1、固有免疫（非特异性免疫、天然免疫）：固有免疫（非特异性免疫、天然免疫）：是生物体长期种系进化过程中形成的是生物体长期种系进化过程中形成的一系列防御机制。一系列防御机制。固有免疫在对付病原体入侵、清除损伤或固有免疫在对付病原体入侵、清除损伤或畸变细胞中发挥作用，同时也在适应畸变细胞中发挥作用，同时也在适应性免疫中发挥重要作用。性免疫中发挥重要作用。组织组织屏障屏障:固有免固有免疫细胞疫细胞:固有免固有免疫分子疫分子:血胎屏障血胎屏障皮肤粘膜皮肤粘膜血脑屏障血脑屏障吞噬细胞吞噬细胞自然杀伤细胞自然杀伤细胞T细胞细胞NKT细胞细胞B1细胞细胞补体系统补体系统细胞因子细胞因子防御素防御素溶菌酶溶菌酶乙
2、型溶素乙型溶素树突状细胞树突状细胞其他固有免疫细胞其他固有免疫细胞固有免疫系统的组成固有免疫系统的组成第一节第一节 组织屏障及其作用组织屏障及其作用（二）（二）体内屏障体内屏障人胎盘屏障结构人胎盘屏障结构单核吞噬细胞单核吞噬细胞 血液中的血液中的单核细胞单核细胞（monocytemonocyte）组织中的组织中的巨噬细胞巨噬细胞（macrophagemacrophage，MM）一、吞噬细胞：一、吞噬细胞：中性粒细胞中性粒细胞(Mononuclear phagocytes)(neutrophils)Blood film showing a monocyte(left)and two neutro
3、phils中性粒细胞中性粒细胞初级颗粒与次级颗粒的比较初级颗粒与次级颗粒的比较单核巨噬细胞单核巨噬细胞 单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）。单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）。透射电镜显示其高尔基体发达、线粒体丰富、胞透射电镜显示其高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆颗粒明显浆颗粒明显(中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。粘附于玻璃表面（右）。骨骨 髓髓 血血 液液 组组 织织多能干细胞多能干细胞髓样干细胞髓样干细胞单核母细胞单核母细胞前单核细胞前单核细胞单核细胞单核细胞 单核细胞单核细胞 巨噬细胞巨噬细胞 结缔组织：组织细胞结缔组织：组织细
4、胞 肺：肺泡巨噬细胞肺：肺泡巨噬细胞 肝：枯否细胞肝：枯否细胞 脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞 浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞 神经组织：小胶质细胞神经组织：小胶质细胞 骨：破骨细胞骨：破骨细胞 关节：滑膜关节：滑膜A A型细胞型细胞 皮肤：郎格汉斯细胞皮肤：郎格汉斯细胞单核吞噬细胞系统细胞的分化和分布单核吞噬细胞系统细胞的分化和分布清道夫受体清道夫受体粘附分子（粘附分子（LFA-LFA-1,ICAM-1)1,ICAM-1)共刺激分子（共刺激分子（B7B7、CD40CD40）细胞因子受体细胞因子受体（CD25CD25）FcRFcR补体受体补体受体
5、（CR1/3CR1/3）MHC-I/IIMHC-I/II分子分子甘露糖受体甘露糖受体TollToll样受体样受体MM表面重要的膜分子表面重要的膜分子 MM表面重要的膜分子表面重要的膜分子 识别、清除病原体等抗原性异物的受体识别、清除病原体等抗原性异物的受体 又称模式识别受体又称模式识别受体 (pattern recognition receptor,PRR)(pattern recognition receptor,PRR)提呈抗原和协同刺激提呈抗原和协同刺激T T细胞活化的分子细胞活化的分子细胞因子受体细胞因子受体 趋化因子受体，趋化因子受体，IFN-IFN-受体、受体、GM-CSFGM-C
6、SF受体、受体、IL-2IL-2受体等受体等 IgGFcRIgGFcR和和C3bR/C4bRC3bR/C4bR非调理性受体非调理性受体调理性受体调理性受体 MHC-/MHC-/分子、分子、B7B7分子（分子（CD80CD80、CD86CD86）Toll like receptorToll样受体样受体巨噬细胞表面非调理性受体巨噬细胞表面非调理性受体模式识别受体模式识别受体（PRRPRR）MM调理性受体调理性受体病原相关分子模式病原相关分子模式 （PAMPPAMP ）LPSLPS、磷壁酸、磷壁酸、肽聚糖等肽聚糖等 病原体病原体 磷脂酰丝氨酸磷脂酰丝氨酸 甘露糖受体甘露糖受体清道夫受体清道夫受体To
7、llToll样受体样受体PAMP:pathogen associated molecular patternPRR:pattern recognition receptorspattern recognition receptors胞外的富含半胱氨酸区域胞外的富含半胱氨酸区域型纤连蛋白重复区域型纤连蛋白重复区域甘露糖受体甘露糖受体C C型凝集素样区域型凝集素样区域(C-type lectinlike domain)胶原样结构域胶原样结构域螺旋区螺旋区SRCR，scavenger receptor cysteine rich domain 清道夫受体清道夫受体（scavenger recepto
8、r）C C末端富含半胱氨酸末端富含半胱氨酸参与胞外信号识别；胶参与胞外信号识别；胶原样结构域包含配基的原样结构域包含配基的结合位点；结合位点；螺旋区与螺旋区与功能性三聚体有关。功能性三聚体有关。TLR家族家族模式识别受体及其相应病原相关模式分子模式识别受体及其相应病原相关模式分子模式识别受体（模式识别受体（PRRPRR）病原相关模式分子（病原相关模式分子（PAMPPAMP）膜型膜型PRRPRR分泌型分泌型PRRPRRTLR2TLR2与与TLR6/TLR1TLR6/TLR1CD14CD14与与TLR4TLR4TLR3TLR3TLR5TLR5TLR9TLR9TLR7/TLR8TLR7/TLR8甘露
9、糖受体（甘露糖受体（MRMR）清道夫受体（清道夫受体（SRSR）C C反应蛋白（反应蛋白（CRPCRP）甘露糖结合凝集素（甘露糖结合凝集素（MBLMBL）脂多糖结合蛋白（脂多糖结合蛋白（LBPLBP）G G+肽聚糖、磷壁酸、酵母多糖等肽聚糖、磷壁酸、酵母多糖等G G-脂多糖、热休克蛋白脂多糖、热休克蛋白病毒双股病毒双股RNARNAG G-细菌的鞭毛蛋白细菌的鞭毛蛋白病毒或非病毒性单股病毒或非病毒性单股RNARNA细菌或病毒非甲基化细菌或病毒非甲基化CpGDNACpGDNA细菌甘露糖、岩藻糖细菌甘露糖、岩藻糖G G+磷壁酸、磷壁酸、G-G-脂多糖脂多糖G-G-脂多糖脂多糖病原体表面的甘露糖、岩藻
10、糖病原体表面的甘露糖、岩藻糖细菌细胞壁磷酰胆碱细菌细胞壁磷酰胆碱甘露糖结合凝集素的结构及其甘露糖结合凝集素的结构及其对细菌胞壁碳水化合物的识别对细菌胞壁碳水化合物的识别调理性受体调理性受体MM的主要生物学功能的主要生物学功能 杀伤靶细胞杀伤靶细胞 加工、提呈抗原加工、提呈抗原免疫调节免疫调节参与和促进炎症反应参与和促进炎症反应清除、杀伤病原体清除、杀伤病原体细胞内杀伤细胞内杀伤氧依赖系统氧依赖系统氧非依赖系统氧非依赖系统反应性氧中间物反应性氧中间物反应性氮中间物反应性氮中间物髓过氧化物酶髓过氧化物酶依赖依赖髓过氧化物酶髓过氧化物酶非依赖非依赖v氧依赖性杀菌系统氧依赖性杀菌系统呼吸爆发（需分子氧
11、参加）呼吸爆发（需分子氧参加）摄入细菌后，吞噬细胞摄入细菌后，吞噬细胞糖的分解糖的分解酶活性酶活性膜磷酸化膜磷酸化蛋白质合成蛋白质合成均加强均加强分子氧被还分子氧被还原为多种原为多种反应性氧中间物反应性氧中间物 ：H2O2、O2-、OH-、1O2等等反应性氮中间物反应性氮中间物 ：NO、NO2-、NO3-等等 对细菌均有直接毒性作用对细菌均有直接毒性作用（破坏细菌的（破坏细菌的DNADNA、蛋白质和膜脂类）、蛋白质和膜脂类）（ROIROI）（RNIRNI）v氧非依赖杀菌系统氧非依赖杀菌系统酸性酸性PHPH：糖分解产酸而导致：糖分解产酸而导致pHpH下降，下降，抑制细菌生长而杀菌。抑制细菌生长而
12、杀菌。溶菌酶：破坏溶菌酶：破坏G G+菌胞壁肽聚糖而杀菌。菌胞壁肽聚糖而杀菌。防御素：通过改变膜通透性、诱导产生防御素：通过改变膜通透性、诱导产生自溶酶等作用杀菌。自溶酶等作用杀菌。二、树突状细胞二、树突状细胞(dendritic cells,DC)(dendritic cells,DC)树突状细胞的来源树突状细胞的来源Scanning electron micrograph of follicular dendritic cells showing long,beaded dendrites.The beads are coated with antigen-antibody complex
13、es.树突状细胞重要的表面分子树突状细胞重要的表面分子成熟成熟DCDC的分群的分群髓样树突状细胞（髓样树突状细胞（mDCmDC）浆细胞样树突状细胞（浆细胞样树突状细胞（pDC pDC）在病原体等抗原性异物刺激下，分泌在病原体等抗原性异物刺激下，分泌IL-12IL-12和和IL-2IL-2为为主的细胞因子，诱导或促进主的细胞因子，诱导或促进Th0Th0细胞分化为细胞分化为Th1Th1细胞，细胞，引发和增强细胞免疫应答。引发和增强细胞免疫应答。在病毒感染刺激下，产生以在病毒感染刺激下，产生以IFN-IFN-为主的细胞因子，为主的细胞因子，发挥抗病毒作用；在发挥抗病毒作用；在IL-3IL-3和和CD
14、40LCD40L联合刺激下，分联合刺激下，分泌以泌以IL-4IL-4和和IL-5IL-5为主的细胞因子，诱导或促进为主的细胞因子，诱导或促进Th0Th0细胞分化为细胞分化为Th2Th2细胞，辅助细胞，辅助B B细胞产生体液免疫应答。细胞产生体液免疫应答。杀伤细胞抑制受体杀伤细胞抑制受体杀伤细胞活化受体杀伤细胞活化受体NKNK细胞表面与其杀伤活化和杀伤抑制有关的受体细胞表面与其杀伤活化和杀伤抑制有关的受体按功能分类：按功能分类：(killer activatary recepter,KAR)胞浆区均具有胞浆区均具有ITAMITAM结构，结构，可转导活化信号，使可转导活化信号，使NKNK细细胞活化
15、产生杀伤作用胞活化产生杀伤作用 胞浆区均具有胞浆区均具有ITIMITIM结构，结构，介导抑制信号的产生，抑介导抑制信号的产生，抑制制NKNK细胞的杀伤活性细胞的杀伤活性(killer inhibitory recepter,KIR)识别自身识别自身HLAIHLAI类分子类分子识别非识别非HLAIHLAI类分子类分子按配体是否为按配体是否为HLA-IHLA-I类分子分类：类分子分类：按受体结构特征分类：按受体结构特征分类：(killer lectin-like receptor,KLR)杀伤细胞免疫球蛋白样受体杀伤细胞免疫球蛋白样受体杀伤细胞凝集素样受体杀伤细胞凝集素样受体（killer imm
16、unoglobulin-like receptor,KIR）KIR2DL和和 KIR 3DL 传导抑制信号，故属传导抑制信号，故属抑制性受体抑制性受体 KIR2DS和和KIR 3DS 传导活化信号，故属传导活化信号，故属 CD94/NKG2ACD94/NKG2C两种受体对两种受体对NKNK细胞杀伤作用的调节细胞杀伤作用的调节DAP-12：DNAX-associated protein 12 KLR家族抑制性和活化性受体结构家族抑制性和活化性受体结构HLA-EHLA-G绒毛膜细胞绒毛膜细胞母胎耐受母胎耐受ligandsNKG2A,BNKG2C,ENKG2FNKG2DHLA-EHLA-E bind
17、NKG2C;E?MICA/B,ULBPUnknownDAP12DAP10NCRNCR的分子结构及膜相关分子的分子结构及膜相关分子CD3Arg+Asp-CD3NKNK细胞的主要生物学作用细胞的主要生物学作用直接细胞毒作用直接细胞毒作用 诱导靶细胞凋亡诱导靶细胞凋亡ADCCADCC作用作用 穿孔素穿孔素 颗粒酶（丝氨酸蛋白酶）颗粒酶（丝氨酸蛋白酶）FasL FasL TNF TNF 1.1.细胞杀伤作用细胞杀伤作用特点：非特异杀伤作用；无特点：非特异杀伤作用；无MHCMHC分子的限制性；分子的限制性；无需抗原预先致敏无需抗原预先致敏 机制：机制：抗感染、抗肿瘤抗感染、抗肿瘤2.2.免疫调节作用免疫
18、调节作用 分泌细胞因子（如分泌细胞因子（如IFN-IFN-、TNF-TNF-、GM-CSFGM-CSF、IL-3IL-3、M-CSFM-CSF等）等）(1)(1)促进促进T T、B B、APCAPC等功能等功能 (2)(2)促进或抑制造血细胞发育促进或抑制造血细胞发育3.NK3.NK细胞的黏附功能细胞的黏附功能NKNK细胞参与黏附、穿越内皮细胞的膜分子细胞参与黏附、穿越内皮细胞的膜分子四、四、NKTNKT细胞细胞 1 1、表面分子：、表面分子：NK1.1NK1.1分子、分子、TCR-CD3TCR-CD3复合体复合体 2 2、分布：骨髓、肝和胸腺、分布：骨髓、肝和胸腺 3 3、组成：、组成：CD
19、4CD4-CD8CD8-T T细胞（多数），细胞（多数），CD4CD4+T T细胞（少数）细胞（少数）4 4、识别抗原特点：识别由、识别抗原特点：识别由CD1CD1分子递呈的脂类和糖脂类分子递呈的脂类和糖脂类 抗原，不受抗原，不受MHCMHC限制。限制。5 5、生物学功能：、生物学功能：分泌分泌Th0 Th1Th0 Th2参与体液免疫应答参与体液免疫应答IgE类转换类转换趋化因子：趋化因子：MCP-1,MIP-1免疫调节作用免疫调节作用非特异杀伤肿瘤、病毒或胞内菌感染靶非特异杀伤肿瘤、病毒或胞内菌感染靶细胞细胞七、其他固有免疫细胞七、其他固有免疫细胞 （二）肥大细胞和嗜碱性粒细胞（二）肥大细胞
20、和嗜碱性粒细胞（basophil)basophil)肥大细胞的类型与特征肥大细胞的类型与特征特征特征 粘膜肥大细胞粘膜肥大细胞 结缔组织肥大细胞结缔组织肥大细胞组织分布组织分布 肺、肠道粘膜肺、肠道粘膜 皮肤、肠道粘膜下层皮肤、肠道粘膜下层T细胞依赖细胞依赖 +颗粒超微结构颗粒超微结构 旋涡型旋涡型 格栅格栅/网格型网格型Fc 受体受体 +胞浆内胞浆内IgE +蛋白酶蛋白酶 类胰乳蛋白酶类胰乳蛋白酶 类胰乳蛋白酶类胰乳蛋白酶 类胰凝乳蛋白酶类胰凝乳蛋白酶 组织胺组织胺 +LTC4/PGD2 25：1 1：40主要蛋白多糖主要蛋白多糖 硫酸软骨素硫酸软骨素 肝素肝素 嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞在普
21、通光学显微镜下观察在普通光学显微镜下观察GiemsaGiemsa染色的血涂片，染色的血涂片，嗜碱性粒细胞胞浆中布满深蓝色细胞颗粒。透射嗜碱性粒细胞胞浆中布满深蓝色细胞颗粒。透射电镜下胞浆颗粒中充满致密物质。电镜下胞浆颗粒中充满致密物质。肥大细胞形态大，胞质肥大细胞形态大，胞质内充满大量粗大而具有内充满大量粗大而具有异染性的圆形嗜碱性颗异染性的圆形嗜碱性颗粒；这种颗粒被伊红染粒；这种颗粒被伊红染成红色。成红色。（三）防御素（三）防御素（defensindefensin）：为一组耐受蛋白酶的一类富含精）：为一组耐受蛋白酶的一类富含精氨酸的小分子多肽，对细菌、真菌和某些有包膜病毒具有直接氨酸的小分子
22、多肽，对细菌、真菌和某些有包膜病毒具有直接杀伤作用。如杀伤作用。如-防御素通过改变膜通透性、诱导产生自溶酶、防御素通过改变膜通透性、诱导产生自溶酶、致炎和趋化作用。致炎和趋化作用。（一）补体系统：（一）补体系统：MBLMBL、替代途径、替代途径（四）溶菌酶：一种不耐热的碱性蛋白，可裂解（四）溶菌酶：一种不耐热的碱性蛋白，可裂解G G+菌细胞壁。菌细胞壁。（二）细胞因子：（二）细胞因子：a a）抗病毒作用（干扰素）；）抗病毒作用（干扰素）；b b）诱导促进）诱导促进炎症；炎症；c c）诱导和增强抗肿瘤作用。）诱导和增强抗肿瘤作用。固有免疫应答固有免疫应答是指体内是指体内固有免疫细胞固有免疫细胞和
23、和固有免疫分子固有免疫分子识别识别、结合结合病原体及其产物病原体及其产物或其他抗原性异物后，被迅速或其他抗原性异物后，被迅速活化活化，并产，并产生相应生物学生相应生物学效应效应，从而将病原体等抗原，从而将病原体等抗原性异物杀伤、清除的过程。性异物杀伤、清除的过程。第四节第四节 固有免疫应答固有免疫应答 瞬时固有免疫应答阶段瞬时固有免疫应答阶段：（：（0 04 4小时）小时）组织屏障组织屏障：阻止病原微生物的粘附；：阻止病原微生物的粘附；吞噬细胞吞噬细胞：吞噬清除；：吞噬清除；激活补体激活补体：旁路途径；旁路途径；中性粒细胞中性粒细胞：吞噬杀菌：吞噬杀菌 早期固有免疫应答阶段早期固有免疫应答阶段
24、：（：（4 49696小时）小时）吞噬细胞活化吞噬细胞活化 吞噬功能增强。吞噬功能增强。分泌细胞因子分泌细胞因子引起炎症反应。引起炎症反应。免疫效应分子进入感染部位免疫效应分子进入感染部位 吸引招募吞噬细胞吸引招募吞噬细胞 激活激活NKNK细胞、细胞、TT细胞。细胞。适应性免疫应答诱导阶段适应性免疫应答诱导阶段：9696小时之后小时之后 吞噬细胞作为专职抗原提呈细胞，诱导产生特吞噬细胞作为专职抗原提呈细胞，诱导产生特 异性免疫应答。异性免疫应答。一、固有免疫应答作用时相一、固有免疫应答作用时相 2.2.模式识别受体（模式识别受体（Toll受体）介导的信受体）介导的信 号转导途径号转导途径（一）
25、固有免疫细胞的识别特点（一）固有免疫细胞的识别特点1.1.模式识别受体（模式识别受体（PRRPRR）和病原相关分子模）和病原相关分子模式（式（PAMPPAMP）PRRPRR识别识别PAMPPAMP无无cloneclone性扩增性扩增迅速产生效应迅速产生效应无免疫耐受、无免疫记忆无免疫耐受、无免疫记忆 *加工、提呈抗原加工、提呈抗原 *双信号双信号*诱导细胞免疫诱导细胞免疫M：IL-12、IFN-TH1细胞免疫细胞免疫*诱导体液免疫诱导体液免疫 NKT、肥大细胞：、肥大细胞：IL-4 TH2体液免疫体液免疫*Ab产生后，在补体、吞噬细胞参与下，产生后，在补体、吞噬细胞参与下，发挥：发挥：免疫调理
26、免疫调理 ADCC *Th1产生产生IL-2、IFN-介导细胞免疫，介导细胞免疫，通过活化通过活化M 和和NK细胞细胞等发挥作用。等发挥作用。特点特点固有免疫应答固有免疫应答适应性免疫应答适应性免疫应答主要参主要参与细胞与细胞黏膜上皮细胞、吞噬细胞、黏膜上皮细胞、吞噬细胞、NKTNKT、树突状细胞、树突状细胞、NKNK细胞、细胞、NK TNK T细胞、细胞、T T细胞、细胞、B-1B-1细胞细胞T、B-2细胞细胞主要参主要参与分子与分子补体、细胞因子、抗菌蛋白、补体、细胞因子、抗菌蛋白、酶类物质酶类物质特异性抗体、细胞因子特异性抗体、细胞因子作用时相作用时相 即刻即刻-96-96小时小时969
27、6小时后启动小时后启动识别受体识别受体膜式识别受体，较少多样性膜式识别受体，较少多样性抗原特异性识别受体，胚系基抗原特异性识别受体，胚系基因重排编码，具有高度多样性因重排编码，具有高度多样性作用特点作用特点未经克隆扩增和分化，迅速产生未经克隆扩增和分化，迅速产生免疫作用，没有免疫记忆功能免疫作用，没有免疫记忆功能经克隆扩增和分化，成为效应经克隆扩增和分化，成为效应细胞后发挥免疫作用，有免疫细胞后发挥免疫作用，有免疫记忆功能记忆功能维持时间维持时间较短较短较长较长识别特点识别特点直接识别病原体某些共有高度保直接识别病原体某些共有高度保守的分子结构，具有多反应性守的分子结构，具有多反应性识别识别APCAPC提呈的抗原肽提呈的抗原肽-MHC-MHC分子分子复合物，具有高度特异性复合物，具有高度特异性
