1、 多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤2定义定义v 是一种浆细胞克隆性疾病，恶性浆细胞无节制地增生、广是一种浆细胞克隆性疾病，恶性浆细胞无节制地增生、广泛浸润和大量单克隆免疫球蛋白的出现及沉淀，正常多克泛浸润和大量单克隆免疫球蛋白的出现及沉淀，正常多克隆浆细胞增生和多克隆免疫球蛋白分泌受到抑制，从而引隆浆细胞增生和多克隆免疫球蛋白分泌受到抑制，从而引起广泛骨质破坏、反复感染、贫血、高钙血症、高粘滞综起广泛骨质破坏、反复感染、贫血、高钙血症、高粘滞综合征、肾功能不全等临床症状。合征、肾功能不全等临床症状。v 注1：最初认为源于浆细胞的恶变，尔后免疫学和分子生物学研究提示起始于早期前B细胞恶变。或起源于较前B
2、细胞更早的造血前体细胞的恶变。也有人认为来源于分化晚期B细胞的恶变。现在还搞不清楚。3临床表现临床表现v中位发病年龄中位发病年龄57岁岁（50-60岁最常见）岁最常见），男女比例：，男女比例：1.4:1v常见症状包括骨髓瘤相关器官功能损害的表现，即常见症状包括骨髓瘤相关器官功能损害的表现，即“CRABCRAB”症状（血钙增高，肾功能损害，贫血，骨病），症状（血钙增高，肾功能损害，贫血，骨病），以及淀粉样变性等靶器官损害相关表现。以及淀粉样变性等靶器官损害相关表现。v 注1：目前认为，熔骨性病变主要并非由瘤细胞直接侵蚀骨质引起，而是由瘤细胞和骨髓基质细胞分泌一些引起激活破骨细胞所致。此外Wnt信
3、号通道的抑制因子DKK1的MM中高表达，DKK1可抑制成骨细胞的分化和功能。4初诊入院检查初诊入院检查v必检项目：必检项目：v 血液检查：血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能、血清血液检查：血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能、血清蛋白电泳、蛋白电泳、2 2微球蛋白、外周血涂片、血清免疫球蛋白定量。微球蛋白、外周血涂片、血清免疫球蛋白定量。v 尿液检查：尿常规、尿液检查：尿常规、2424小时尿轻链、尿免疫固定电泳小时尿轻链、尿免疫固定电泳v 骨髓检查：涂片、活检骨髓检查：涂片、活检+免疫组化免疫组化v 影像学检查：全身影像学检查：全身X X线（包括头颈、骨盆、股骨、肱骨、腰线（包括头颈、骨盆、股骨
4、、肱骨、腰椎、胸椎、颈椎）椎、胸椎、颈椎）5初诊入院检查初诊入院检查v对诊断或判断预后有价值的项目：对诊断或判断预后有价值的项目：v 血液检查：血液检查：sFLCsFLC（血清游离轻链）。（血清游离轻链）。v 尿液检查：尿液检查：2424小时尿蛋白谱（小时尿蛋白谱（MMMM肾病及怀疑淀粉样变者）肾病及怀疑淀粉样变者）v 骨髓检查：流式细胞术，骨髓检查：流式细胞术，FISHFISH（包括（包括IgHIgH重排、重排、17p-17p-、13q1413q14缺失、缺失、1q211q21扩增；若扩增；若IgHIgH重排阳性，则进一步检测重排阳性，则进一步检测t(4;14)t(4;14)、t(11;14
5、)t(11;14)、t(14;16)t(14;16)、t(4;20)t(4;20)等等）v 影像学检查：影像学检查：CTCT、MRIMRI、PET-CTPET-CT6诊断诊断v 活动性MM诊断需满足第1、2条，加上第3条中任何一项v 1、骨髓单克隆浆细胞比例10%和/或组织活检证明有浆细胞瘤v 2、血清和/或尿出现单克隆M蛋白（注1）v 3、骨髓瘤引起的相关表现：（1）、靶器官损害表现（CRAB），C：校正血清钙2.75mmol/l；R：肾功能损害（肌酐清除率40ml/min或肌酐177umol/l）；A：贫血（HGB100g/l或低于正常下限20g/l）；B：溶骨性破坏，通过影像学检查显示1
6、处或多处溶骨性病变。（2）、无靶器官损害表现，但出现以下1项或多项指标异常（SLiM），S：骨髓单克隆抗浆细胞比例60%；Li：受累/非受累血清游离轻链比100；M：MRI检查出现1处5mm以上局灶性骨质破坏。7诊断诊断v 冒烟型骨髓瘤诊断需满足第3条，加上第1或2条v 1、血清单克隆M蛋白30g/l或24小时尿轻链1g；v 2、骨髓单克隆浆细胞比例10-60%；v 3、无相关脏器及组织的损害。v 注1：无血、尿M蛋白量限制，如未检测出M蛋白（诊断未分泌型MM），则需骨髓瘤单克隆浆细胞30%或活检为浆细胞瘤并需行免疫组化等证实或轻链限制性表达。v 注2：MGUS（意义未明单克隆免疫球蛋白增多症
7、）：同时满足1、血清单克隆M蛋白30g/l；2、骨髓单克隆浆细胞比例10%；3、无相关器官及组织的损害（无终末器官损害，包括溶骨改变）8分型分型v 依照异常增殖的免疫球蛋白类型，分为：v IgG型：50-60%，具有MM的典型临床表现v IgA型：15-20%，有M成分出现在2区、骨髓中有火焰状 瘤细胞、高胆固醇血症和髓外骨髓瘤较多见等特点。v IgD型：少见v IgM型：由于分子量巨大，易引起高粘滞综合征。v IgE型：罕见，溶骨性病变少见，外周血中浆细胞增多，可呈浆细胞白血病图像。v 轻链型：15-20%，常分化差，增殖迅速，骨骼破坏及肾功能损害较重，预后较差。v 双克隆型以及不分泌型。每
8、一种又可以根据轻链类型分为型和型。9鉴别诊断v巨球蛋白血症：虽然血中出现大量单克隆IgM，但骨髓中淋巴样浆细胞增多而非骨髓瘤浆细胞增多，且少有溶骨性损害或肾功能不全。v重链病：血清中仅出现单克隆重链，轻链缺如，无本-周蛋白尿，多无骨骼破坏。v原发性淀粉样变性：有血清M蛋白和本-周蛋白尿，但骨髓中无骨髓瘤细胞，也不出现溶骨损害。10分期：分期：1、DS分期分期v注1、此分期着眼于肿瘤负荷而未反应肿瘤的生物学特征，在出现新药治疗后，与生存的相关性较差。v注2：对于DS I期患者不需要进行治疗。v注3：IA中位生存期45个月；IB期仅为22个月。分期分期 特点特点备注备注I 满足所有条件：满足所有条
9、件：1、血红蛋白、血红蛋白100g/l；2、血清钙、血清钙2.65mmol/l；3、X线：骨骼结构正常或孤立骨髓线：骨骼结构正常或孤立骨髓浆细胞瘤；浆细胞瘤；4、骨髓瘤蛋白产生率低（、骨髓瘤蛋白产生率低（IgG50g/l，IgA30g/l，尿本周蛋白，尿本周蛋白4g/24h）亚型：亚型：A：肌：肌酐酐177umol/l；B型：型：肌酐肌酐177umol/l；II既不符合既不符合I又未达到又未达到III者者III符合以下一项或一项以上：符合以下一项或一项以上：1、血红蛋白、血红蛋白85g/l；2、血清钙血清钙2.65mmol/l；3、骨骼检查中溶骨病变、骨骼检查中溶骨病变3处；处；4、血清或尿骨
10、髓瘤蛋白产生率高（、血清或尿骨髓瘤蛋白产生率高（IgG70g/l，IgA50g/l，尿本周蛋白，尿本周蛋白12g/24h）11分期：分期：2、ISS分期分期v注1、新药治疗时代，ISS分期在I期仍有判断预后能力，但II、III期患者生存时间并无统计学差异。v注2：血清游离轻链比值0.3或32的患者预后差，有人认为把异常游离轻链比值、2-微球蛋白3.5mg/l、白蛋白35g/l作为IV期，中位生存期22个月。分期分期 特点特点中位生存期（月）中位生存期（月）（2005年）年）I 满足所有条件：满足所有条件：1、2-微球蛋白微球蛋白3.5mg/l；2、白蛋白、白蛋白35g/l62II介于介于I和和
11、III之间者之间者4429III2-微球蛋白微球蛋白5.5mg/l12预后分层：预后分层：1、IMWG注1：不良FISH阳性为t（4,14）和/或17p13缺失和/或1q21扩增分组分组临床特点临床特点中位中位OS（年）（年）低危ISS I/II期且无不良FISH，年龄55岁10中危不符合低危组和高危组7高危ISS II/III期伴t（4,14）/17p13缺失213预后分层预后分层:2、mSMART分组分组临床特点临床特点中位年中位年OS（年）（年）标危其他全部包括：超二倍体、t（11,14）、t（6,14）8-10中危t（4,14）、常规显带技术13号染色体缺失或亚二倍体、浆细胞标记指数3
12、%4-5高危t（14,16）、t（14,20）、17p缺失、GEP有高危信号314治疗：治疗指征治疗：治疗指征1、对于非进展性、无MM相关症状的患者（即冒烟型），一般认为不需治疗，而应密切观察病情。待出现MM相关症状后即可开始治疗。2、对于冒烟型MM，不应化疗但可给予免疫反应调节剂（如沙利度胺）或生物反应调节剂（如干扰素）治疗。3、MGUS无需治疗，仅需定期复查。15治疗方案的选择治疗方案的选择v 65岁，适合移植的初治患者v 提倡3-6个疗程含新药方案（不含马法兰等烷化剂）的诱导治疗，然后予以大剂量马法兰联合自体干细胞移植，移植后视MRD以及危险分层情况再考虑是否巩固治疗加深缓解深度以及维持
13、治疗延长CR状态以达到长期生存目的。5年生存率80%v 一、诱导化疗（以前VAD）：v 1、沙利度胺为基础的方案：单用有效率低（30%），联合地米（TD），ORR：76%，VGPR：35%，CR：4-20%。该药诱导CR偏低，有外周神经毒性发生，但价格比较便宜，适合经济情况不佳的患者。v 2、来那度胺为基础的方案：联合地米（RD/Rd）：ORR：68-91%，VGPR：24-63%，CR：4-22%。Rd联合CTX组成CRd：ORR：85%，VGPR：47%，sCR：13.2%。RD联合阿克拉霉素组成BiRD：ORR：90.3%，VGPR：73.6%，sCR：30.6%。来那度胺为基础的方案缓
14、解率高，缓解质量好，但昂贵，且对干细胞有累积毒性，3-4疗程即需采干。16治疗方案的选择治疗方案的选择v65岁，适合移植的初治患者v 3、万珂为基础的方案：联合地米（VD）：ORR：78.5%，VGPR：37.7%，CR/nCR：14.8%。突出的毒副作用是外周神经炎但主要以1-2级为主。VD联合CTX、蒽环类组成三药方案:CR/nCR：32-46%,VGPR：62-74%。对造血干细胞无毒副性。还克服了t(4;14)的不良预后。缺点：贵。v几药联合：3药基本上优于2药，但4药不一定优于3药，目前移植前诱导治疗主张3药联合，如：VCD、VTD、PAD、VRD。v二、移植后巩固治疗：50%的患者
15、在ASCT后并不能获得CR，巩固治疗在移植后可进一步加深缓解。常用方案有：TD、VTD、VRD、单药万珂及Carf-TD方案。v三、维持治疗：沙利度胺、来那度胺、万珂17、18治疗方案的选择治疗方案的选择v 65岁及不适合移植的初治患者v 一、诱导化疗（以前是MP）：8-9个月的有效治疗达到最大程度的缓解。v 1、沙利度胺为基础的方案：TD劣于MP；CTDa略优于MP；MPT：PFS：15-27.5个月，OS：45.3-51.6个月。沙利度胺为基础的方案中MPT疗效最佳，相对耐受性较好，使用方便，价格便宜，是老年MM的一线方案。v 2、万珂为基础的方案：MPV：PFS：24个月，3年OS：68
16、.5%。对肾功能不全的老年患者不适宜用马法兰方案，VD方案更适合。v 3、来那度胺为基础的方案：RD/Rd；MPR：PFS：14个月，3年OS：62%。v 三、维持治疗：沙利度胺、来那度胺、万珂19难治复发的方案选择难治复发的方案选择v原发耐药的选择：换用未用过的新方案，如能获得PR及以上疗效，条件合适者应尽快行ASCT，符合临床试验者进入临床试验。可选方案有：Rd、RVD、MPR、RCD、RAD、BDCEP、大剂量环磷酰胺（HD-CTX）、DT-PACEV20难治复发的方案选择难治复发的方案选择v 复发患者的治疗：需个体化评估以决定治疗时间。v伴有CRAB表现的复发患者，需立即启动治疗。v 但如果患者M蛋白或游离轻链水平（FLC）倍增时间2个月，即使没有出现临床症状，也需开始治疗 21难治复发的方案选择难治复发的方案选择v复发患者治疗的方案选择：1、6个月以内复发，可换用其他机制药物联合方案；2、6-12个月复发的首选换用其他机制药物联合方案，也可使用原药物治疗；3、12个月以上者可选用原方案再诱导也可 换用其他机制药物联合方案。22疗效评估疗效评估
