1、原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病primary immunodeficiency(PID)?免疫基础理论?小儿免疫系统发育和特点?原发性免疫缺陷病(PID)内容免疫基础理论?免疫的本质?免疫系统的组成?免疫反应免疫基础理论免疫的本质：识别自身，排除异己抗感染清除衰老、死亡和损伤细胞维维持持自自身身稳稳定定识别、清除突变细胞免疫监视功能免疫基础理论?免疫的本质?免疫系统的组成?免疫反应免疫基础理论免疫系统的组成免疫器官免免疫疫细细胞胞免疫分子周围?脾?淋巴结?黏膜免疫系统?皮肤免疫系统免疫器官 immune organs中枢?胸腺?骨髓T、B淋巴细胞分化成熟的场所成熟T、B淋巴细胞定居、免疫应答
2、的场所免疫细胞immune cells?造血干细胞 hemopoietic stem cells(HSC,polyergic stem cells)?淋巴细胞系?单核细胞系?其他免疫细胞（粒细胞、红细胞、肥大细胞和血小板）SCSLCFUProBPreBMPMNPletRBCCD4+CD8+PTTH2TH1TBBBBplasmaplasmaplasmaplasmaBMTHYMUSEpiCD3+CTL?IgEIgMIgGIgAIgEIFN-,IL-2IL-4,5,6,8,9,10,13免疫细胞的种类和发育EPOPT生成素GM-CFUG-CFUM-CFU胸腺素IgGIgAIgM免疫分子 immune
3、 molecules膜型?TCR（T细胞抗原识别受体）?BCR?CD分子（簇分化抗原）?MHC（主要组织相容抗原复合物）分子及其它受体分泌型?Ig（免疫球蛋白）?补体 complements?细胞因子cytokines?趋化因子chemokines免疫基础理论?免疫的本质?免疫系统的组成?免疫反应免疫反应免疫反应免疫反应:免疫细胞对抗原分子的识别、活化、发生效应的过程。免疫反应类型?特异性免疫反应：T和B淋巴细胞执行T细胞：细胞免疫B细胞：体液免疫?非特异性免疫反应：吞噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞等执行（补体等参与）。免疫反应免疫反应免疫反应过程分四个阶段：?抗原呈递APC(DC,M)?淋
4、巴细胞增殖诱导TH0向TH1、TH2、TH3及Tr1分化。?免疫效应 细胞免疫 体液免疫 补体PMN?淋巴细胞凋亡(apoptosis)MHCIICD4TCR巨噬细胞T 细胞Ag抗原提呈IgAIgMIgGIgETCD40LTCRCD28AgI L-6I L-5I L-4BCD40MHCB7ReceptorsT、B细胞的相互作用免疫反应AgM?TH1CTLNKTH0IL-12,IL-18IL-2IFNAgADCCBIL-4，5，6，7，8，9，10，11，13，14，16，17Ab免疫复合物活化补体TH2IL-1IL-10IL-4PMN内皮细胞成骨细胞破骨细胞成纤维细胞肥大细胞嗜酸细胞炎症因子炎
5、症反应IL-1，IL-6，TNFTr1TH3宿主免疫反应宿主免疫反应抗原提呈抗原提呈淋巴细胞增殖淋巴细胞增殖清除抗原清除抗原淋巴细胞凋亡淋巴细胞凋亡恢复正常恢复正常淋巴细胞凋亡淋巴细胞凋亡TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTMPathogen记忆T细胞免疫反应异常免疫反应免疫功能亢进：炎症性、过敏性和自身免疫性疾病。免疫功能低下：免疫缺陷病和肿瘤。免疫反应总是伴有炎症反应治疗临床疾病的目的：保证适当的免疫反应，以清除抗原。阻止过分的炎症反应免疫反应免疫反应?免疫基础理论?小儿免疫系统发育和特点?原发性免疫缺陷病(PID)内容小儿免疫系统发育和特点小儿免疫系统发育和特点?胚胎早期开始发
6、生、发育?出生时基本成熟?婴幼儿生理性免疫功能低下?年龄增长逐渐达成人水平T T细胞和细胞因子细胞和细胞因子?数量成熟T细胞占外周血淋巴细胞的80%，暂时性功能低下,与缺乏抗原刺激,记忆T细胞数量少有关。?表型和功能脐血(初始、记忆），新生儿（配体）?TH亚群新生儿TH2较TH1占优?细胞因子新生儿低，随抗原刺激逐渐增高TNF,GM-CSF;IFN-,IL-4,IL-10?NK和ADCC新生儿活性和功能低NK-CD56,ADCC小儿免疫系统发育和特点小儿免疫系统发育及特点B B淋巴细胞及免疫球蛋白淋巴细胞及免疫球蛋白B细胞足月新生儿B细胞数量略高于成人TH细胞辅助不足，产生IgG的B细胞2岁时
7、、产生IgA的 B细胞5岁时达成人水平免疫球蛋白（Ig）分为 IgG、IgA、IgM、IgD、IgE五类小儿免疫系统发育及特点IgGIgG?唯一能通过胎盘的Ig?来自母亲的IgG在6个月时消失，3个月后自身合成的逐渐增多?出生后34个月最低，810岁接近成人水平?正常IgG1（针对蛋白质抗原，包括细菌、病毒、外毒素)占70%,IgG2(针对多糖抗原)占20%。?IgG2在2岁内上升慢,易患荚膜细菌感染。14 12 10 8 6 4 2g/L0.60 1 2 3 4 5 6 7 8 9 msMaternal IgGTotal IgGBaby IgG生后9月内血清IgG动态变化小儿免疫系统发育及特
8、点IgMIgM?个体发育最早的免疫球蛋白?不能通过胎盘,?新生儿脐血IgM过高提示宫内感染?出生后34月为成人的50%，1岁时为75%，于68岁达成人水平。?IgM是抗G-杆菌主要抗体，新生儿易患G-菌感染小儿免疫系统发育及特点IgA?不能通过胎盘?个体发育最迟,12岁达成人水平?分泌型IgA具有粘膜局部抗感染作用,新生儿期不能测出IgD、IgE 不通过胎盘,含量极低，IgE与型变态反应有关g/L14 12 10 8 6 4 21.8-0.64 8 12ms 2 4 8 10 12 yrsIgGIgMIgA免疫球蛋白的个体发育免疫球蛋白的个体发育小儿免疫系统发育及特点单核单核/巨噬细胞巨噬细胞
9、,树突状细胞树突状细胞(APC)(APC)由于缺乏补体、调理素和趋化因子的辅助，新生儿APC细胞的抗原提呈功能较差。中性粒细胞中性粒细胞数目正常,但储存空虚,严重感染易发生中性粒细胞减少。功能暂时性低下，易发生化脓性感染。补体系统补体系统不能通过胎盘，胎儿期已合成。不能通过胎盘，胎儿期已合成。新生儿补体经典、旁路途径活性均低于成人。小儿免疫系统发育及特点?免疫基础理论?小儿免疫系统发育和特点?原发性免疫缺陷病(PID)内容免疫缺陷病immunodeficiency?概念概念免疫器官、细胞、分子等存在缺陷；免疫应答障碍；导致的一或多种免疫功能缺损的病症。?临床特征临床特征（共有表现）抗感染?反复
10、而严重感染自身稳定?自身免疫性疾病?免疫监视?恶性肿瘤?原发性免疫缺陷病（PID）定义PID是一组与遗传有关、即由相关基因突变或缺失所致的疾病，常在婴幼儿或儿童期发病。发病率约为1/10000。继发性免疫缺陷病（SID）是出生后环境因素影响免疫系统，如感染、营养紊乱和某些疾病状态所致。因其程度较轻，又称免疫功能低下。由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染所致者，称为获得性免疫缺陷综合征（AIDS）。（一）病因和发病机制?多因素所致?已知的有1 遗传因素2 宫内因素?生化酶缺陷?目前从免疫病损探讨T细胞/B细胞联合缺陷补体缺陷吞噬细胞缺陷2%50%20%10%18%抗体缺陷（二）发病率（二）发病率T细
11、胞缺陷注：不包括无症状的选择性IgA缺乏病（三）临床表现（三）临床表现1.以抗体缺陷为主的免疫缺陷X连锁无丙种球蛋白血症（Bruton病）选择性IgA缺乏症2.联合免疫缺陷病严重联合免疫缺陷病（SCID）3.伴其他典型表现的免疫缺陷病湿疹血小板减少伴免疫缺陷(WAS)胸腺发育不全(DiGeorge综合征)4.吞噬功能缺陷慢性肉芽肿病(CGD)几种常见的免疫缺陷病1.X1.X连锁无丙种球蛋白血症连锁无丙种球蛋白血症(X-linked agammaglobulinaemia)(X-linked agammaglobulinaemia)（XLA，Bruton 病）以抗体缺陷为主的免疫缺陷最早发现的P
12、ID，XLXq21.3-22,btk基因突变btk：Bruton酪氨酸激酶前B细胞不能发育为成熟B细胞抗体缺陷病临床特点：男孩发病生后412个月开始出现反复、严重的细菌感染疫苗病易发生过敏性和自身免疫性疾病免疫器官发育差外周血成熟 B 细胞（CD19、CD20）缺如血清总Ig2g/L，IgM、IgG、IgA和IgE极低同族血凝素缺如不能产生特异性抗体1.X1.X连锁无丙种球蛋白血症连锁无丙种球蛋白血症抗体缺陷病2.2.选择性选择性IgAIgA缺乏症缺乏症发病率：我国0.24AD/AR遗传男女都可发生B细胞不能合成转换IgA,只缺乏血清IgA及分泌型IgA可无症状或患反复呼吸道感染、腹泻、吸收障
13、碍输全血、血液制品、IVIG出现过敏50%伴自身免疫疾病和过敏性疾病预后大多较好抗体缺陷病联合免疫缺陷病联合免疫缺陷病严重联合免疫缺陷病（SCID）AR/X连锁遗传发病早，病情重，常于12岁内死亡临床表现频繁发生中耳炎、肺炎、败血症、腹泻和皮肤感染易发生白色念珠菌、卡氏肺囊虫和CMV感染可发生致死性疫苗病处于GVHR（graft versus host reaction）高危状态全身淋巴组织发育不良，胸腺甚小实验室检查外周血T、B细胞数量均显著降低血清Ig水平低或缺如几乎全无细胞免疫功能伴其他典型表现的免疫缺陷病1.1.湿疹血小板减少伴免疫缺陷湿疹血小板减少伴免疫缺陷（Wiskott-Aldr
14、ich syndrome,WAS）X-连锁隐性遗传（Xp11.22)WASP基因突变发病率：1/10万1/20万临床表现出血倾向 血小板减少湿疹反复感染反复感染其他：淋巴瘤和自身免疫性血管炎发生率高实验室检查B细胞数量增多，T细胞数量明显减少IgM下降,同族血凝素低下,IgA和IgE升高,IgG正常或降低缺乏皮肤迟发性超敏反应血小板减少,体积小2.2.胸腺发育不全胸腺发育不全(DiGeorge syndrome)(DiGeorge syndrome)多为散发，也可呈AD遗传咽腭弓复合畸形胸腺发育不全低毒力、机会性病原体感染易发生GVHR（graft versus host reaction）低
15、钙血症：不易纠正的低钙抽搐先天性心脏病面部畸形T细胞减少，增殖反应缺如或降低，Ig正常胸片胸腺影消失伴其他典型表现的免疫缺陷病胸腺发育不全胸腺发育不全特殊面容特殊面容面部较长球形鼻尖颧骨扁平腭裂耳廓发育不全慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病(chronic granulomatous disease,chronic granulomatous disease,CGD)CGD)AR/XL，发病率1/25万吞噬细胞还原型辅酶 II(DAPDH)氧化酶缺陷，不能杀灭被吞噬的病原体临床表现：皮肤、消化道、泌尿道感染，并在反复感染部位形成肉芽肿淋巴结肿大、肉芽肿形成硝基四唑氮蓝(NBT)还原试验：还原率1%吞噬功
16、能缺陷大多为大多为AR，少数，少数ADAD，临床表现为发生化脓性，临床表现为发生化脓性细菌感染和自身免疫病细菌感染和自身免疫病C3缺陷与抗体缺陷相似缺陷与抗体缺陷相似C2、C4缺陷多有缺陷多有SLESLE和膜性增殖性肾炎和膜性增殖性肾炎补体缺陷（四）实验室检查（四）实验室检查1.T细胞检测外周血淋巴细胞计数1.5109/L，且体积小，提示T细胞减少迟发皮肤超敏反应代表TH1细胞功能应同时进行5种以上抗原皮试T细胞及其亚群数量检测（CD3、CD4、CD8）（四）实验室检查（四）实验室检查2.B细胞检测血清Ig量测定总Ig 4g/L,IgG 2 g/L 提示缺陷抗体检测天然抗体：抗A、抗B血型抗体
17、（IgM）ASO、嗜异凝集素：（IgG）抗体反应（白喉/破伤风疫苗）B细胞计数（CD19、CD20）（四）实验室检查（四）实验室检查3.吞噬作用检测?外周血象中性粒细胞计数1.0109/L,中性粒细胞减少症。?NBT还原试验4.补体检测?血清C3含量测定?总补体溶血力（CH50）测定慢性肉芽肿病(CYBB)备解素缺陷（PFC）湿疹血小板减少伴免疫缺陷(WASP)X-连锁无丙种球蛋白血症（btk）X-连锁 淋巴增生性疾病(XLP）X-连锁高IgM血症（CD40L）22.322.221.12111.411.311.211.212132122232425262728pq基因诊断严重联合免疫缺陷病（I
18、L-2RG）（五）诊断（五）诊断病史感染史（反复、慢性）发病年龄过去史：疫苗病脐带脱落延迟GVHR其他临床特征家族史：家谱调查体检实验室检查和 X线皮肤疖肿口腔炎鹅口疮淋巴结、扁桃体、肝脾毛细血管扩张先天畸形X线：胸腺（六）治疗（六）治疗一般治疗一般治疗预防和治疗感染保护性隔离预防用药用杀菌剂,疗程和剂量大心理支持鼓励正常的学习和生活严重免疫缺陷、细胞免疫缺陷者禁用活疫苗防止GVH选择性IgA缺乏者禁忌输血和血制品（六）治疗（六）治疗替代治疗替代治疗静脉注射丙种球蛋白(IVIG)：有低IgG血症者。高效价免疫血清球蛋白(SIG)：乙肝，水痘-带状疱疹，破伤风，狂犬病等。用于严重感染及预防血浆:输注白细胞:用于吞噬细胞缺陷伴严重感染细胞因子：胸腺素、转移因子、IFN-酶:如ADA酶等。（六）治疗（六）治疗免疫重建：免疫重建：采用正常细胞或基因片段植入患者体内，使之发挥免疫作用，以持久地纠正免疫缺陷病。胎儿胸腺组织移植/胸腺上皮细胞移植骨髓移植HLA-同型移植HLA-半合子移植无关配型移植脐血干细胞移植外周血干细胞移植胎儿肝脏移植基因治疗(尚处于探索阶段)干细胞移植（七）预防（七）预防遗传咨询:检出致病基因携带者，给遗传学指导。产前检查:对生育过性联遗传免疫缺陷病患儿再次怀孕者。
