1、氟伐他汀糖尿病患者的安心之选（优选）氟伐他汀糖尿病患者的安心之选（优选）氟伐他汀糖尿病患者的安心之选32型糖尿病患者65%的患者死于CV冠心病死亡风险增加2-4倍中风风险增加2-4倍心力衰竭风险增加2-5倍 Bell DSH.Diabetes Care.2003;26:2433-41.糖尿病显著增加心血管疾病风险糖尿病糖尿病VS.非糖尿病：非糖尿病：动脉粥样硬化性大血管病的特点动脉粥样硬化性大血管病的特点更年轻 发病年龄更趋年轻 程度更重 多支血管病变比例更高 远端病变更多-难于血管重建 事件更多 内皮修复功能差，斑块更易破裂 无症状缺血和心梗更多 血管重建术后预后更差 支架术后更容易发生再狭
2、窄 ACBG围手术期与远期预后更差 UKPDS研究：强化降糖未能显著降低大血管事研究：强化降糖未能显著降低大血管事 件及全因死亡件及全因死亡UKPDS33研究10年随访结果主要终点 RRR P值任何糖尿病相关终点12%0.029微血管病变25%0.0099微血管事件获益心肌梗死 包括非致命性心肌梗死、致命性心肌梗死和猝死16%0.052大血管事件并无获益全因死亡率6%0.44n=11,14051015200标准降糖标准降糖从从ADVANCE到到ACCORD强化血糖控制并未带来获益强化血糖控制并未带来获益6随访时间（月）随访时间（月）严重大血管事件累积发生率严重大血管事件累积发生率%全因死亡率全
3、因死亡率%n=10,251治疗时间：年治疗时间：年New Eng J Med 2008;358(24):2560-72 N Engl J Med 2008;358:2545-59123456051015常规：常规：HbA1c=7.0%强化：强化：HbA1c=6.4%P=0.04ACCORD研究研究0662448123660强化降强化降糖糖P=0.32ADVANCE 研究研究0各种危险因素共同作用各种危险因素共同作用导致糖尿病患者心血管源性死亡导致糖尿病患者心血管源性死亡7Circulation.2008 Jun 10;117(23):3031-8.心肌梗死 包括非致命性心肌梗死、致命性心肌梗死
4、和猝死Present at 2011 ACC氟伐他汀80mg显著降低糖尿病患者主要心血管不良事件Arch Intern Med 2003;163:553564Supplement 1 S11-S61氟伐他汀80mg显著降低糖尿病患者主要心血管不良事件阿托伐他汀20mg(n=50)Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171.大血管事件并没有带来明显的获益！sdLDL 具有更强的致动脉粥样硬化能力地尔硫卓（合心爽）N Engl J Med 2004;350:1495-1504.氟伐他汀80mg显著降低2型糖尿病患TG是心血管剩留风险的重要贡献因子糖尿病 氟伐他汀(n=120)
5、氟伐他汀80mg显著降低2型糖尿病患UKPDS33研究10年随访结果58项他汀随机对照试验荟萃分析表明，服用他汀治疗时间越长，缺血性事件减少越明显。N Engl J Med 2004;350:1495-1504.2006;28:26-35.2011年中国年中国CCMR-32数据显示数据显示 42%的糖尿病患者伴有血脂异常的糖尿病患者伴有血脂异常糖尿病心血管并发症预防标准糖尿病心血管并发症预防标准药物治疗药物治疗ABC策略策略9AA1C control 糖化血红蛋白Aspirin 阿司匹林BBP control 血压达标CCholesterol management血脂管理综合控制多重危险因素已
6、成为核心策略。这一策略可简单概括为ABC三个方面 Diabetes Care January 2010 vol.33 no.Supplement 1 S11-S61 当前的治疗现状当前的治疗现状达标定义 血压140/80mmHg 血糖 糖化血红蛋白7.0%血脂 TC4.5mmol/L发表在2011CDS上的CCMR-38调查结果显示 血糖、血压、血脂实现达标的患者比例仅为14.4%尤其是血脂未得到足够重视尤其是血脂未得到足够重视迄今为止，针对DM患者的关注仍以降糖、降压为多，降脂治疗关注不足我国糖尿病的降脂治疗非常不足血脂异常但未使用调脂药的原因医生没开：71.1%医生已开，但病人没用：11.
7、3%病人要求不用：17.6%12高血糖高凝状态Low HDLsd-LDL高TG血症高胰岛素血症高血压高血压肥胖糖尿病糖尿病Why-How-Which1.糖尿病患者是否需要降脂治疗糖尿病患者是否需要降脂治疗2.糖尿病患者血脂谱特点与调脂治疗策略糖尿病患者血脂谱特点与调脂治疗策略3.糖尿病患者氟伐他汀应用疗效及安全性糖尿病患者氟伐他汀应用疗效及安全性中国糖尿病患者血脂异常特点中国糖尿病患者血脂异常特点最常见：TC与TG水平都显著提高较多见：高TG合并低HDL-C,LDL-C正常(一)(二)(三)15中国糖尿病患者中国糖尿病患者LDL-C并不明显增加并不明显增加指标正常糖耐量单纯IFG单纯IGTIF
8、G+IGT既往未诊断DM既往诊断DM 男性（N=18,419）平均HDL-C 48.5 47.1 48.9 45.6 48.1 44.5平均LDL-C 101.2 108.5 108.5 112.5 112.1 109.7平均TG 141.7 176.5 176.5 204.3 198.6 172.4 女性（N=27,820）平均HDL-C 52.4 51.4 52.0 50.6 51.4 51.4平均LDL-C 99.8 113.0 112.0 117.4 113.8 115.8平均TG 113.6 140.9 154.6 166.2 172.9 174.6Wenying Yang，et a
9、l.N Engl J Med 2010;362:1090-101.中国11省，46,239 例患者现况调查中外指南均将不合并CVD糖尿病患者的LDL-C目标值定为26.2nm密度较小密度较小颗粒直颗粒直25.5-26.2nm，密，密度中等度中等颗粒直径颗粒直径25.5nm密度较大密度较大 崔英华,等.国外医学（心血管疾病分册）2005;32(3):142-145.sdLDL更易致动脉粥样硬化更易致动脉粥样硬化Austin MA et al.Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171.中华高血压杂志.2009;5:100-105.越来越多的临床和基础研究表明sdLDL在动脉
10、粥样硬化的发生发展中起着重要的作用，因此sdLDL被称为被称为“致动脉粥样硬化脂危致动脉粥样硬化脂危险因子险因子”、“冠心病独立危险因子冠心病独立危险因子”等sdLDL与动脉粥样硬化关系紧密：与动脉粥样硬化关系紧密：206060707080809090100100110110120120130130140140中等中等严重严重LDL-C10102020303040405050中等中等严重严重sd LDL-C404050506060707080809090100100中等中等严重严重大大LDL-Cmg/dlmg/dlmg/dlShinji Koba et al.J Atheroscler Thr
11、omb,2008;15:250-260.严重冠状动脉粥样硬化：左主干狭窄超过严重冠状动脉粥样硬化：左主干狭窄超过50%50%，单支或多支血管狭窄超过，单支或多支血管狭窄超过75%75%p26.CYP 450 2C9Supplement 1 S11-S61+与阿托伐他汀比p0.非糖尿病：动脉粥样硬化性大血管病的特点3、升高HDL-C水平单中心、平行组、前瞻性、随机、开放性、盲终点研究(PROBE)，纳入100例2型糖尿病患者，分别给予氟伐他汀缓释片80mg或阿托伐他汀20mg治疗3个月2001年，西立伐他汀因提高致死性横纹肌溶解发生风险而退市TG是心血管剩留风险的重要贡献因子sdLDL-C：小而
12、致密低密度脂蛋白胆固醇氟伐他汀糖尿病患者的安心之选2010年版中国指南推荐：绝大多数糖尿病患者均应接受他汀治疗常用的降压药物氨氯地平列为新的危险联合用药，联用时不能使用辛伐他汀40mgATP III明确指出明确指出HDL应该受到关注应该受到关注TNT再分析：即使再分析：即使LDL-C70mg/dl，HDL-C降低仍是心血管事件强的预测因子降低仍是心血管事件强的预测因子HDL-C 值（mg/dl）Q137Q237-42Q342-47Q447-55Q55502468105年主要心血管事件发生率Bater P et al.N Engl J Med 2007;357(13):1301-1310他汀治疗
13、3个月，2188例患者LDL-C70mg/dlLDL-C70mg/dl(平均57.8mg/dl），TG 平均126.3mg/dl242011 ACC：糖尿病患者：糖尿病患者HDL-C是心血管事件的独立危险因素是心血管事件的独立危险因素Hazard Ratio(95%CI)P valueHazard Ratio(95%CI)P valueBaseline HDL-C(per 5 mg/dl)0.91(0.90 0.92)0.00010.93(0.92 0.95)0.0001Change in HDL-C(per 5 mg/dl)0.92(0.89 0.94)0.00010.95(0.93 0.9
14、7)0.0001无协变量全部调整后Nichols GA.Change in HDL Cholesterol and Risk of Subsequent Cardiovascular Hospitalization Among Patients with Type 2 Diabetes.Present at 2011 ACC25基线的HDL-C是独立的危险因素，并且与糖尿病患者的CVD住院负相关HDL-C降低是糖尿病患者因CVD住院的独立危险因素HDL-C 升高是一个独立的因素可以减少糖尿病患者因CVD住院的风险2011 ACC：糖尿病患者：糖尿病患者HDL-C是心血管事件的独立危险因素是心血
15、管事件的独立危险因素Nichols GA.Change in HDL Cholesterol and Risk of Subsequent Cardiovascular Hospitalization Among Patients with Type 2 Diabetes.Present at 2011 ACCTG是心血管剩留风险的重要贡献因子051015202520.313.530天死亡、MI或再发ACS的发生率（%）RR 1.56（1.261.89）P=0.001治疗中TG水平（mg/dl）200（n=603）200（n=2796）n 即使他汀治疗使LDL-C得到最佳控制（1.8 mmol
16、/L，70 mg/dl），高TG（2.26 mmol/L，200 mg/dl）患者发生主要心血管终点事件的风险仍较 TG2.26mmol/L的患者增高56%！J Am Coll Cardiol 2008;51:724-30 当高当高TG+低低HDL时，尽管时，尽管LDL-C控控制很低，依然有很高的心血管风险制很低，依然有很高的心血管风险05101520ACCORD血脂研究17.310.1主要心血管事件比例（%）血脂异常患者*（n=456）所有其他患者*（n=228470%该实验中，患者平均LDL-C水平平均下降到80mg/dl,但是伴有血脂异常的患者比不伴有该病的主要心血管事件发生率升高70%
17、28长期服用他汀，临床获益更明显长期服用他汀，临床获益更明显58项他汀随机对照试验荟萃分析表明，服用他汀治疗时间越长，缺血性事件减少越明显。01020304050193150缺血性事件降低幅度（%）6年1-2年3-5年治疗组n76,359安慰剂组n71,962Law MR.BMJ,2003;326:1423Arch Intern Med 2003;163:553564；Wenying Yang，et al.mmol/L(mg/dl)LDL-C水平不高的糖尿病患者，sdLDL数量增加中国糖尿病患者LDL-C并不明显增加Sniderman AD,et al Diabetes Care 2002;2
18、5:579-582.氟伐他汀不到6%经肾脏排泄Change in HDL-C(per 5 mg/dl)疗效和安全同样重要，缺一不可TG是心血管剩留风险的重要贡献因子2011 ACC：糖尿病患者HDL-C是心血管事件的独立危险因素+与阿托伐他汀比p0.Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:25727701 vs 辛伐他汀或氟伐他汀Supplement 1 S11-S61如何选择适合糖尿病患者的他汀？长期服用他汀，临床获益更明显Arch Intern Med 2003;163:5535642011 ACC：糖尿病患者HDL-C是心血管事件的独立危险因素2008 Jun 10;
19、117(23):3031-8.20102010年版中国指南推荐：年版中国指南推荐：绝大多数糖尿病患者均应接受他汀治疗绝大多数糖尿病患者均应接受他汀治疗中华医学会糖尿病分会.2010年版中国2型糖尿病防治指南2012 ADA指南推荐：指南推荐：绝大多数糖尿病患者均应接受他汀治疗绝大多数糖尿病患者均应接受他汀治疗American Diabetes Association.Diabetes Care.2012;35 Suppl 1:S4-S10.2012 ADA糖尿病管理指南推荐：有以下任一种情况的糖尿病患者，不论基线血脂水平如何，均应进行他汀类治疗：已伴有心血管疾病，或者 40岁以上，且合并一项或
20、者多项心血管危险因素31西立伐他汀退市事件引发对他汀安全性的关注2001年，西立伐他汀因提高致死性横纹肌溶解发生风险而退市Furberg CD,Pitt B.Curr Control Trials Cardiovasc Med.2001;2(5):205-207.32既往的要求2010年3月19日新的要求2011年6月8日禁忌伊曲康唑,酮康唑红霉素,克拉霉素HIV蛋白酶抑制药泰利霉素奈法唑酮禁忌伊曲康唑,酮康唑红霉素,克拉霉素HIV蛋白酶抑制药泰利霉素,奈法唑酮伯沙康唑吉非贝齐环孢素达那唑剂量不超过10mg 吉非贝齐环孢素达那唑剂量不超过10mg 胺碘酮（可达龙）维拉帕米（异搏定）地尔硫卓（合
21、心爽）剂量不超过20mg 胺碘酮（可达龙）维拉帕米（异搏定）剂量不超过20mg 氨氯地平（络活喜）雷诺嗪剂量不超过40mg 地尔硫卓（合心爽）增加了禁忌药物：伯沙康唑、吉非贝齐、环孢素、达那唑常用剂量20mg的辛伐他汀不能与心内科常用药物胺碘酮、维拉帕米、地尔硫卓联用 常用的降压药物氨氯地平列为新的危险联合用药，联用时不能使用辛伐他汀40mg2011年美国FDA药物安全性通报：对于辛伐他汀的合并用药剂量限制更严格33瑞舒伐他汀40mg未被批准在中国使用因显著增加蛋白尿，瑞舒伐他汀80mg未被FDA批准上市NLA(美国脂质协会)的他汀肾脏安全性综述：需要更多的、详细的试验来观察服用瑞舒伐他汀40
22、mg患者的蛋白尿和血尿发生率Am J Cardiol 2006;97suppl:82C85C瑞舒伐他汀因为显著增加蛋白尿等肾脏不良反应，上市前后曾屡遭“限制”FDA官方网站官方网站如何选择适合糖尿病患者的他汀？如何选择适合糖尿病患者的他汀？Circulation.Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171.2011 ACC：糖尿病患者HDL-C是心血管事件的独立危险因素糖尿病患者应用氟伐他汀后预后与非糖尿病患者相当氟伐他汀主要经肝脏清除，经肾脏排泄比例 6%氟伐他汀明显增高2型糖尿病患者HDL-C水平，优于阿托伐他汀中国糖尿病患者血脂异常特点Cardiovasc Drug
23、s Ther 2003;17:257277Turner RC,et al.不同LDL-C基线水平氟伐他汀80mg显著降低2型糖尿病患Remaley AT。氟伐他汀可全面干预糖尿病患者血脂紊乱糖尿病患者氟伐他汀应用疗效及安全性氟伐他汀80mg(n=50)BMJ,2003;326:14232005;11(2):98-103血脂 TC4.心肌梗死 包括非致命性心肌梗死、致命性心肌梗死和猝死Ballantyne CMet al.疗效和安全同样重要，缺一不可疗效安全性疗效应满足全面调节血脂谱 1、LDL-C达标 2、降低sdLDL水平 3、升高HDL-C水平降低糖尿病患者CV事件安全性应满足药物相互作用
24、小不加重肾脏负担糖尿病患者应选择可全面干预血脂的他汀糖尿病患者应选择可全面干预血脂的他汀氟伐他汀可全面干预糖尿病患者血脂紊乱氟伐他汀可全面干预糖尿病患者血脂紊乱Ballantyne CMet al.Clin Ther 2001;23:177-192.Why-How-Which1.糖尿病患者是否需要降脂治疗糖尿病患者是否需要降脂治疗2.糖尿病患者血脂谱特点与调脂治疗策略糖尿病患者血脂谱特点与调脂治疗策略3.糖尿病患者氟伐他汀应用疗效及安全性糖尿病患者氟伐他汀应用疗效及安全性氟伐他汀满足糖尿病患者LDL-C达标要求2型糖尿病患者LDL-C均值 3.5mmol/l，平均达标降脂幅度25%4.1(16
25、0)3.4(130)2.6(100)LDL-C目标目标mmol/L(mg/dl)不同不同LDL-C基线水平基线水平23%37%31%43%LDL-C基线值基线值3.4LDL-C 基线值基线值4.1曾群英，高修仁，廖新学等，不同剂量氟伐他汀早期治疗急性冠状动脉综合征，岭南心血管病杂志.2005;11(2):98-103Turner RC,et al.BMJ 1998;316:823-828.Lescol 40mgLescol 80mg40氟伐他汀80mg显著降低2型糖尿病患者sdLDL水平多中心、随机、双盲、平行研究，共纳入89例2型糖尿病伴高脂血症患者，治疗为期8周8周时基线时05101520
26、2530ApoB(mg/dl)VLDLIDLL-1L-2L-3L-4L-5L-6密度sdLDL28%*P0.001Winkler K,et al.J Clin Endocrinol Metab.2002;87:5484-5490.41氟伐他汀降低2型糖尿病患者sdLDL作用显著优于辛伐他汀*P0.01 vs 辛伐他汀或氟伐他汀lbLDL(大而轻的LDL)氟伐他汀（n=48）辛伐他汀（n=46）*血脂变化（%）Bevilacqua M,et al.Advances in Therapy 2005,22:527-542.idLDL(中等密度的LDL)sdLDL(小而致密的LDL)94例2型糖尿病患
27、者经过1个月的生活方式干预之后，随机接受氟伐他汀钠（80mg/d，n=48）或辛伐他汀（20mg/d，n=46），治疗2个月。42氟伐他汀明显增高2型糖尿病患者HDL-C水平，优于阿托伐他汀单中心、平行组、前瞻性、随机、开放性、盲终点研究(PROBE)，纳入100例2型糖尿病患者，分别给予氟伐他汀缓释片80mg或阿托伐他汀20mg治疗3个月-4-20246810121416HDL-C较基线变化率%12-2n 氟伐他汀80mg(n=50)n 阿托伐他汀20mg(n=50)与阿托伐他汀比p0.01*5 -3apo A-I+与阿托伐他汀比p0.05Bevilacqua M,et al.Current
28、 Therapeutic Research 2004;65:330-344.43氟伐他汀针对糖尿病患者的血脂紊乱全面干预药物 LDL-C HDL-C TG氟伐他汀80mg -38 +21 -31普伐他汀40mg -34 +12 -24辛伐他汀40mg -41 +9 -18阿托伐他汀20mg -43 +9 -26他汀类对LDL-C、HDL-C和甘油三酯的调节幅度比较Ballantyne CMet al.Clin Ther 2001;23:177-192部分信息基于处方资料44氟伐他汀80mg显著降低糖尿病患者主要心血管不良事件600809010001234时间(年)705糖尿病 氟伐他汀(n=1
29、20)非糖尿病 氟伐他汀(n=724)无MACE发生率（%）600809010001234时间(年)705糖尿病 氟伐他汀(n=120)糖尿病 安慰剂(n=82)下降51%无MACE发生率（%）p=0.0088来适可显著降低糖尿病患者PCI术后MACE达51%糖尿病患者应用氟伐他汀后预后与非糖尿病患者相当Arampatzis CA,et al.AM Heart J.2005;149:329-335.MACE：主要不良心血管事件45糖尿病患者应选择可全面干预血脂的他汀BMJ,2003;326:1423Christopher P.TG是心血管剩留风险的重要贡献因子血脂 TC4.各种危险因素共同作用
30、导致糖尿病患者心血管源性死亡UKPDS33研究10年随访结果大血管事件并没有带来明显的获益！Ballantyne C et al.与阿托伐他汀比p0.MACE：主要不良心血管事件普伐他汀40mg -34 +12 -24糖尿病心血管并发症预防标准药物治疗ABC策略Ballantyne CMet al.心肌梗死 包括非致命性心肌梗死、致命性心肌梗死和猝死氟伐他汀可全面干预糖尿病患者血脂紊乱Diabetes Care January 2010 vol.N Engl J Med 2004;350:1495-1504.2001年，西立伐他汀因提高致死性横纹肌溶解发生风险而退市2001年，西立伐他汀因提高
31、致死性横纹肌溶解发生风险而退市氟伐他汀满足糖尿病患者对药物应用安全性的需求合并肾脏损害糖尿病患者氟伐他汀123多种药物同服周晓玲等.中国临床康复,2005(47):16-18；Ballantyne C et al.Arch Intern Med 2003;163:553564；Corsini A.Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277；Silva MA,et al.Clinical Therapeutics.2006;28:26-35.46氟伐他汀主要经肝脏清除，经肾脏排泄比例 6%Ballantyne C et al.Arch Intern Med 2003
32、;163:553564Corsini A.Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277来适可氟伐他汀大部分经肝脏代谢CYP 450 2C9l氟伐他汀主要其他通过经肝脏CYP 450 2C9酶进行代谢氟伐他汀不到6%经肾脏排泄94%6%Lescol 40mg氟伐他汀大部分经肝脏代谢2008 Jun 10;117(23):3031-8.sdLDL 具有更强的致动脉粥样硬化能力糖尿病患者血脂谱特点与调脂治疗策略与阿托伐他汀比p0.血管重建术后预后更差强化：HbA1c=6.Ballantyne CMet al.以小而致密的LDL为主中华医学会糖尿病分会.CYP 450 2C
33、9BP control 血压达标氟伐他汀大部分经肝脏代谢心肌梗死 包括非致命性心肌梗死、致命性心肌梗死和猝死UKPDS研究：强化降糖未能显著降低大血管事 件及全因死亡氟伐他汀80mg(n=50)Present at 2011 ACCHazard Ratio(95%CI)Change in HDL Cholesterol and Risk of Subsequent Cardiovascular Hospitalization Among Patients with Type 2 Diabetes.HDL-C 升高是一个独立的因素可以减少糖尿病患者因CVD住院的风险随访年肌酐清除率ml/min氟伐他汀不到6%经肾脏排泄LIPS研究：不同肌酐清除率基线的患者均能耐受氟伐他汀80mg/日的治疗安慰剂氟伐他汀Lemons PA,et al.Am J Cardiol 2005;95:445451氟伐他汀在肾功能不全患者中应用肌酐无变化
