1、耐多药结核病的流行现状耐多药结核病的流行现状酒泉市人民医院感染科 高 峰 蜜月旅行变逃亡 20072007年年5 5月月1212日日,美国佐治亚州一名美国佐治亚州一名3131岁的律师岁的律师AndrewAndrew与新婚与新婚妻子乘坐飞机开始了蜜月旅行妻子乘坐飞机开始了蜜月旅行,但这场本该甜蜜的旅行却成了很但这场本该甜蜜的旅行却成了很多人的噩梦。多人的噩梦。AndrewAndrew在离境前已被诊断为结核并接受抗结核治疗在离境前已被诊断为结核并接受抗结核治疗,但是治但是治疗结果显示疗结果显示,该患者对一线和二线抗结核药均耐药。该患者与医该患者对一线和二线抗结核药均耐药。该患者与医师交流师交流,双
2、方同意在患者蜜月之后开始进一步的治疗。双方同意在患者蜜月之后开始进一步的治疗。在没有被明确制止的情况下在没有被明确制止的情况下,Andrew,Andrew与妻子按计划启程与妻子按计划启程,从从美国亚特兰大飞往法国巴黎美国亚特兰大飞往法国巴黎,接着飞往了希腊雅典和意大利罗马接着飞往了希腊雅典和意大利罗马。在罗马逗留期间。在罗马逗留期间,即即20072007年年5 5月月2323日日,Andrew,Andrew接到了美国接到了美国CDCCDC的的电话电话,说他被证实患有广泛耐药结核说他被证实患有广泛耐药结核,不适宜乘坐商用客机飞行不适宜乘坐商用客机飞行,要求他向意大利当地卫生部门要求他向意大利当地
3、卫生部门“自首自首”,并留在意大利接受长并留在意大利接受长时间的隔离治疗。由于害怕在陌生国家里接受无期限的隔离治时间的隔离治疗。由于害怕在陌生国家里接受无期限的隔离治疗疗,并且不信任当地的治疗水平，并且不信任当地的治疗水平，AndrewAndrew从罗马飞到了捷克布从罗马飞到了捷克布拉格拉格,接着飞到加拿大蒙特利尔接着飞到加拿大蒙特利尔,并在那里租车回到了美国纽约并在那里租车回到了美国纽约市。市。由于美国CDC的干预，Andrew的蜜月旅行草草告终，当他无视CDC的警告，悄悄乘飞机回到美洲大陆时，丝毫没有预料到他将因此而举世闻名。Andrew夫妇欧洲蜜月旅行引发全球的恐慌，美国CDC向许多国家
4、发出了协助筛查同机乘客的通知。该事件促进台湾卫生部门出台了对结核病人限制搭乘飞机的规定：从2007年月日起，罹患传染性肺结核的病人不应搭乘航程小时以上的国际航班，而患有“耐多药肺结核”的病人，则不能搭乘飞机旅行（和WHO出版的结核病与航空旅行预防和控制指结核病与航空旅行预防和控制指南南规定一致规定一致），违者可被处以新台币万元以上万元以下罚款。千里追踪 2007年月21日，一对台湾夫妻从高雄出发，搭乘香港港龙航空KA145航班前往香港，随后转乘港龙KA810航班，到达江苏南京，他们这次旅行的目的是到苏北探亲。月25日，中国疾病预防控制中心接到台湾方面通报，得知这对夫妻中丈夫患有耐多药结核病，妻
5、子是普通肺结核患者。卫生部随即责成江苏省卫生部门迅速查找患者。7月26日下午，台湾疾控专家抵达南京，月27日凌晨，这对台湾夫妻在江苏北部被找到，卫生部门立即对他们进行了医学隔离，并将两位病患由专用救护车辆转至定点医院治疗。为什么几位耐多药为什么几位耐多药/广泛耐广泛耐药结核病患者乘飞机旅行会引起药结核病患者乘飞机旅行会引起如此的反响？令人生畏的耐多药如此的反响？令人生畏的耐多药/广泛耐多药结核病离我们有多广泛耐多药结核病离我们有多远？远？内容 相关概念 耐药结核病产生原因 全球耐多药结核病流行现状 北京市耐多药结核病流行现状 耐多药结核病的控制措施一、相关概念结核病是由结核杆菌引起的慢性、传染
6、性结核病是由结核杆菌引起的慢性、传染性疾病疾病,可累及全身多个器官。病变发生在肺可累及全身多个器官。病变发生在肺部，称为肺结核。部，称为肺结核。耐药结核病：结核病患者感染的结核菌在耐药结核病：结核病患者感染的结核菌在体外被证实对任何一种抗结核药物具有耐体外被证实对任何一种抗结核药物具有耐药性。药性。传统抗结核药物的分类 一线药物（主要抗结核药物），疗效好，一线药物（主要抗结核药物），疗效好，价廉，不良反应小：异烟肼、利福平（利价廉，不良反应小：异烟肼、利福平（利福喷丁）、链霉素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇福喷丁）、链霉素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇。二线药物（次要抗结核药物）：对氨基水二线药物（次要抗结核药物
7、）：对氨基水杨酸钠、卡那霉素、丁胺卡那霉素、卷曲杨酸钠、卡那霉素、丁胺卡那霉素、卷曲霉素、氟喹诺酮类（氧氟沙星、左旋氧氟霉素、氟喹诺酮类（氧氟沙星、左旋氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星等）、沙星、环丙沙星、莫西沙星等）、TB1TB1、1321TH1321TH。WHOWHO耐药结核病规划管理指南耐药结核病规划管理指南20082008年版年版中，根据结核病患者感染的结中，根据结核病患者感染的结核菌在体外被证实耐药的种类而分为核菌在体外被证实耐药的种类而分为：单耐药：对一种抗结核药物耐药。单耐药：对一种抗结核药物耐药。多耐药多耐药 ：对一种以上的抗结核药物耐药（同：对一种以上的抗结核药物耐药（同时耐异烟
8、肼和利福平除外。时耐异烟肼和利福平除外。耐多药（耐多药（MDRMDR）：同时对主要的两种一线抗结）：同时对主要的两种一线抗结核药品异烟肼和利福平耐药。核药品异烟肼和利福平耐药。广泛耐药（广泛耐药（XDRXDR）：对任何氟喹诺酮类药物耐）：对任何氟喹诺酮类药物耐药且至少对一种二线抗结核注射剂（卷曲霉药且至少对一种二线抗结核注射剂（卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素）耐药的素、卡那霉素、丁胺卡那霉素）耐药的MDRMDR。定义的演化定义的演化耐药结核耐药结核多耐药结核多耐药结核MDR-TBXDR-TB结核患者结核患者耐多药结核病的危害 对于患者由于可供选择的药物很少并且价格昂贵，增加治疗的难度和成本；
9、对于结核病控制可引起耐药结核菌的传播，增加结核病控制的难度和成本，并引起结核病疫情的回升。因此，耐药结核病、流动人口结核病、结核和HIV双重感染的控制是当前结核病控制面临的三大难题及挑战。二、获得性耐药结核病产生原因（一）微生物因素基因突变（一）微生物因素基因突变（二）不适当的治疗单独使用有效药物（二）不适当的治疗单独使用有效药物 临床因素不合适的治疗方案临床因素不合适的治疗方案 控制规划和管理未真正实施有效的规律控制规划和管理未真正实施有效的规律治疗治疗抗结核化学治疗的原则：早期、联合、抗结核化学治疗的原则：早期、联合、适量、规律、全程适量、规律、全程一）微生物因素-耐药突变菌存在1 1、结
10、核菌复制过程中，发生一定比例的基因突变、结核菌复制过程中，发生一定比例的基因突变而产生耐药突变菌株。耐药结核菌的存在是一而产生耐药突变菌株。耐药结核菌的存在是一种自然现象，对各药耐药的菌株存在频度不一种自然现象，对各药耐药的菌株存在频度不一。药物药物发生率发生率RFPRFP10108 8INHINH、SMSM、EMBEMB10106 62 2、对不同药物耐药的突变位点不同，因此、对不同药物耐药的突变位点不同，因此对同时使用的三种抗结核药同时耐药的频对同时使用的三种抗结核药同时耐药的频率为率为1010-18-18到到1010-20-20，实际上自然状态下几乎，实际上自然状态下几乎是不存在的。当用
11、是不存在的。当用2 2种或种或3 3种药物治疗时，种药物治疗时，对其中对其中1 1种药物耐药的突变菌株可被另种药物耐药的突变菌株可被另1 1种种（或（或2 2种）药物杀灭。种）药物杀灭。（二）不适当的治疗（1 1）未接触过药物的结核菌引起的临床结核病例）未接触过药物的结核菌引起的临床结核病例，体内结核菌的主体菌群是敏感菌。当接触单，体内结核菌的主体菌群是敏感菌。当接触单一有效药物时敏感菌被消灭，少量存在的突变一有效药物时敏感菌被消灭，少量存在的突变耐药菌生长繁殖，最后成为主体菌群。该病例耐药菌生长繁殖，最后成为主体菌群。该病例也就成为对该药的耐药病例。也就成为对该药的耐药病例。1.1.临床上有
12、效药物单独治疗是造成耐临床上有效药物单独治疗是造成耐药病例的根本原因药病例的根本原因 单用异烟肼治疗时产生耐药曲线单用异烟肼治疗时产生耐药曲线（2 2）不合理的联合造成实际上的单用药）不合理的联合造成实际上的单用药如采用INH、RFP、PZA方案，对耐INH病例的快速生长菌来说，早期杀菌相当于RFP单用药。在联合用药时某种或几种药物剂量不足未能达到有效杀菌浓度，而使另外一种剂量足的药物成为单用药。或胃肠道疾病影响药物的吸收，造成某些药浓度不足以杀灭细菌。（3 3）药物浓度不足造成的有效药物单用药）药物浓度不足造成的有效药物单用药（4 4）间断治疗造成的单用药）间断治疗造成的单用药各药物停止治疗
13、后的抗结核菌后效应持续各药物停止治疗后的抗结核菌后效应持续时间不同。在停药几天后有些药物已无后时间不同。在停药几天后有些药物已无后效应作用，就造成后效应时间长的药物的效应作用，就造成后效应时间长的药物的单用药。如反复间断用药，耐药突变菌比单用药。如反复间断用药，耐药突变菌比例不断增高，最后成为优势菌。例不断增高，最后成为优势菌。（5 5）顺次选择用药造成的实际上单用药，对）顺次选择用药造成的实际上单用药，对治疗失败病例不是更换方案，而是增加或更治疗失败病例不是更换方案，而是增加或更换一种药物，如此反复顺次选择，使病人对换一种药物，如此反复顺次选择，使病人对更多的药物产生耐药，包括更多的药物产生
14、耐药，包括MDRTBMDRTB和和XDRTBXDRTB的的发生。发生。（6 6）由于药物不良反应或其他疾病影响而不）由于药物不良反应或其他疾病影响而不能合理应用抗结核药物。能合理应用抗结核药物。2.2.控制规划及管理因素控制规划及管理因素（1 1）未能制订和使用科学的方案，医生治疗随）未能制订和使用科学的方案，医生治疗随意性大，在治疗结核病过程中随意更换药物，意性大，在治疗结核病过程中随意更换药物，包括滥用包括滥用2 2线药物；线药物；（2 2）不合理的试验性治疗，有时仅单用）不合理的试验性治疗，有时仅单用 INHINH或或RFPRFP；（3 3）病人缺乏知识和配合，常反复间断用药；）病人缺乏
15、知识和配合，常反复间断用药；（4 4）对病人没有真正实施督导管理；）对病人没有真正实施督导管理；（5 5）药物质量差，或供应不充分）药物质量差，或供应不充分（6 6）少数病人自购抗结核药物治疗，抗结）少数病人自购抗结核药物治疗，抗结核药物管理不严，不能实施正规合理核药物管理不严，不能实施正规合理治疗；治疗；（7 7）由于经济上的原因而中断治疗。）由于经济上的原因而中断治疗。不适当抗结核治疗的原因小结：小结：微生物因素是造成耐药结核病的基础；治微生物因素是造成耐药结核病的基础；治疗方案的不合理促进了耐药结核病的发生疗方案的不合理促进了耐药结核病的发生；控制规划和治疗管理中的问题是发生耐；控制规划
16、和治疗管理中的问题是发生耐药结核病的主要原因。药结核病的主要原因。耐药主要是人为造成的结果，大部分耐药耐药主要是人为造成的结果，大部分耐药结核病的发生是可以预防的。结核病的发生是可以预防的。三、全球耐多药结核病流行现状全球结核病流行情况 17-18世纪，约 1/5 的成人死于结核病 1850-1950 10亿人死于结核病 2000-2009年全球约3亿新感染结核菌，新发结核9000万，3000万结核患者死亡。2007年全球估算和报告的结核病患者数年全球估算和报告的结核病患者数估计患者数估计患者数（万）万）报告患者数报告患者数（万）（万）死亡数（万）死亡数（万）活动性结核活动性结核新涂阳患者新涂
17、阳患者-耐多药耐多药51.151.12.97782.97781515广泛耐多药广泛耐多药5-3TB/HIV TB/HIV 14 0 14 0-45.645.6全球耐药疫情 WHO WHO估计每年新出现估计每年新出现30306060万万MDR-TBMDR-TB病人病人，可能现有，可能现有100100万病人。万病人。l新病人：新病人：10.2%10.2%的病人至少对一种抗结核药的病人至少对一种抗结核药物耐药，物耐药，MDR-TBMDR-TB耐药率耐药率1.1%1.1%；l复治病人：复治病人：18.4%18.4%的病人至少对一种抗结核的病人至少对一种抗结核药物耐药，药物耐药，MDR-TBMDR-TB
18、耐药率耐药率 7.0%7.0%。l世界上很多地区面临世界上很多地区面临MDR-TBMDR-TB局部和大范围局部和大范围流行的可能性，且一些地区的耐药率高的流行的可能性，且一些地区的耐药率高的惊人。惊人。估算耐多药结核病患者数2007年，全球 511000.4,0004,000-9,99910,000-39,999100,00040,000-99,999无数据TheboundariesandnamesshownandthedesignationsusedonthismapdonotimplytheexpressionofanyopinionwhatsoeveronthepartoftheWorl
19、dHealthOrganizationconcerningthelegalstatusofanycountry,territory,cityorareaorofitsauthorities,orconcerningthedelimitationofitsfrontiersorboundaries.Dottedlinesonmapsrepresentapproximateborderlinesforwhichtheremaynotyetbefullagreement.WHO2009.Allrightsreserved估算的耐多药结核病患者分布2007年:511000 全球MDR-TB高负担国家
20、20072007年，在估计的年，在估计的5151万例耐多药结核患者中，万例耐多药结核患者中，2727个国家占个国家占85%85%。耐多药结核病例总数排名第一至第五位的国家是：印度（耐多药结核病例总数排名第一至第五位的国家是：印度（13.113.1万万）、中国（）、中国（11.211.2万）、俄罗斯联邦（万）、俄罗斯联邦（4.34.3万）、南非（万）、南非（1.61.6万）和万）和孟加拉国（孟加拉国（1.51.5万）。万）。亚美尼亚、阿塞拜疆、孟加拉亚美尼亚、阿塞拜疆、孟加拉国、白俄罗斯、保加利亚、中国、白俄罗斯、保加利亚、中国、刚果民主共和国、爱沙尼国、刚果民主共和国、爱沙尼亚、埃塞俄比亚、格
21、鲁吉亚、亚、埃塞俄比亚、格鲁吉亚、印度、印度尼西亚、哈萨克斯印度、印度尼西亚、哈萨克斯坦、吉尔吉斯斯坦、拉脱维亚、坦、吉尔吉斯斯坦、拉脱维亚、立陶宛、摩尔多瓦共和国、缅立陶宛、摩尔多瓦共和国、缅甸、尼日利亚、菲律宾、俄罗甸、尼日利亚、菲律宾、俄罗斯联邦、巴基斯坦、南非、塔斯联邦、巴基斯坦、南非、塔吉克斯坦、乌克兰、乌兹别克吉克斯坦、乌克兰、乌兹别克斯坦、越南。斯坦、越南。2009年4月底前至少报告一例广泛耐多药结核病患者（XDR-TB）的国家Theboundariesandnamesshownandthedesignationsusedonthismapdonotimplytheexpress
22、ionofanyopinionwhatsoeveronthepartoftheWorldHealthOrganizationconcerningthelegalstatusofanycountry,territory,cityorareaorofitsauthorities,orconcerningthedelimitationofitsfrontiersorboundaries.Dottedlinesonmapsrepresentapproximateborderlinesforwhichtheremaynotyetbefullagreement.WHO2009.Allrightsreser
23、ved全球超过全球超过50个国家存在个国家存在XDR-TB 中国结核病疫情现状中国是结核病高负担国家，肺结核患者人数位居全球第二中国是结核病高负担国家，肺结核患者人数位居全球第二 感染情况（感染情况（20002000年全国流调数据）年全国流调数据）感染结核杆菌的人口基数大，全人口结核杆菌感染率为感染结核杆菌的人口基数大，全人口结核杆菌感染率为44.5%44.5%，估计全国约有，估计全国约有5.55.5亿人已感染了结核杆菌亿人已感染了结核杆菌 发病情况（发病情况（20072007年大疫情报告）年大疫情报告）全国肺结核报告发病率为全国肺结核报告发病率为88.5/1088.5/10万万 传染性肺结核
24、患者报告发病率为传染性肺结核患者报告发病率为32.9/1032.9/10万万 位居甲乙类传染病的前位居甲乙类传染病的前2 2 位位(2001-2007)(2001-2007)患病和死亡情况（患病和死亡情况（20002000年全国流调数据）年全国流调数据）全国活动性肺结核患病率为全国活动性肺结核患病率为367/10367/10万，涂阳肺结核患病率为万，涂阳肺结核患病率为122/10122/10万，估算全万，估算全国有活动性肺结核患者国有活动性肺结核患者450450万，其中涂阳肺结核患者万，其中涂阳肺结核患者150150万万 我国结核病死亡率为我国结核病死亡率为9.8/109.8/10万，肺结核病
25、的死亡率为万，肺结核病的死亡率为8.8/108.8/10万，估计全国每年万，估计全国每年有有1313万人死于结核病万人死于结核病2000-2008年我国肺结核报告发病情况根据根据2007-20082007-2008年全国耐药结年全国耐药结核病基线调查结果估算，我核病基线调查结果估算，我国每年新发肺结核患者的耐国每年新发肺结核患者的耐多药率为多药率为8.328.32，广泛耐药，广泛耐药率为率为0.680.68。据此估计每年。据此估计每年新发耐多药结核患者新发耐多药结核患者1212万，万，其中涂阳耐多药结核患者其中涂阳耐多药结核患者8 8万万例，广泛耐药患者近例，广泛耐药患者近1 1万万患者数量（
26、万）患者数量（万）20072007年中国报告年中国报告新发肺结核患者新发肺结核患者130130万例；复治肺结核患者万例；复治肺结核患者1818万例万例五、耐多药结核病的控制措施五、耐多药结核病的控制措施“蓄势待发的流行病（传染源数量蓄势待发的流行病（传染源数量庞大）庞大）”“不受边界限制的致命传染病（所不受边界限制的致命传染病（所有人都可能感染结核菌，目前对有人都可能感染结核菌，目前对XDR-TB几无有效治疗药物）几无有效治疗药物）”传染病流行的包括三个环节：存在传染源、有合适的传播途径、有易感人群。所以对传染病流行控制就是采取包括消灭传染源、切断传播途径和保护易感人群的综合措施。肺结核是一种
27、由结核杆菌引起的慢性呼吸道传染病，由于人群对结核菌普遍易感、传染源数量庞大、传播途径易于实现及结核病本身的特点，又没有有效的疫苗可预防结核感染或发病，使得对非耐药结核病流行的控制主要表现为消灭传染源及时发现并有效地治疗活动性肺结核患者使其丧失传染性。而人类对结核病化学治疗的过程就是对抗结核菌耐药性的过程 自从1943年第一个用于治疗结核病的药物问世以来，耐药的发生率就不断上生。耐多药结核病的出现始于20世纪70年代利福平的广泛使用。为了有效治疗结核病，防治耐药结核病的发生，人们不断探索合理有效的治疗方案和管理措施。TB治疗方案的演变195020051952第一个治疗方案：链霉素PAS异烟肼(H
28、)1963发现了利福平(R)1974BMRC试验添加R和Z 19701954发现了吡嗪酰胺(Z)但产生肝毒性疗程为12至24个月60年代以前的标准治疗方案，基于1952年的药物1970BMRC试验添加R疗程缩短至9个月标准治疗方案标准治疗方案2个月个月：R,H,Z,E+4 个月个月：R,H疗程缩短至6个月198019601946链霉素首次用于治疗结核1998批准了利福喷丁 1961发现了乙胺丁醇(E)对耐多药流行的控制 由于治疗MDR-TB的二线抗结核药品种类缺乏且价格昂贵、治疗时间长、治疗失败率较低、可能导致XDR-TB；如果感染控制不力还可将MDR-TB和XDR-TB传播给其他患者、医务人
29、员和工作在聚集性场所及大型社区的人员，尤其在HIV高流行区域。因此对于MDR-TB流行的控制，是包括如何防止MDR-TB的发生、控制传染源治疗MDR-TB患者、感染控制切断传播途径和保护易感人群的综合措施。预防预防MDR-TBMDR-TB的发生的发生19941994年：年：WHOWHO提出提出预防和减少预防和减少MDR-TBMDR-TB发生的有发生的有效措施效措施-DOTS-DOTS策略。策略。DOTSDOTS五要素五要素 政府承诺政府承诺 痰涂片镜检发现病人痰涂片镜检发现病人 直接面视下的短程化疗直接面视下的短程化疗 不间断的药物供应不间断的药物供应 监测系统监测系统治疗治疗MDR-TBMD
30、R-TB的策略的策略DOTS-PlusDOTS-Plus 1998 1998年：为了主动应对年：为了主动应对MDR-TBMDR-TB地挑战，地挑战，WHOWHO提出提出DOTS-plusDOTS-plus策略（在基本策略（在基本DOTSDOTS策略下策略下合理使用二线抗结核药物对合理使用二线抗结核药物对MDR-TBMDR-TB进行控制进行控制）。）。政府承诺政府承诺制定适合制定适合DOST-PLUS规划的登记规划的登记和报告系统和报告系统确保不间断供应高质量的抗结核药物确保不间断供应高质量的抗结核药物在正确管理下，利用二线抗结核药在正确管理下，利用二线抗结核药物制定合理的物制定合理的MDR-T
31、B治疗方案治疗方案通过质量保证下的培养和药敏试验通过质量保证下的培养和药敏试验(DST)诊断诊断MDR-TBDOTS-PLUS五要素五要素政府承诺政府承诺痰涂片镜检发痰涂片镜检发现病人现病人监测系统监测系统不间断的药物不间断的药物供应供应DOTS五要素五要素SCC 耐药结核病疫情形势严峻；耐药结核病疫情形势严峻；缺乏耐药结核病防治的相关法律、法规、政策；缺乏耐药结核病防治的相关法律、法规、政策；预防耐药结核病发生的意识薄弱，预防措施尚未完预防耐药结核病发生的意识薄弱，预防措施尚未完全落实如：感染控制措施不够全落实如：感染控制措施不够,二线抗结核药物滥二线抗结核药物滥用用 耐药结核病防治经费远远不够；耐药结核病防治经费远远不够；结核病防治服务体系不能满足耐药肺结核患者诊断结核病防治服务体系不能满足耐药肺结核患者诊断、治疗管理的需求。、治疗管理的需求。我国控制耐多药结核病面临的挑战我国控制耐多药结核病面临的挑战诊治费用（亿元）诊治费用（亿元）患者数量（万）患者数量（万）谢谢
