病的进展状态;内脏脂肪与皮下脂肪的比值GLP-1R存在于人肝细胞原则上不用五味子及甘草类Day的“二次打击”学说和Wan
27、less的“四步学说NAFLD治疗第三阶梯失代偿期肝硬化和肝功能衰竭及其并发症的治疗肝细胞膜损伤导致细胞功能受损诊断时应综合考虑,同时还要想到有乙醇与代谢因素共存的可能NAFLDNAFLD增加代谢综合症患者增加代谢综合症患者心血管病的发病风险心血管病的发病风险Targher G,et al.Diabetes Med.2006;23(4):403-9伴伴NAFLDNAFLD的的T2DMT2DM心血管事件的发生率显著高于不伴有心血管事件的发生率显著高于不伴有NAFLDNAFLD的病人的病人*两组比较，两组比较，p 80g/d。2007;27(1):21肝脏疾病的根本所在服用某些药物（抗抑郁药等）脂
28、肪性肝病：日益严重的世界性健康问题香港NAFLD:16%2肝病诱致细胞死亡的主要相关因素NAFLD的病程进展与代谢综合征密切相关NAFLD：非酒精性脂肪肝目的：减少肝内脂肪含量，促进脂肪肝消退必要时行肝组织活检:肝脏病理学检查被认为是NAFLD诊断的金标准,但其诊断通常无需肝活检证实,肝活检属于有创性检查,且存在穿刺和取样误差,因此应严格掌握肝活检的适应证改善IR、控制血糖：二甲双胍、格列酮类亚洲人较白种人内脏脂肪含量更高控制血脂异常：不常规使用降血脂药物人体学指标/动脉血压/血脂/血清HBsAg、抗-HCV、抗核抗体/ALT、AST、-GT、清蛋白、球蛋白以及胆红素过多的自由基与细胞膜上的不
29、饱和脂肪酸、蛋白质分子结合改变生活方式/节食/运动/减重/戒酒膜脂质双层结构/细胞骨架蛋白改变糖尿病加重NAFLD患者肝纤维化和死亡率脂肪肝按发病原理分类脂肪肝按发病原理分类 m肥胖性脂肪肝肥胖性脂肪肝 m酒精性脂肪肝酒精性脂肪肝 m快速减肥性脂肪肝快速减肥性脂肪肝 m营养不良性脂肪肝营养不良性脂肪肝 m糖尿病脂肪肝糖尿病脂肪肝 m药物性脂肪肝药物性脂肪肝 m妊娠脂肪肝妊娠脂肪肝 m其他疾病引起的脂肪肝其他疾病引起的脂肪肝 36脂肪性肝脏损害按病理学改变脂肪性肝脏损害按病理学改变程度分类程度分类m单纯性脂肪肝：只表现为肝细胞的脂肪变性。据单纯性脂肪肝：只表现为肝细胞的脂肪变性。据肝细胞脂变范围
30、分为弥漫性、局灶性脂肪肝及弥肝细胞脂变范围分为弥漫性、局灶性脂肪肝及弥漫性脂肪肝伴正常肝岛漫性脂肪肝伴正常肝岛 m脂肪性肝炎：在肝细胞脂肪变性基础上发生的肝脂肪性肝炎：在肝细胞脂肪变性基础上发生的肝细胞炎症。嗜酒细胞炎症。嗜酒40%40%左右会出现，左右会出现，NAFLDNAFLD很少发生很少发生 m脂肪性肝纤维化：是指在肝细胞周围发生了纤维脂肪性肝纤维化：是指在肝细胞周围发生了纤维化改变，其程度与致病因素是否持续存在以及脂化改变，其程度与致病因素是否持续存在以及脂肪肝的严重程度有关肪肝的严重程度有关m脂肪性肝硬化：逐渐发展到晚期的结果。近年来脂肪性肝硬化：逐渐发展到晚期的结果。近年来脂肪性肝
31、硬化已占到中国肝硬化病因的第二位脂肪性肝硬化已占到中国肝硬化病因的第二位排除诊断排除诊断酒精性肝病酒精性肝病m有过量饮酒史有过量饮酒史(男性乙醇摄入量男性乙醇摄入量140g/周周,女性女性70 g/周周)应考虑酒精性肝病应考虑酒精性肝病m如果男性乙醇摄入量如果男性乙醇摄入量20 g/d(或或140 g/周周),女性女性10 g/d(或或 80g/d80g/d。但应注意性别，遗传易感性等因素的影响。但应注意性别，遗传易感性等因素的影响酒精量换酒精量换算公式为：算公式为：g=g=饮酒量饮酒量(m1)(m1)酒精含量酒精含量(%)(%)0.80.8 临床症状为非特异性，无症状或有右上腹胀痛、食欲不振
32、临床症状为非特异性，无症状或有右上腹胀痛、食欲不振、乏力、体重减轻、黄疸等；随着病情加重，可有神经精、乏力、体重减轻、黄疸等；随着病情加重，可有神经精神、蜘蛛痣、肝掌等相关脏器损伤的症状和体征神、蜘蛛痣、肝掌等相关脏器损伤的症状和体征排它诊断的重要内容：排它诊断的重要内容：酒精性肝病临床诊断标准酒精性肝病临床诊断标准中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组，酒精性脂肝病诊疗指南（2010年修订版），中华肝脏病杂志2010年3月第18卷第3期.16741 天冬氨酸氨基转移酶天冬氨酸氨基转移酶(AST)(AST)、丙氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶 (ALT)(ALT)、-谷氨酰转肽酶谷氨酰转肽
33、酶(GGT)(GGT)，总胆红素，总胆红素 (TBil)(TBil)，凝血酶原时间，凝血酶原时间(PT)(PT)，缺糖转铁蛋白（，缺糖转铁蛋白（CDTCDT和平均红细胞容积和平均红细胞容积(MCV)(MCV)等指标升高，禁酒后这些等指标升高，禁酒后这些指标可明显下降，通常指标可明显下降，通常4 4周内基本恢复正常，周内基本恢复正常，AST/ALT2AST/ALT2，有助于诊断，有助于诊断 肝脏肝脏B B超或超或CTCT检查有典型表现检查有典型表现 排除嗜肝病毒的感染、药物、中毒性肝损伤和自身排除嗜肝病毒的感染、药物、中毒性肝损伤和自身免疫性肝病等免疫性肝病等符合第符合第1 1、2 2、3 3项
34、和第项和第5 5项或第项或第1 1、2 2、4 4项和第项和第5 5项可诊项可诊断酒精性肝病；仅符合第断酒精性肝病；仅符合第1 1、2 2项和第项和第5 5项可疑诊酒精性肝病项可疑诊酒精性肝病酒精性肝病临床诊断标准酒精性肝病临床诊断标准2中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组，酒精性脂肝病诊疗指南（2010年修订版），中华肝脏病杂志2010年3月第18卷第3期.167NAFLDNAFLD的危险因素的危险因素排除已知肝病排除已知肝病,有下列危险因素时应考虑有下列危险因素时应考虑NAFLD:p有有2型糖尿病、高脂血症及肥胖等疾病家族史型糖尿病、高脂血症及肥胖等疾病家族史p近期内体重增加和腰围增
35、粗近期内体重增加和腰围增粗p腹型肥胖腹型肥胖p糖耐量异常或糖耐量异常或2型糖尿病型糖尿病p血脂异常血脂异常NAFLDNAFLD的危险因素的危险因素p代谢综合征的其他表现p近期生活方式改变促使体重增加；生态改变：退休、失业、残疾、结婚等p服用某些药物（抗抑郁药等）p与铁储存或饮酒无关的血清铁蛋白水平升高p肝脏疾病合并代谢紊乱的危险因素,如慢性丙型肝炎合并糖尿病和(或)肥胖，非复制状态的乙型或丙型肝炎等NAFLDNAFLD的诊断的诊断m对于肝功能异常和影像学检查提示脂肪肝的患者,需做进一步的检查以明确NAFLD的诊断m寻找潜在的代谢危险因素,排除其他疾病及分析NASH可能的严重程度中华医学会肝病学
36、分会脂肪肝和酒精性肝病学组，酒精性脂肝病诊疗指南（2010年修订版），中华肝脏病杂志2010年3月第18卷第3期.NAFLD的诊断Jianping Ye.非酒精性脂肪肝发生的相关因素Diabetes obes Matab.T2DM患者34-74%合并脂肪肝，且几乎存在于所有肥胖T2DM患者；局灶性脂肪肝少见,弥漫性脂肪肝伴正常肝岛罕见单纯性脂肪肝预后好2002;7:276-291缺氧、ROS、胆汁酸、毒性化合物、TNF、Fas配体、穿孔素NASH无肝纤维化者至少10年内预后良好而对于肝酶异常的乙型肝炎和丙型肝炎患者,若其病毒处于非复制状态且存在代谢危险因素时,其肝酶异常更有可能是由脂肪性肝病所
37、致NASH肝纤维化可缓慢进展为肝硬化和肝癌（美国NAFLD为仅次于丙型肝炎的原发性肝癌的重要癌前病变）非酒精性脂肪肝发生的相关因素通常弥漫累及整个肝脏排除Wilson病、糖原贮积症等少见脂肪性肝病中国NAFLD患者基线特征非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和脂肪肝炎（NASH）是T2DM常见的并发症，NAFLD在我国已成为仅次于慢性乙肝的第二大肝病；随着病情加重，可有神经精神、蜘蛛痣、肝掌等相关脏器损伤的症状和体征其他疾病引起的脂肪肝NAFLDNAFLD诊断时应当关注的指标诊断时应当关注的指标1 1m人体学指标/动脉血压/血脂/血清HBsAg、抗-HCV、抗核抗体/ALT、AST、-GT、清蛋白、
38、球蛋白以及胆红素mNAFLD常有一或两种转氨酶(ALT或AST)增高。AST ALT通常1。部分患者转氨酶可正常m如果血清转氨酶300 U/L,AST ALT15,应怀疑其他肝病可能NAFLDNAFLD诊断时应当关注的指标诊断时应当关注的指标2 2m胰岛素敏感性/糖代谢状况:对于FPG56 mmol/L且无糖尿病病史的患者,建议行OGTTm影像学检查:腹部超声是首选的影像学检查方法,B超诊断NAFLD的敏感性为85%95%,特别是存在弥漫性肝脂肪变时其阳性率更高。m 必要时行肝组织活检:肝脏病理学检查被认为是NAFLD诊断的金标准,但其诊断通常无需肝活检证实,肝活检属于有创性检查,且存在穿刺和
39、取样误差,因此应严格掌握肝活检的适应证肝活检适用于下列状况肝活检适用于下列状况m通过改善胰岛素抵抗和减少腰围后（通过改善胰岛素抵抗和减少腰围后（肥胖病人减重10%）后肝功能仍持续异常者肝功能仍持续异常者;m 存在众多进展性肝病的危险因素存在众多进展性肝病的危险因素,或或疑有多种原因造成的NASHm存在慢性肝病征象或患者要求了解疾病的进展存在慢性肝病征象或患者要求了解疾病的进展状态状态;m局灶性脂肪肝或者弥漫性脂肪肝伴正常肝岛需与恶性肿瘤相鉴别m排除Wilson病、糖原贮积症等少见脂肪性肝病m用于客观评价的临床试验 NAFLDNAFLD病理病理肝细胞脂肪变性肝细胞脂肪变性m通常弥漫累及整个肝脏通
40、常弥漫累及整个肝脏 m局灶性脂肪肝少见局灶性脂肪肝少见,弥漫性脂肪肝伴正常肝岛罕见弥漫性脂肪肝伴正常肝岛罕见轻度中度重度脂肪含量占肝湿重%5-1010-2525-50肝细胞脂肪变性1/3-2/3大于2/3几乎全部49提纲提纲 肝损害概述肝损害概述 非酒精性脂肪肝发生的相关因素非酒精性脂肪肝发生的相关因素 非酒精性脂肪肝的诊断非酒精性脂肪肝的诊断 非酒精性脂肪肝的治疗非酒精性脂肪肝的治疗 展望展望50中国中国NAFLD患者基线特征患者基线特征l NAFLDNAFLD患者基线的共病知晓率普遍偏低患者基线的共病知晓率普遍偏低l NAFLDNAFLD患者较多合并代谢异常，远高于患者自身患者较多合并代谢
41、异常，远高于患者自身知晓率知晓率l 基线肝酶异常占基线肝酶异常占2828-42%42%，脂肪化程度以轻度为主，脂肪化程度以轻度为主l 有中心性肥胖组的血压升高及有中心性肥胖组的血压升高及HDLHDL下降比例显高下降比例显高l NAFLDNAFLD年龄随代谢异常组分增多有增长趋势年龄随代谢异常组分增多有增长趋势治疗原则治疗原则m减少肝脏脂肪变性、阻止其向非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化及肝硬化进展m饮食干预、锻炼、保护肝细胞、降低转氨酶、抗氧化及改善机体代谢异常等综合方法治疗m现有治疗方法的确切疗效存在争议,一些新的药物或治疗方法只用于动物实验阶段,有待于临床上进一步验证NAFLD治疗选择
42、推荐*Quality of evidence applies to non-diabetics onlyDiabetes obes Matab.2011,13(8):692-702NAFLDNAFLD治疗：治疗：第一阶梯第一阶梯-基础疗法基础疗法m适于人群：各种类型的NAFLDm目的：减少肝内脂肪含量，促进脂肪肝消退m方法：m 改变生活方式/节食/运动/减重/戒酒m 控制原发基础疾病或伴随疾病m 祛除病因和诱因，停用肝毒性药物 改善IR、控制血糖：二甲双胍、格列酮类 控制血脂异常：不常规使用降血脂药物 第一阶梯第一阶梯-基础疗法基础疗法m单纯性脂肪肝唯一有效的治疗选择，可逆转单纯性脂肪肝m一般
43、不能逆转NASH，但可提高保肝药物对NASH的疗效m可减少肝移植术后复发m一般3-6个月可见脂肪浸润减轻NAFLDNAFLD治疗治疗第二阶梯第二阶梯保肝药物治疗保肝药物治疗m不能减少肝内脂肪含量,但可修复生物膜,拮抗氧化应激,抗炎,抗纤维化,提高防范二次打击的能力,减轻炎症,减慢肝纤维化和肝硬化的进展m适用于NASH患者和单纯性脂肪肝基础治疗6个月无效者,以及隐源性脂肪肝 NAFLD的危险因素Targher G,et al.中国NAFLD患者基线特征新的药物出现有可能改变治疗结局不能减少肝内脂肪含量,但可修复生物膜,拮抗氧化应激,抗炎,抗纤维化,提高防范二次打击的能力,减轻炎症,减慢肝纤维化和
44、肝硬化的进展新的药物出现有可能改变治疗结局NASH无肝纤维化者至少10年内预后良好伴NAFLD的2型糖尿病病人肝硬化和死亡的发生率显著高于不伴有2型糖尿病的病人改变生活方式/节食/运动/减重/戒酒Diabetes obes Matab.伴NAFLD的T2DM心血管事件的发生率显著高于不伴有NAFLD的病人内脏脂肪与脂肪肝具有相关性2006;40(8):745-752必要时行肝组织活检:肝脏病理学检查被认为是NAFLD诊断的金标准,但其诊断通常无需肝活检证实,肝活检属于有创性检查,且存在穿刺和取样误差,因此应严格掌握肝活检的适应证“二次打击”为各种致病因素引发的氧化应激使反应性氧化物（react
45、ivoxygen species,ROS）增多，导致脂质过氧化伴线粒体损伤及解偶联蛋白-2（uncoupling-2,UCP-2）等细胞因子活化，进而引起肝细胞气球样变和坏死性炎症（脂肪性肝炎，第二步）Diabetes Med.排除诊断病毒性肝炎缺氧、ROS、胆汁酸、毒性化合物、TNF、Fas配体、穿孔素第二阶梯第二阶梯保肝药物治疗保肝药物治疗m一般选用1-2种药物,治疗半年以上 水飞蓟素 多聚乙酰卵磷脂 维生素E 熊去氧胆酸 还原型谷胱甘肽 原则上不用五味子及甘草类m胰岛素增敏剂可能具有抗纤维化作用 GLP-1RA改善脂肪肝的可能机制GLP-1控制血糖降低体重改善血脂 胰岛素抵抗改善GLP-
46、1R存在于人肝细胞减少肝细胞内脂肪积聚抑制肝脏脂肪合成减轻炎症及纤维化，改善肝酶脂肪肝改善NAFLDNAFLD治疗治疗第三阶梯第三阶梯失代偿期肝硬失代偿期肝硬化和肝功能衰竭及其并发症的治疗化和肝功能衰竭及其并发症的治疗 m肝移植是唯一有效的方法m移植后NASH复发率高,且进展迅速m重度肥胖患者移植前应将BMI减至35kg/m2以下m移植后需基础治疗防止复发59提纲提纲 肝损害概述肝损害概述 非酒精性脂肪肝发生的相关因素非酒精性脂肪肝发生的相关因素 非酒精性脂肪肝的诊断非酒精性脂肪肝的诊断 非酒精性脂肪肝的治疗非酒精性脂肪肝的治疗 展望展望NAFLDNAFLD预后预后m预后主要取决于肝活检组织学
47、损伤程度 单纯性脂肪肝预后好 NASH无肝纤维化者至少10年内预后良好 NASH肝纤维化可缓慢进展为肝硬化和肝癌（美国NAFLD为仅次于丙型肝炎的原发性肝癌的重要癌前病变）m预期寿命和死亡率与其BMI、血糖水平密切相关,代谢综合征事件是影响预后的主要因素,而肝病相关死亡主要见于NASH患者展望展望m认识NAFLD的重要性，关注NAFLD,控制NAFLD的进程m强调生活方式干预：一个漫长痛苦的过程m新的药物出现有可能改变治疗结局m仍需要进行大量基础和临床研究，开展新的治疗方法，开发新的治疗药物谢谢 谢谢通过改善胰岛素抵抗和减少腰围后（肥胖病人减重10%）后肝功能仍持续异常者;胰岛素增敏剂可能具有
48、抗纤维化作用减少肝脏脂肪变性、阻止其向非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化及肝硬化进展2006;40(8):745-752嗜酒40%左右会出现，NAFLD很少发生非酒精性脂肪肝发生的相关因素脂肪性肝脏损害按病理学改变程度分类2007;22(6):794-800伴NAFLD的2型糖尿病病人肝硬化和死亡的发生率显著高于不伴有2型糖尿病的病人新的药物出现有可能改变治疗结局脂肪堆积在腹腔/腰部以上服用某些药物（抗抑郁药等）原则上不用五味子及甘草类脂肪性肝硬化：逐渐发展到晚期的结果。非酒精性脂肪肝发生的相关因素控制原发基础疾病或伴随疾病NAFLD治疗第三阶梯失代偿期肝硬化和肝功能衰竭及其并发症的治疗Fan JG,et al.适用于NASH患者和单纯性脂肪肝基础治疗6个月无效者,以及隐源性脂肪肝肝细胞膜损伤导致细胞功能受损女性,n=184亚组谢谢观看！谢谢观看！
