1、糖皮质激素糖皮质激素（Glucocorticoids,GCsGlucocorticoids,GCs）的临床应用史的临床应用史1935 1935 年年 E.Kendall E.Kendall 得到小牛得到小牛 GCs GCs 结晶结晶1946 1946 年年 美国默克研究实验室美国默克研究实验室 L.H.Sarett 首次合成了可的松首次合成了可的松（Cortisone）1948 1948 年年 GCs GCs开始开始用于临床（用于临床（AddisonsAddisons病，病，Mayo ClinicMayo Clinic）1950 1950 年年 KendallKendall获诺贝尔奖获诺贝尔奖
2、1956 1956 年年 合成的糖皮质激素达合成的糖皮质激素达 7000 7000 种之多种之多Thomas Addison 确定了肾上腺以及某些相关功能障碍的后果18551855年年第一个商品化的糖皮质激素（可的松）上市19351935年年糖皮质激素首次被用于一例29岁的类风湿关节炎的病人，并获得意想不到的临床疗效 1948年糖皮质激素糖皮质激素抗炎抗炎免疫抑制免疫抑制由于人们逐渐认识到糖皮质激素具由于人们逐渐认识到糖皮质激素具有抗炎、免疫抑制等多方面的作用，有抗炎、免疫抑制等多方面的作用，逐渐将其应用到更广泛的临床领域，逐渐将其应用到更广泛的临床领域，而且不断研发出新的糖皮质激素而且不断研
3、发出新的糖皮质激素糖皮质激素临床使用的发展糖皮质激素临床使用的发展 肾上腺皮质束状带分泌糖皮质激素肾上腺皮质束状带分泌糖皮质激素 束状带：糖皮质激素束状带：糖皮质激素 /氢化可的松氢化可的松 球状带：盐皮质激素球状带：盐皮质激素/醛固酮醛固酮 网状带：性激素网状带：性激素 糖皮质激素的作用机制糖皮质激素的作用机制激素胞浆受体介导基因转录经典途径激素胞浆受体介导基因转录经典途径激素胞浆受体介导的非基因作用激素胞浆受体介导的非基因作用激素膜受体介导的生化效应激素膜受体介导的生化效应 糖皮质激素作用机制：糖皮质激素作用机制：受体介导的基因转录调控作用受体介导的基因转录调控作用1.GC进入细胞内，与胞
4、浆中特异性受体GR结合,形成GC-GR复合物。2.该复合物进入核内，通过直接和间接两种方式参与基因转录调节：直接：直接：与DNA上特定序列糖皮质激素反映元件（gluco-corticoid reaction element,GRE）间接：间接：抑制NF-B、AP-1等转录活性因子，抑制炎性基因的表达 糖皮质激素作用机制：糖皮质激素作用机制：激素胞浆激素胞浆受体介导的非基因作用受体介导的非基因作用 激素与激素胞浆受体结合不仅启动了经典的基因转录调控作激素与激素胞浆受体结合不仅启动了经典的基因转录调控作用，而且还引发胞内信号转导过程。用，而且还引发胞内信号转导过程。Br J Pharmacol.2
5、000,130:289-98Br J Pharmacol.2000,130:289-98大剂量激素还可通过类似的机制快速活化内皮大剂量激素还可通过类似的机制快速活化内皮NONO合酶，促进合酶，促进NONO合成，起到扩张血管、减轻缺血损伤及抗炎作用。合成，起到扩张血管、减轻缺血损伤及抗炎作用。Nat Med 2002,8:473-9Nat Med 2002,8:473-9 糖皮质激素作用机制：糖皮质激素作用机制：激素膜受体介导的生化效应激素膜受体介导的生化效应激素与其相应激素膜受体结合后，通过第二信使（激素与其相应激素膜受体结合后，通过第二信使（CaCa2+2+、cAMPcAMP等）介导信号转导
6、通路，启动一系列与基因调节相关或等）介导信号转导通路，启动一系列与基因调节相关或不相关的胞内效应。不相关的胞内效应。Molecular Cell Biology.2003;4:46-55Molecular Cell Biology.2003;4:46-55 细胞水平上的认识细胞水平上的认识 白细胞循环动力学的改变白细胞循环动力学的改变 炎性细胞功能改变炎性细胞功能改变 诱导淋巴细胞调亡诱导淋巴细胞调亡分子水平上的认识：分子水平上的认识：经典的认识：受体介导的基因转录调控作用经典的认识：受体介导的基因转录调控作用 新的认识新的认识糖皮质激素：糖皮质激素：抗炎和免疫抑制作用的机制抗炎和免疫抑制作用
7、的机制糖皮质激素作用机制：糖皮质激素作用机制：新的认识新的认识1.受体介导的非基因作用：GC与GR结合除形成GC-GR复合物以外，还可能启动一系列胞内信号转导过程。2.除了cGR以外，细胞膜上还可能同样存在GC的特异性受体mGR，其作用可能与诱导淋巴细胞凋亡有关。3.细胞膜介导的生化效应：大剂量GC可溶解于细胞膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，降低胞浆中Ca2+浓度，从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持 皮皮质质类类固固醇醇的的作作用用机机理理皮皮质质类类固固醇醇皮皮质质类类固固醇醇皮皮质质类类固固醇醇受受体体皮皮质质类类固固醇醇受受体体皮皮质质类类固固醇醇基基因因炎炎症症因因子子
8、表表达达下下降降炎炎症症因因子子表表达达下下降降细细胞胞核核细细胞胞核核细细胞胞膜膜细细胞胞膜膜基基因因基基因因(DNA)DNA)抗抗炎炎分分子子表表达达增增加加抗抗炎炎分分子子表表达达增增加加APAP=Actived Protein激活蛋白糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的药理作用抗炎作用抗炎作用免疫抑制作用免疫抑制作用抗毒作用抗毒作用抗休克作用抗休克作用糖皮质激素作为糖皮质激素作为抗炎抗炎药物药物下调促炎因子：下调促炎因子：IL-1IL-1、IL-1IL-1淋巴毒素淋巴毒素IL-8IL-8IFN-IFN-、IFN-IFN-Mcp24Mcp24上调抑制促炎因子：上调抑制促炎因子：TGF-TGF
9、-IL-10IL-10、IL-10RIL-10RIL-1R IL-1R 抑制炎症抑制炎症糖皮质激素作为免疫抑制药物糖皮质激素作为免疫抑制药物抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原的作用调节淋巴细胞数量和分布的变化干扰和阻断淋巴细胞的识别阻碍补体成分附于细胞表面抑制炎症因子的生成抑制抗体反应糖皮质激素治疗SLE的用量冲击疗法：250mg/d泼尼松等效剂量，治疗RA患者应尽可能早的开始治疗，以达到缓解疾病和降低疾病活动度的目标Arthritis Rheum.1997;350:309-18因没有商业利益，无药厂开展研发NIH方案中的CTX，CTX仅停留在临床医生标准用药阶段，治疗狼疮的适应症始终未获药政部门批准
10、；糖皮质激素的等效剂量1-3静脉冲击(IV)MEP适应征治疗RA患者应尽可能早的开始治疗，以达到缓解疾病和降低疾病活动度的目标005 p0.每13月评价病情活动即在不应使用激素的病人，不应使用激素的疾病使用激素甲泼尼龙大剂量静脉冲击疗法（IVMP)单药DMARDs 二线药VitD2 5,000 U及补钙；低白蛋白血症的患者发生严重感染的风险大减少TNFB的使用（16%vs 35%）直接：与DNA上特定序列糖皮质激素反映元件（gluco-corticoid reaction element,GRE）Randomised comparison of combined step-down predn
11、isolone,metho-trexate and sulphasazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis.肝脏代谢，羟基化后发挥作用激素撤药过程中，患者和医生均要警惕肾上腺功能不全的风险1000 23 16/16 20/23 3w后仍具显著疗效所有所有自身免疫性疾病自身免疫性疾病和和炎性疾病炎性疾病均可均可 用糖皮质激素来控制疾病活动用糖皮质激素来控制疾病活动 ，常见的有：，常见的有：系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮系统性血管炎系统性血管炎肌炎肌炎/皮肌炎皮肌炎类风湿关节炎类风湿关节炎其他风湿性疾病其他风湿性疾病糖
12、皮质激素广泛应用风湿性疾病糖皮质激素广泛应用风湿性疾病p使用广泛使用广泛 vs vs 使用不当使用不当使用不当使用过度使用过度使用不足使用不足即在应该使用激素的时候没有使即在应该使用激素的时候没有使用，以及在应该使用大剂量激素用，以及在应该使用大剂量激素的时候，使用小剂量的激素的时候，使用小剂量的激素即在不应使用激素的病人，不应即在不应使用激素的病人，不应使用激素的疾病使用激素使用激素的疾病使用激素带给患者损害带给患者损害规范合理使用糖皮质激素规范合理使用糖皮质激素糖皮质激素临床使用的现状和问题糖皮质激素临床使用的现状和问题规范合理规范合理使用糖皮质激素使用糖皮质激素糖皮质激素作用于风湿性疾病
13、的机理抗炎作用免疫抑制作用糖皮质激素使用的方法全身局部Kendall 得到小牛 GCs 结晶糖皮质激素活性增加根据病情部分患者依然可用糖皮质激素。24小时的生物节律，凌晨血浆浓度高，到傍晚时该水平只剩1/4。分次给/日 +目前自身免疫性疾病患者生存期明显延长，只有少数患者死于原发病，而多数死于长期、大剂量药物使用后的并发症其中包括糖皮质激素。Sarett 首次合成了可的松（Cortisone）地塞米松（Dexamethasone）所有自身免疫性疾病和炎性疾病均可糖皮质激素临床使用的现状和问题治疗结束时，观察到加用小剂量泼尼松龙的患者具有更高的疾病缓解率，而值得注意的是，在第2年治疗结束时获得缓
14、解的患者，此后2年内的总体Sharp评分、侵蚀评分和关节腔狭窄评分均显著低于未获得缓解的患者，说明小剂量GCs减少关节损伤的作用非常持久，这对于RA的长期管理是非常有利的。轻症、早期(3月)患者因人而异寻找最低的维持量,以避免医源性肾上腺皮质功能亢进或不全；2011-EULAR传统DMARDs更新：糖皮质激素The bimodal mortality pattern of systemic lupus erythematosus.糖皮质激素在风湿性疾病中的临床应用5 mg/d)长期应用可减慢放射学进展；某些特殊情况下的RA患者(如口服GCs无效且DMADs未达全效时)，可选GCs冲击治疗作为过
15、渡治疗，但应严格评估患者的相关风险Severity(Arbitrary Units)糖皮质激素作用机制：激素膜受体介导的生化效应（Methypredinsolone）糖皮质激素用法糖皮质激素用法小量小量 30mg/30mg/日日 强的松强的松 疾病活动期疾病活动期冲击量冲击量 1000mg/1000mg/日日 甲基强的松龙甲基强的松龙 病情危重病情危重糖皮质激素用法糖皮质激素用法晨一次服；晨一次服；隔日给；隔日给；每周每周3-53-5日间歇给；日间歇给；必要时每日分次给必要时每日分次给注意事项：注意事项：正确使用可发挥疗效，滥用带来危害正确使用可发挥疗效，滥用带来危害糖皮质激素用法糖皮质激素用
16、法用法用法 疗效疗效 副作用副作用小剂量小剂量 每日一次每日一次 +中剂量中剂量 隔日隔日 +中或大剂量（每日一次）中或大剂量（每日一次）+分次给分次给/日日 +静脉冲击静脉冲击 +经典糖皮质激素的禁忌症经典糖皮质激素的禁忌症严重精神病严重精神病活动性溃疡和新近的胃肠手术活动性溃疡和新近的胃肠手术糖尿病糖尿病妊娠期（尤在初期）妊娠期（尤在初期）重症高血压重症高血压耐药性细菌和真菌感染不能控制者及水痘耐药性细菌和真菌感染不能控制者及水痘皮质醇增多症皮质醇增多症骨质疏松骨质疏松以上经典糖皮质激素的禁忌症在风湿病中则是相对禁忌症。根据病情部分患者依然可以上经典糖皮质激素的禁忌症在风湿病中则是相对禁忌
17、症。根据病情部分患者依然可用糖皮质激素。用糖皮质激素。常用糖皮质激素的比较常用糖皮质激素的比较糖皮质激素糖皮质激素的调节的调节 GCS的分泌通过HPA轴控制。24小时的生物节律，凌晨血浆浓度高，到傍晚时该水平只剩1/4。糖皮质激素撤药过程的影响因素糖皮质激素撤药过程的影响因素疾病本身状况疾病本身状况撤药综合征撤药综合征肾上腺轴功能的恢复肾上腺轴功能的恢复合用免疫抑制剂合用免疫抑制剂24负反馈抑制下丘脑垂体肾上腺轴负反馈抑制下丘脑垂体肾上腺轴肾上腺皮质功能不全发生与恢复取决于持续用药时间、剂量、给肾上腺皮质功能不全发生与恢复取决于持续用药时间、剂量、给药时间、频率以及制剂及生物半衰期药时间、频率
18、以及制剂及生物半衰期 每日给予每日给予202030mg30mg泼尼松，泼尼松，5 57 7天后出现肾上腺功能不全；而更小剂量的天后出现肾上腺功能不全；而更小剂量的泼尼松出现时间可延长到一个月泼尼松出现时间可延长到一个月 短期（不超过短期（不超过5 5天）大剂量应用，停药后天）大剂量应用，停药后1 1周内肾上腺功能可恢复；而持续周内肾上腺功能可恢复；而持续大剂量应用，恢复时间可能需要大剂量应用，恢复时间可能需要1 1年，甚至不恢复年，甚至不恢复肾上腺轴被抑制的判断肾上腺轴被抑制的判断视为未被抑制的情况视为未被抑制的情况 中小剂量糖皮质激素使用少于中小剂量糖皮质激素使用少于 3 3 周周 10mg
19、10mg强的松长期非睡前单剂量用药强的松长期非睡前单剂量用药隔日疗法很少抑制下丘脑隔日疗法很少抑制下丘脑-垂体垂体-肾上腺轴功能肾上腺轴功能 视为被抑制的情况视为被抑制的情况每日每日20mg20mg强的松强的松 3 3周以上周以上治疗中出现库欣综合征表现治疗中出现库欣综合征表现肾上腺轴被抑制的判断肾上腺轴被抑制的判断增加临床缓解的比例，缩短达到临床缓解的时间血浆半衰期(min)甲强龙/美卓乐的分子结构特点及优势无需经肝脏转化直接起效冲击量 1000mg/日 甲基强的松龙 病情危重Cochrane Database Syst Rev.早期、大剂量、短期使用糖皮质激素治疗RA每天剂量不应超过强的松
20、10mg/d（美卓乐8mg/d)激素用量过大,不易减撤应及早联合用药(免疫抑制剂)；使用方法及疗程的不合理安排40 24 8/16 10/14因而是否所有服用糖皮质激素的患者都需要在“窗口期”应用大剂量激素治疗，尚需进一步的临床试验首先使用传统DMARDs糖皮质激素广泛应用风湿性疾病冲击疗法：甲基强的松龙1gd1，静脉滴注，连用3天激素撤药过程中，可行ACTH刺激试验和（或）补充氢化考的松，但非强制早期RA患者，DMARD联合小剂量GCs(7.MTX生物制剂 改善病情药小剂量糖皮质激素能缓解RA的症状并具有疾病控制作用中效激素：美卓乐中效激素：美卓乐ADTADT治疗方案治疗方案不影响患者正常生
21、物节律不影响患者正常生物节律美卓乐美卓乐 对对HPAHPA抑制作用弱，服药抑制作用弱，服药2424小时后即恢复正常小时后即恢复正常糖皮质激素是双刃剑糖皮质激素是双刃剑v糖皮质激素是糖皮质激素是最强大的抗炎药和免疫抑制剂；最强大的抗炎药和免疫抑制剂；v临床上应用最多的药物之一；临床上应用最多的药物之一；v正是由于其强大的免疫抑制作用，在改变病理过程的同时也会导正是由于其强大的免疫抑制作用，在改变病理过程的同时也会导致副作用；致副作用；v目前自身免疫性疾病患者生存期明显延长，只有少数患者死于原目前自身免疫性疾病患者生存期明显延长，只有少数患者死于原发病，而多数死于长期、大剂量药物使用后的并发症其中
22、包括发病，而多数死于长期、大剂量药物使用后的并发症其中包括糖糖皮质激素。皮质激素。无指征滥用无指征滥用有指征不敢用有指征不敢用品种和剂量的错误选择品种和剂量的错误选择使用方法及疗程的不合理安排使用方法及疗程的不合理安排使用中忽略了严重副作用使用中忽略了严重副作用 不合理使用导致的不良后果给患者的健康造成重大影响乃至危及生命不合理使用导致的不良后果给患者的健康造成重大影响乃至危及生命肾上腺糖皮质激素类药物使用的不合理现象肾上腺糖皮质激素类药物使用的不合理现象注意禁忌症注意禁忌症合适的种类合适的种类恰当的剂量恰当的剂量适当的给药方法适当的给药方法适时逐渐减量适时逐渐减量糖皮质激素的用药原则糖皮质激
23、素的用药原则糖皮质激素的分子结构糖皮质激素的分子结构 分子结构改变对糖皮质激素作用的影响很大如:C 1=C2双键结构,C 11羟基基团,C 6甲基基团,C 9氟化蛋白结合盐皮质激素性质代谢转化速度糖皮质激素性质需肝脏转化糖代谢影响作用部位效应生物学强度排泄速度跨膜能力糖皮质激素基本结构及变异糖皮质激素基本结构及变异 HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3FC6甲基化甲基化-亲脂性,快速到达作用靶位-组织渗透,靶器官浓度高 迅速起效、增加抗炎活性迅速起效、增加抗炎活性C1=C2双键结构双键结构-糖皮质激素作用-盐皮质激素作用 加强抗炎活性加强抗炎活性C11位羟
24、基化位羟基化-具有抗炎作用-若为酮基则需在肝脏内转化-肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效无需经肝脏转化直接起效C9位氟化位氟化-抗炎活性-对HPA轴的抑制-肌肉毒性同时增加疗效和副作用同时增加疗效和副作用甲强龙甲强龙/美卓乐美卓乐C1=C2C1=C2双键双键增加抗炎活性 盐皮质激素活性减弱C6C6 甲基化甲基化 迅速起效，糖皮质激素活性增加C9C9 未氟化未氟化 HPA轴抑制弱 肌肉毒性少C11C11羟基化羟基化 使其无需肝脏转化 减轻肝脏负担OH1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3甲强龙甲强龙/美卓乐的作用特点美卓乐的作用特点亲脂性增强，组织渗透性
25、提高，能快速到达作用部位不需经肝脏转化，不因肝脏影响其疗效与血浆蛋白结合较少，血浆游离成分较多，有效药物浓度较高与受体的亲和力最高，较好的发挥糖皮质激素的抗炎和免疫调节作用起始剂量不定，根据病情活动度Intravenous pulses of methypredisolone for systemic lupus erythematosus.第一个商品化的糖皮质激素（可的松）上市4,469-473,1987激素用量过大,不易减撤应及早联合用药(免疫抑制剂)；大剂量激素还可通过类似的机制快速活化内皮NO合酶，促进NO合成，起到扩张血管、减轻缺血损伤及抗炎作用。2、甲泼尼龙比泼尼松龙在肺内有更高的
26、浓度 Am Rev Resp Dis 1991冲击疗法：250mg/d泼尼松等效剂量，1000 23 16/16 20/23 3w后仍具显著疗效轻症、早期(30mg/日 强的松 疾病活动期C9未氟化 HPA轴抑制弱C11羟基化 使其无需肝脏转化早期、大剂量、短期使用糖皮质激素5mgd1以下(美卓乐6mgd1以下）治疗结束时，观察到加用小剂量泼尼松龙的患者具有更高的疾病缓解率，而值得注意的是，在第2年治疗结束时获得缓解的患者，此后2年内的总体Sharp评分、侵蚀评分和关节腔狭窄评分均显著低于未获得缓解的患者，说明小剂量GCs减少关节损伤的作用非常持久，这对于RA的长期管理是非常有利的。中剂量 隔
27、日 +美卓乐美卓乐具有具有更强的免疫抑制强度更强的免疫抑制强度尽管甲泼尼龙的抗炎活性与泼尼松相近（尽管甲泼尼龙的抗炎活性与泼尼松相近（5 5：4 4），但前者的相对免疫抑制强度是后者的近），但前者的相对免疫抑制强度是后者的近2020倍（倍（1111：0.6 0.6 体外）体外）1 11.Erik Langhoff et al.Int.J.Immunopharmac,Vol 9,No.4,469-473,1987Shashank R,et al J Clin Pharmacol:1997；916-925 美卓乐美卓乐：血浆蛋白结合率恒定：血浆蛋白结合率恒定确定的剂量，有效浓度可预知，有很好的重复
28、性确定的剂量，有效浓度可预知，有很好的重复性10mg10mg以下减量以下减量“自由掌控自由掌控”甲强龙甲强龙/美卓乐与美卓乐与蛋白结合呈线性关系，蛋白结合呈线性关系，稳定可靠稳定可靠甲强龙甲强龙/美卓乐美卓乐具有更低的盐皮质激素活性具有更低的盐皮质激素活性Table 1.糖皮质激素的等效剂量1-3 糖皮质激素等效剂量(mg)糖皮质激素作用HPA 抑制作用盐皮质激素作用 血浆半衰期(min)生物半衰期(h)氢化可的松（Cortisol）20.0 1.0 1.01.090 8-12 可的松（Cortisone）25.0 0.8 0.880-118 8-12 强的松（Prednisone）5.0 4
29、.0 4.00.3 60 18-36 强的松龙（Prednisolone）5.0 5.0 0.8 115-200 18-36 美卓乐（Methylprednisolone）4.0 5.0 4.00.5 180 18-36 地塞米松（Dexamethasone）0.75 30 170 200 36-54 倍他米松（Betamethasone）0.6 25-40 0 300 36-54 甲强龙甲强龙/美卓乐具有美卓乐具有更高的受体亲合力更高的受体亲合力1、甲泼尼龙比泼尼松龙有更强的支气管肺泡的渗透能力、甲泼尼龙比泼尼松龙有更强的支气管肺泡的渗透能力 J Allergy Clin Immunol 1
30、9892、甲泼尼龙比泼尼松龙在肺内有更高的浓度、甲泼尼龙比泼尼松龙在肺内有更高的浓度 Am Rev Resp Dis 1991氢化可的松氢化可的松泼尼松泼尼松泼尼松龙泼尼松龙甲泼尼龙甲泼尼龙去炎松去炎松比塞米松比塞米松2状态下胎儿肺细胞中糖皮质激素受体亲和力状态下胎儿肺细胞中糖皮质激素受体亲和力受受体体亲亲和和力力10052201190190710美卓乐口服生物利用度高40mg IV4mg 片剂口服平均峰值浓度 (ng/ml)1727357平均AUC (ng*hr/ml)26122105平均达峰时间 (min)5100美卓乐美卓乐 片剂口服生物利用度约为甲强龙片剂口服生物利用度约为甲强龙 静脉
31、注射的静脉注射的81%81%1 11.Edward J.Antool etc.Journal of pharmacokinetics and Biopharmaceutics,Vol 11,No.6 1983耐药性细菌和真菌感染不能控制者及水痘尽管甲泼尼龙的抗炎活性与泼尼松相近（5：4），但前者的相对免疫抑制强度是后者的近20倍（11：0.15%，而加用GCs治疗2年则可减少放射学进展61.首先使用传统DMARDs对14项类风湿关节炎临床研究的荟萃分析中，病程越短对治疗的反应率越高1糖皮质激素基本结构及变异全世界治疗狼疮的药物仅为五十年代美国FDA批准阿司匹林、氯喹及糖皮质激素；1997年Bo
32、ers等研究表明泼尼松最初剂量为60mg/d，在6周内6次减量至7.Ann Rheum Dis;2010;69:631637因人而宜，治疗要个体化；指的是短期内（3-5天）、大剂量（每日10-20mg/kg或500-1,000mg）应用甲泼尼龙迅速控制病情恶化的一种静脉给药方法。调节淋巴细胞数量和分布的变化规范合理使用糖皮质激素甲强龙/美卓乐的分子结构特点及优势The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis.糖皮质激素的分子结构因人而异寻找最低的维持量,以避免医源性肾上腺皮质功能亢进或不全；确
33、定的剂量，有效浓度可预知，有很好的重复性N Engl J Med.使用方法及疗程的不合理安排IL-1、IL-1OCH33619111617HOOHC=OCH2OH2021美卓乐（Methypredinsolone）O3619111617 OOHC=OCH2OH2021泼尼松（Predinsone）无需肝脏转化肝脏代谢，羟基化后发挥作用美卓乐 无需肝脏转化，药物作用强度不受肝脏功能影响美卓乐十字刻痕，方便美卓乐十字刻痕，方便“掰掰”服，精确调整患者治疗剂量服，精确调整患者治疗剂量易于精确到易于精确到1mg1mg5mg5mg的剂量难以获得的剂量难以获得患者在减量至生理浓度时治疗剂量需要精确到患者在
34、减量至生理浓度时治疗剂量需要精确到2mg 2mg 甚至是甚至是1 mg1 mg，美，美卓乐的卓乐的“十字刻痕十字刻痕”提高了患者对剂量调整的依从性提高了患者对剂量调整的依从性糖皮质激素在风湿性疾病中的临床应用糖皮质激素在风湿性疾病中的临床应用针对不同疾病不同的病情采用不同剂量；针对不同疾病不同的病情采用不同剂量；病情平稳后应用维持量维持；病情平稳后应用维持量维持；因人而异寻找最低的维持量因人而异寻找最低的维持量,以避免医源性肾上腺皮质功能亢进或不全；以避免医源性肾上腺皮质功能亢进或不全；逐渐减药逐渐减药,防止反跳；防止反跳；强烈的应激反应强烈的应激反应-必要时加药；必要时加药；激素用量过大激素
35、用量过大,不易减撤应及早联合用药不易减撤应及早联合用药(免疫抑制剂免疫抑制剂)；低钠、高钾饮食低钠、高钾饮食,补蛋白质；补蛋白质；VitDVitD2 2 5,000 U 5,000 U及补钙；及补钙；防止感染；防止感染；可借鉴其他学科的经验应用可借鉴其他学科的经验应用糖皮质激素糖皮质激素SLESLE 大剂量糖皮质激素，长期使用糖皮质激素的临床应用问题类风湿性关节炎类风湿性关节炎 糖皮质激素的临床应用问题糖皮质激素在经典风湿性疾病中的临床应用糖皮质激素在经典风湿性疾病中的临床应用糖皮质激素在糖皮质激素在SLESLE中的应用中的应用治疗治疗SLE的历史的历史在三十年代，其五年生存率仅为在三十年代，
36、其五年生存率仅为30%30%；至五十年代，随着激素的应用，狼疮病人的五年生存率提高至五十年代，随着激素的应用，狼疮病人的五年生存率提高到了到了50%50%，病人死亡的主要原因为狼疮活动；，病人死亡的主要原因为狼疮活动；7070年代，美国国家卫生研究院（年代，美国国家卫生研究院（NIHNIH）开始尝试应用抗肿瘤药）开始尝试应用抗肿瘤药物环磷酰胺（物环磷酰胺（CTXCTX）治疗狼疮，并逐渐形成了以静脉）治疗狼疮，并逐渐形成了以静脉CTXCTX的的NIHNIH方案，病人生存率大大提高，结合控制血压、降低血脂、保方案，病人生存率大大提高，结合控制血压、降低血脂、保护重要器官等治疗，狼疮病人的五年生存率
37、达到了护重要器官等治疗，狼疮病人的五年生存率达到了90%90%治疗治疗SLE的历史的历史狼疮病人的早亡率仍高于一般人群三倍；狼疮病人的早亡率仍高于一般人群三倍；全世界治疗狼疮的药物仅为五十年代美国全世界治疗狼疮的药物仅为五十年代美国FDAFDA批准阿司匹林、氯批准阿司匹林、氯喹及糖皮质激素；喹及糖皮质激素；因没有商业利益，无药厂开展研发因没有商业利益，无药厂开展研发NIHNIH方案中的方案中的CTXCTX，CTXCTX仅停留仅停留在临床医生标准用药阶段，治疗狼疮的适应症始终未获药政部门在临床医生标准用药阶段，治疗狼疮的适应症始终未获药政部门批准；批准；目前激素加免疫抑制剂依然是主要的治疗。目前
38、激素加免疫抑制剂依然是主要的治疗。Urowitz,1976死亡率死亡率SLESLE患者病死率的双峰模式的提出患者病死率的双峰模式的提出时间疾病活动疾病活动CVD发病早期发病晚期Urowitz MB,Bookman AAM,Koehler BE,Gordon DA,Smythe HA,Ogryzlo MA.The bimodal mortality pattern of systemic lupus erythematosus.Am J Med.1976;60:221-5小剂量：强的松7.5mgd1以下(美卓乐6mgd1以下）中剂量：强的松7.5mgd1 30mgd1(美卓乐6-24mgd1）大
39、剂量：强的松大于30mgd1(美卓乐大于24mgd1）冲击疗法：甲基强的松龙1gd1，静脉滴注，连用3天 维持治疗量：强的松10mgd1以下(美卓乐8mgd1以下）糖皮质激素治疗糖皮质激素治疗SLE的用量的用量大剂量糖皮质激素冲击疗法大剂量糖皮质激素冲击疗法1970年，广泛应用于异体肾移植患者，以抑制急性排斥反应后应用于SLE或血管炎严重并发症一般使用甲基强的松龙（MEP）MEP 1g/d3d，临床反应可持续412周甲泼尼龙大剂量静脉冲击疗法（甲泼尼龙大剂量静脉冲击疗法（IVMP)IVMP)指的是短期内（3-5天）、大剂量（每日10-20mg/kg或500-1,000mg）应用甲泼尼龙迅速控制
40、病情恶化的一种甲泼尼龙迅速控制病情恶化的一种静脉给药方法。静脉给药方法。静脉冲击静脉冲击(IV)MEP(IV)MEP适应征适应征适用于有严重器官损伤和适用于有严重器官损伤和/或危及生命临床表现的或危及生命临床表现的SLESLE：神经精神狼疮肺出血严重血液疾患心肌病变血管炎急性肾功能损害等 SLE静脉冲击静脉冲击(IV)MEP(IV)MEP适应征适应征风湿性疾病只有在危重或难治性的情况下才选用大剂量糖皮质激素冲击疗法。！结论安全性结论安全性IV MEP出现的不良反应：大多数为感染低白蛋白血症的患者发生严重感染的风险大标准用法1g/d3d可引起严重感染并发症 Intravenous pulses
41、of methypredisolone for systemic lupus erythematosus.Semin Arthritis Rheum.2003;32:370SLE激素冲击治疗激素冲击治疗SLE原则：原则：用于用于SLESLE脑病、肺出血、血小板减少、急性肾功不全、脑病、肺出血、血小板减少、急性肾功不全、眼底血管炎等眼底血管炎等3Ls3Ls原则：原则：不要太晚使用不要太晚使用 不要太低剂量不要太低剂量 不要太长时限不要太长时限 40 24 8/16 10/14泼尼松（Predinsone）MEP 1g/d3d，临床反应可持续412周van Aken J,et al.迅速起效、增加
42、抗炎活性2011-EULAR传统DMARDs更新：糖皮质激素C9未氟化 HPA轴抑制弱分析结果显示，与对照组（标准治疗）相比，加用GCs治疗1年可使RA患者的放射学进展减少67.主张联合用药，尤其MTX+HCQ可借鉴其他学科的经验应用糖皮质激素球状带：盐皮质激素/醛固酮不需经肝脏转化，不因肝脏影响其疗效治疗中出现库欣综合征表现规范合理使用糖皮质激素Arthritis Rheum.Joint Bone Spine.Randomised comparison of combined step-down prednisolone,metho-trexate and sulphasazine with
43、 sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis.强的松龙（Prednisolone）羟氯喹应为所有SLE的背景治疗。C9未氟化 HPA轴抑制弱1000 23 16/16 20/23 3w后仍具显著疗效在一项为期两年的随机对照试验中，比较了早期活动性RA患者（病程1年）在缓解病情抗风湿药物（DMARDs）的基础上加或不加7.SLESLE的治疗原则的治疗原则因人而宜，治疗要个体化；因人而宜，治疗要个体化；肾上腺皮质激素加免疫抑制剂是主要治疗；肾上腺皮质激素加免疫抑制剂是主要治疗；重视伴发病的治疗：动脉粥样硬化、高血压、血脂异常、糖尿重视伴发病
44、的治疗：动脉粥样硬化、高血压、血脂异常、糖尿病、骨质疏松；病、骨质疏松；羟氯喹应为所有羟氯喹应为所有SLESLE的背景治疗。的背景治疗。糖皮质激素在糖皮质激素在RARA中的应用中的应用RARA的自然病程的自然病程Severity(Arbitrary Units)0病程(年)51015202030早期RA 中期 晚期炎症功能障碍关节破坏Graph:Adapted from Kirwan JR.J Rheumatol.2001;28:881-886Photo:Copyright American College of Rheumatology20001990s1980s1970s 和以前和以前目标
45、治疗目标治疗 控制病情药？控制病情药？MTX生物制剂生物制剂MTX生物制剂生物制剂 改善病情药改善病情药早期联合早期联合DMARDsDMARDs单药或联合单药或联合 慢作用药慢作用药单药单药DMARDs 二线药二线药对症对症治疗RA策略的转变RARA的新治疗理念的新治疗理念2010-EULAR2010-EULAR建议要点建议要点 目标治疗（目标治疗（Treat-to-TargetTreat-to-Target）首先使用传统首先使用传统DMARDsDMARDs 联合用药联合用药 危险因素分层治疗危险因素分层治疗 生物制剂的使用生物制剂的使用Smolen,et al.Ann Rheum Dis;2
46、010;69:631637达到临床缓解或低活动度为首要目标M F Bakker.Ann Rheum Dis.2007,66:56-60 目标治疗（目标治疗（Treat-to-TargetTreat-to-Target）EULAR工作组提出RA“目标治疗”Ann Rheum Dis 2010;69:631-637 主要目标根据疾病活动度调整治疗方案疾病缓解若疾病活动则调整治疗方案活动RA持续缓解替代目标每13月评价病情活动每36月评价病情活动低活动度持续低活动度根据疾病活动度调整治疗方案若疾病活动则调整治疗方案早期RA的概念早年，人们把病程少于早年，人们把病程少于5 5年的患者视为早期年的患者视
47、为早期RARA2020世纪世纪9090年代，早期年代，早期RARA的概念多为病程少于的概念多为病程少于2 2年年20032003年，年，EULAREULAR将病程少于将病程少于1212周的周的RARA称为称为非常早期非常早期RA(VERA)RA(VERA)，病程在，病程在1212周和周和2 2年间的年间的RARA定义为定义为早期早期RA(ERA)RA(ERA)X-线评分疾病病程(时间)阻止自然病程减缓总体结构损伤干预建立疾病模型早期积极治疗优势阻止自然病程总体结构损伤干预X-线评分早期积极治疗减缓疾病病程(时间)RARA需要及早干预，及早治疗需要及早干预，及早治疗早期治疗早期治疗RARA临床意
48、义重大临床意义重大指南指出治疗RA患者应尽可能早的开始治疗，以达到缓解疾病和降低疾病活动度的目标早期治疗RA影响疾病进展F C Breedveld,et al.Ann Rheum Dis.2004(63):627-633早期治疗早期治疗RARA可以延缓疾病进展可以延缓疾病进展RA早期治疗疗效更佳早期治疗疗效更佳早期治疗患者早期治疗患者对治疗反应率高对治疗反应率高早期治疗延早期治疗延缓疾病进展缓疾病进展对对1414项类风湿关节炎临项类风湿关节炎临床研究的荟萃分析中，床研究的荟萃分析中，病程越短对治疗的反应病程越短对治疗的反应率越高率越高1 1通过通过4 4年的研究调查，年的研究调查，延迟治疗组延
49、迟治疗组*每年每年SharpSharp总评分为总评分为2.52.5，而早期，而早期治疗组评分为治疗组评分为1.3(p=0.032)1.3(p=0.032)2 2*在诊断为在诊断为RARA后接受后接受DMARDDMARD治疗的中位时间比早期治疗组治疗的中位时间比早期治疗组 (诊断后约诊断后约2 2周开始治疗周开始治疗)延迟很长时间延迟很长时间 (诊断诊断后约后约5 5个月接受治疗个月接受治疗)1.Anderson JJ,et al.Arthritis Rheum.2000(43)22-291.Anderson JJ,et al.Arthritis Rheum.2000(43)22-292.van
50、 Aken J,et al.Ann Rheum Dis.2004(63)274-2792.van Aken J,et al.Ann Rheum Dis.2004(63)274-279糖皮质激素基本结构及变异2011-EULAR传统DMARDs更新：糖皮质激素MEP 1g/d3d，临床反应可持续412周起始剂量不定，根据病情活动度5mg的剂量难以获得M F Bakker.糖皮质激素的等效剂量1-3强调初始治疗的重要性早期治疗RA可以延缓疾病进展2002年，ACR大会上展开了对治疗RA是否应用糖皮质激素的争议不需经肝脏转化，不因肝脏影响其疗效van Aken J,et al.N Engl J Me
