1、热休克蛋白热休克蛋白 热休克蛋白(Heat Shock Protein，Hsp)是 1962年由遗传学家Ritossa发现的。这是一类在生物进化过程中高度保守并广泛存在于原核及真核生物中的蛋白质。定义：热休克蛋白是生物受到环境中物理、化学、生物、精神等刺激时发生应激反映而合成的蛋白质。热休克蛋白的分类热休克蛋白的分类 Hsp100家族(分子量约为100kDa)Hsp90家族(分子量约为83-90kDa)Hsp70家族(分子量约为66-78kDa)Hsp60家族(分子量约为60kDa)小分子量Hsp家族(分子量约为12-43kDa)Hsp90的生物学特性维持信号传导蛋白功能：维持信号传导蛋白功能
2、：在细胞发生应激反应时，可以和那些由于环境刺激而使自身构象发生改变的蛋白相互作用，保证蛋白进行适当的折叠并防止蛋白非特异性聚集。调节作用调节作用：Hsp90在细胞突变过程中是一个重要的缓冲因子，推测它可能同样可以纠正突变蛋白所发生的错误折叠。目前所知它调控着40种左右蛋白的空间结构和突变。这些蛋白主要可以分为三类：甾体激素类受体；丝氨酸苏氨酸或酪氨酸激酶；其它蛋白，比如突变型p53，端粒酶hTERT亚基等。所有这些蛋白都是细胞生理、生化变化过程中的重要调控蛋白Hsp90的生物学特性Hsp90的四种亚型的四种亚型Hsp90（存在于胞浆中）Hsp90（存在于胞浆中）GRP94（存在于内质网中）Hs
3、p75肿瘤坏死因子受体相关蛋白TRAP1（主要存在于线粒体基质中）Hsp90的结构特征的结构特征保守的25 kDa的N-末端55 kDa的C-末端中间连接区Hsp90的晶体结构Hsp90与癌症与癌症Hsp90是一类非常重要的热休克蛋白影响细胞凋亡、免疫作用及肿瘤发生在肿瘤细胞中，Hsp90 呈现持续的高诱导表达，其表达比正常细胞高 2 1 0倍。Hsp90的催化循环的催化循环DNA损伤时，磷酸化的p53激活p21基因转录,p21蛋白结合CDK后，阻止细胞分裂p53抑癌基因之一抑癌基因之一GA对人乳腺癌MDA-MB-435s细胞增殖的抑制作用as anti-cancer therapeutics
4、：Mechanisms，clinical perspective and more potentialDrug Resist Updat，2009，12(1-2)：17-27Hsp90是一类非常重要的热休克蛋白影响细胞凋亡、免疫作用及肿瘤发生在肿瘤细胞中，Hsp90 呈现持续的高诱导表达，其表达比正常细胞高 2 1 0倍。Hsp90使 p53突变体构象稳定，使p53突变体不受蛋白酶降解，延长其半衰期，从而p53突变体在胞内积聚并调控其功能GA特异的作用靶点与其它抗肿瘤药物不同，除抗肿瘤活性外，低浓度的GA在体外就可以显著提高顺铂、丝裂霉素C、阿霉素和阿糖胞苷的细胞毒性这些蛋白主要可以分为三类：
5、Hsp90应用前景及展望Hsp90抑制剂具有抑制Hsp90活性，诱导其底物蛋白降解，阻断细胞生长、增殖和信号传递等作用。热休克蛋白90与肿瘤关系的研究进展.Hsp90抑制剂具有抑制Hsp90活性，诱导其底物蛋白降解，阻断细胞生长、增殖和信号传递等作用。总之，使p53突变体对细胞周期无抑制作用2 LIi Y，Zhang T,Schwaxiz SJ，et a1New developments in Hsp90 inhibitorsHsp90抑制剂的应用前景Hsp90应用前景及展望Godeny,Christopher Dillon,et al.这是一类在生物进化过程中高度保守并广泛存在于原核及真核生
6、物中的蛋白质。所有这些蛋白都是细胞生理、生化变化过程中的重要调控蛋白但是在Hsp90的研究领域还有许多尚待深入的问题，如Hsp90不同亚型的功能及其各自的受体蛋白与肿瘤发生、发展的关系；丝氨酸苏氨酸或酪氨酸激酶；但是在Hsp90的研究领域还有许多尚待深入的问题，如Hsp90不同亚型的功能及其各自的受体蛋白与肿瘤发生、发展的关系；p53的突变使其对细胞周期的抑制功能丧失 在大约 50的人类肿瘤中发现p53基因的突变，人类乳腺癌中 p53的突变率为1560。Hsp90与突变型p53结合 突变的p53构象改变暴露出与Hsp90结合的高亲和位点 Hsp90使 p53突变体构象稳定，使p53突变体不受蛋
7、白酶降解，延长其半衰期，从而p53突变体在胞内积聚并调控其功能 总之，使p53突变体对细胞周期无抑制作用Hsp90的抑制剂格尔德霉素 格尔德霉素(geldanamycin，GA)属苯醌安莎霉素类抗生素，最初是从吸水链霉菌发酵液中分离得到的。它具有抗肿瘤、抗病毒、调节免疫及抗炎症等多种生物活性。GA对人乳腺癌MDA-MB-435s细胞增殖的抑制作用结果表明：GA抑制Hsp90功能后，乳腺MDA-MB-435s细胞增殖抑制，细胞阻滞在G/M 期，端粒酶活性下降，突变型p53表达减少。GA对对Hsp90的抑制机制的抑制机制GA与Hsp90的亲和力远强于ATP和ADP，它能竞争性的结合于Hsp90的N
8、-末端ATPADP结合域，使超级陪伴装置循环“短路”。GA作为药物的优缺点作为药物的优缺点优点：GA特异的作用靶点与其它抗肿瘤药物不同，除抗肿瘤活性外，低浓度的GA在体外就可以显著提高顺铂、丝裂霉素C、阿霉素和阿糖胞苷的细胞毒性缺点：水溶性极差、体内分布无特异性、肝毒性较强等，使其很难开发成制剂进入临床。GA及其衍生物目前的开发研究现状及其衍生物目前的开发研究现状 17-AAGAAG具有毒性低的特点，但是在II期临床试验中发现它存在着稳定性差、溶解度有限、分子量大和生物利用率低等不足。17一DMAG具有更好的溶解度和口服生物利用率，现已进入I期临床试验阶段，至于其毒副作用还有待于进一步的验证。
9、由GA的衍生物还原得到的水溶性衍生IPI-504，在体内外试验中表现出极高的活性，且无毒副作用；在II期临床试验中发现IPI-504与肿瘤细胞Hsp90的亲和力是正常组织亲和力的20一200倍。Hsp90应用前景及展望应用前景及展望 Hsp90作为广泛存在于细胞内的一类高度保守的分子伴侣，通过维持其受体蛋白的稳定与活性而间接参与调控细胞内多条重要的信号转导通路，其独特的性质使其成为抗肿瘤治疗的良好分子靶点。对Hsp90及其受体蛋白的深入研究将有助于揭示病理生理过程中的细胞生命活动，并对肿瘤及增殖相关的疾病的防治提供新思路。Hsp90抑制剂具有抑制Hsp90活性，诱导其底物蛋白降解，阻断细胞生长
10、、增殖和信号传递等作用。因此，Hsp90抑制剂在生物的生长发育、信号传递和生物进化研究及抗癌药物开发等方面具有重要的开发应用价值。目前针对Hsp90活性的抑制剂的研究取得了令人鼓舞的进展，其中一些药物表现出了良好的抗肿瘤特性并具备较少毒副作用的特性，已经在多家研究中心进入临床期试验阶段。Hsp90抑制剂的应用前景存在的问题存在的问题但是在Hsp90的研究领域还有许多尚待深入的问题，如Hsp90不同亚型的功能及其各自的受体蛋白与肿瘤发生、发展的关系；Hsp90的构象、分布、合成与细胞内肿瘤相关的信号通路之间的关系等。目前已发现的Hsp90抑制剂存在来源有限，毒副作用大、稳定性差等不足，因此寻找和
11、开发新型Hsp90抑制剂成为新的研究热点。参考文献参考文献1 Tony T，Weilin S，Gabriela C，et a1Discovery and development of heat shock protein 90 inhibitoraBioorg Med Chem，2009，17：2225-22352 LIi Y，Zhang T,Schwaxiz SJ，et a1New developments in Hsp90 inhibitorsas anti-cancer therapeutics：Mechanisms，clinical perspective and more poten
12、tialDrug Resist Updat，2009，12(1-2)：17-273 Zuo DS，Dai J13o AH a1Significance of expression of heat shock protein90a1pha in human gastric cancer World J Gastroenterol。2003；9(11)l 2616-2618.4 李霞，邓华瑜。Hsp90功能抑制对乳腺癌细胞端粒酶和突变型P53的影响.四川大学学报(医学版)；2oo8，39(2）：1811835刘明强,，李良庆，傅冷西.热休克蛋白90与肿瘤关系的研究进展.医学综述;2008(5):6
13、82-6846 Olivier Ayrault,Michael D.Godeny,Christopher Dillon,et al.Inhibition of Hsp90 via 17-DMAG induces apoptosis in a p53-dependent manner to prevent medulloblastoma.PNAS,2009,10(106):17037-07042.GRP94（存在于内质网中）目前所知它调控着40种左右蛋白的空间结构和突变。Hsp90作为广泛存在于细胞内的一类高度保守的分子伴侣，通过维持其受体蛋白的稳定与活性而间接参与调控细胞内多条重要的信号转导通
14、路，其独特的性质使其成为抗肿瘤治疗的良好分子靶点。GA对人乳腺癌MDA-MB-435s细胞增殖的抑制作用水溶性极差、体内分布无特异性、肝毒性较强等，使其很难开发成制剂进入临床。水溶性极差、体内分布无特异性、肝毒性较强等，使其很难开发成制剂进入临床。Hsp90抑制剂的应用前景Hsp90使 p53突变体构象稳定，使p53突变体不受蛋白酶降解，延长其半衰期，从而p53突变体在胞内积聚并调控其功能保守的25 kDa的N-末端（主要存在于线粒体基质中）这是一类在生物进化过程中高度保守并广泛存在于原核及真核生物中的蛋白质。定义：热休克蛋白是生物受到环境中物理、化学、生物、精神等刺激时发生应激反映而合成的蛋
15、白质。这是一类在生物进化过程中高度保守并广泛存在于原核及真核生物中的蛋白质。2 LIi Y，Zhang T,Schwaxiz SJ，et a1New developments in Hsp90 inhibitors保守的25 kDa的N-末端1 Tony T，Weilin S，Gabriela C，et a1Discovery and development of heat shock protein 90 inhibitoraBioorg Med Chem，2009，17：2225-2235热休克蛋白90与肿瘤关系的研究进展.这些蛋白主要可以分为三类：热休克蛋白90与肿瘤关系的研究进展.GR
16、P94（存在于内质网中）O(_)O谢谢谢谢 目前所知它调控着40种左右蛋白的空间结构和突变。这些蛋白主要可以分为三类：甾体激素类受体；丝氨酸苏氨酸或酪氨酸激酶；其它蛋白，比如突变型p53，端粒酶hTERT亚基等。所有这些蛋白都是细胞生理、生化变化过程中的重要调控蛋白Hsp90的生物学特性Hsp90的四种亚型的四种亚型Hsp90（存在于胞浆中）Hsp90（存在于胞浆中）GRP94（存在于内质网中）Hsp75肿瘤坏死因子受体相关蛋白TRAP1（主要存在于线粒体基质中）Hsp90的结构特征的结构特征保守的25 kDa的N-末端55 kDa的C-末端中间连接区Hsp90与癌症与癌症Hsp90是一类非常
17、重要的热休克蛋白影响细胞凋亡、免疫作用及肿瘤发生在肿瘤细胞中，Hsp90 呈现持续的高诱导表达，其表达比正常细胞高 2 1 0倍。GA对对Hsp90的抑制机制的抑制机制GA与Hsp90的亲和力远强于ATP和ADP，它能竞争性的结合于Hsp90的N-末端ATPADP结合域，使超级陪伴装置循环“短路”。Hsp90功能抑制对乳腺癌细胞端粒酶和突变型P53的影响.Hsp90抑制剂的应用前景Godeny,Christopher Dillon,et al.小分子量Hsp家族(分子量约为12-43kDa)Hsp75肿瘤坏死因子受体相关蛋白TRAP12008(5):682-684PNAS,2009,10(10
18、6):17037-07042.水溶性极差、体内分布无特异性、肝毒性较强等，使其很难开发成制剂进入临床。这是一类在生物进化过程中高度保守并广泛存在于原核及真核生物中的蛋白质。Hsp90的生物学特性GRP94（存在于内质网中）（主要存在于线粒体基质中）17一DMAG具有更好的溶解度和口服生物利用率，现已进入I期临床试验阶段，至于其毒副作用还有待于进一步的验证。55 kDa的C-末端Hsp90与突变型p53结合Hsp90应用前景及展望GA对Hsp90的抑制机制Hsp90使 p53突变体构象稳定，使p53突变体不受蛋白酶降解，延长其半衰期，从而p53突变体在胞内积聚并调控其功能Hsp90作为广泛存在于
19、细胞内的一类高度保守的分子伴侣，通过维持其受体蛋白的稳定与活性而间接参与调控细胞内多条重要的信号转导通路，其独特的性质使其成为抗肿瘤治疗的良好分子靶点。as anti-cancer therapeutics：Mechanisms，clinical perspective and more potentialDrug Resist Updat，2009，12(1-2)：17-27Hsp60家族(分子量约为60kDa)Hsp90是一类非常重要的热休克蛋白影响细胞凋亡、免疫作用及肿瘤发生在肿瘤细胞中，Hsp90 呈现持续的高诱导表达，其表达比正常细胞高 2 1 0倍。定义：热休克蛋白是生物受到环境中
20、物理、化学、生物、精神等刺激时发生应激反映而合成的蛋白质。Hsp75肿瘤坏死因子受体相关蛋白TRAP1Hsp70家族(分子量约为66-78kDa)2 LIi Y，Zhang T,Schwaxiz SJ，et a1New developments in Hsp90 inhibitorsHsp90（存在于胞浆中）Godeny,Christopher Dillon,et al.1 Tony T，Weilin S，Gabriela C，et a1Discovery and development of heat shock protein 90 inhibitoraBioorg Med Chem，20
21、09，17：2225-223555 kDa的C-末端Hsp90抑制剂的应用前景1 Tony T，Weilin S，Gabriela C，et a1Discovery and development of heat shock protein 90 inhibitoraBioorg Med Chem，2009，17：2225-2235Inhibition of Hsp90 via 17-DMAG induces apoptosis in a p53-dependent manner to prevent medulloblastoma.Hsp90（存在于胞浆中）Hsp90应用前景及展望Inhib
22、ition of Hsp90 via 17-DMAG induces apoptosis in a p53-dependent manner to prevent medulloblastoma.Hsp60家族(分子量约为60kDa)这些蛋白主要可以分为三类：2oo8，39(2）：1811832 LIi Y，Zhang T,Schwaxiz SJ，et a1New developments in Hsp90 inhibitorsHsp90抑制剂的应用前景Hsp60家族(分子量约为60kDa)55 kDa的C-末端Hsp60家族(分子量约为60kDa)热休克蛋白90与肿瘤关系的研究进展.水溶性极
23、差、体内分布无特异性、肝毒性较强等，使其很难开发成制剂进入临床。这些蛋白主要可以分为三类：目前所知它调控着40种左右蛋白的空间结构和突变。丝氨酸苏氨酸或酪氨酸激酶；Hsp90是一类非常重要的热休克蛋白影响细胞凋亡、免疫作用及肿瘤发生在肿瘤细胞中，Hsp90 呈现持续的高诱导表达，其表达比正常细胞高 2 1 0倍。水溶性极差、体内分布无特异性、肝毒性较强等，使其很难开发成制剂进入临床。这是一类在生物进化过程中高度保守并广泛存在于原核及真核生物中的蛋白质。水溶性极差、体内分布无特异性、肝毒性较强等，使其很难开发成制剂进入临床。丝氨酸苏氨酸或酪氨酸激酶；Hsp90作为广泛存在于细胞内的一类高度保守的
24、分子伴侣，通过维持其受体蛋白的稳定与活性而间接参与调控细胞内多条重要的信号转导通路，其独特的性质使其成为抗肿瘤治疗的良好分子靶点。（主要存在于线粒体基质中）但是在Hsp90的研究领域还有许多尚待深入的问题，如Hsp90不同亚型的功能及其各自的受体蛋白与肿瘤发生、发展的关系；GA与Hsp90的亲和力远强于ATP和ADP，它能竞争性的结合于Hsp90的N-末端ATPADP结合域，使超级陪伴装置循环“短路”。Godeny,Christopher Dillon,et al.17-AAGAAG具有毒性低的特点，但是在II期临床试验中发现它存在着稳定性差、溶解度有限、分子量大和生物利用率低等不足。其它蛋白
25、，比如突变型p53，端粒酶hTERT亚基等。这些蛋白主要可以分为三类：这是一类在生物进化过程中高度保守并广泛存在于原核及真核生物中的蛋白质。GA与Hsp90的亲和力远强于ATP和ADP，它能竞争性的结合于Hsp90的N-末端ATPADP结合域，使超级陪伴装置循环“短路”。Hsp60家族(分子量约为60kDa)小分子量Hsp家族(分子量约为12-43kDa)2008(5):682-684Hsp90应用前景及展望这些蛋白主要可以分为三类：Hsp90作为广泛存在于细胞内的一类高度保守的分子伴侣，通过维持其受体蛋白的稳定与活性而间接参与调控细胞内多条重要的信号转导通路，其独特的性质使其成为抗肿瘤治疗的
26、良好分子靶点。Hsp90抑制剂的应用前景这些蛋白主要可以分为三类：55 kDa的C-末端在大约 50的人类肿瘤中发现p53基因的突变，人类乳腺癌中 p53的突变率为1560。（主要存在于线粒体基质中）Hsp75肿瘤坏死因子受体相关蛋白TRAP1对Hsp90及其受体蛋白的深入研究将有助于揭示病理生理过程中的细胞生命活动，并对肿瘤及增殖相关的疾病的防治提供新思路。但是在Hsp90的研究领域还有许多尚待深入的问题，如Hsp90不同亚型的功能及其各自的受体蛋白与肿瘤发生、发展的关系；四川大学学报(医学版)；（主要存在于线粒体基质中）Hsp90（存在于胞浆中）热休克蛋白90与肿瘤关系的研究进展.GA特异
27、的作用靶点与其它抗肿瘤药物不同，除抗肿瘤活性外，低浓度的GA在体外就可以显著提高顺铂、丝裂霉素C、阿霉素和阿糖胞苷的细胞毒性PNAS,2009,10(106):17037-07042.17一DMAG具有更好的溶解度和口服生物利用率，现已进入I期临床试验阶段，至于其毒副作用还有待于进一步的验证。GA特异的作用靶点与其它抗肿瘤药物不同，除抗肿瘤活性外，低浓度的GA在体外就可以显著提高顺铂、丝裂霉素C、阿霉素和阿糖胞苷的细胞毒性热休克蛋白90与肿瘤关系的研究进展.所有这些蛋白都是细胞生理、生化变化过程中的重要调控蛋白GA特异的作用靶点与其它抗肿瘤药物不同，除抗肿瘤活性外，低浓度的GA在体外就可以显著
28、提高顺铂、丝裂霉素C、阿霉素和阿糖胞苷的细胞毒性小分子量Hsp家族(分子量约为12-43kDa)这些蛋白主要可以分为三类：Hsp70家族(分子量约为66-78kDa)这是一类在生物进化过程中高度保守并广泛存在于原核及真核生物中的蛋白质。Hsp70家族(分子量约为66-78kDa)但是在Hsp90的研究领域还有许多尚待深入的问题，如Hsp90不同亚型的功能及其各自的受体蛋白与肿瘤发生、发展的关系；所有这些蛋白都是细胞生理、生化变化过程中的重要调控蛋白Hsp90抑制剂的应用前景GA对人乳腺癌MDA-MB-435s细胞增殖的抑制作用GRP94（存在于内质网中）1 Tony T，Weilin S，Ga
29、briela C，et a1Discovery and development of heat shock protein 90 inhibitoraBioorg Med Chem，2009，17：2225-2235这些蛋白主要可以分为三类：1 Tony T，Weilin S，Gabriela C，et a1Discovery and development of heat shock protein 90 inhibitoraBioorg Med Chem，2009，17：2225-2235GA与Hsp90的亲和力远强于ATP和ADP，它能竞争性的结合于Hsp90的N-末端ATPADP结合域，使超级陪伴装置循环“短路”。GA对对Hsp90的抑制机制的抑制机制GA与Hsp90的亲和力远强于ATP和ADP，它能竞争性的结合于Hsp90的N-末端ATPADP结合域，使超级陪伴装置循环“短路”。
