1、急性缺血性卒中溶栓出血转化的管理 广州医学院第一附属医院 林念童 1 2 Thrombolysis:the result we want 3 What were afraid of 提要提要?溶栓后出血转化(HT)的机制,分类及其对预后的影响?溶栓后出血转化风险的分析和预估?溶栓后出血的治疗措施?标准化溶栓,降低出血风险 4 溶栓出血转化的发生机制溶栓出血转化的发生机制?闭塞血管再通：其远端的血管缺血麻痹,血管通透性增加而引起血液的渗出。?再灌注损伤：大面积梗塞的团块效应及周围组织水肿，压迫梗塞周围的血管引起血液滞流，水肿减退后这些小血管发生再灌注，已发生坏死的小血管破裂致斑点状、片状渗血。?
2、侧支循环建立侧支循环建立：由于新建成的侧支循环血管壁发育不健全，再通时受血液冲击引起出血 5 颅内出血的分类：颅内出血的分类：?症状性颅内出血（SICH)?可以出现新的神经功能缺损表现，病情加重（评分恶化4分以上），住院时间延长，导致残疾和死亡。?非症状性颅内出血(aSICH)?颅内出血无明显不良影响，不影响患者预后状况。6 出血转化的分类：HI I型：梗塞区域的边界处有小的瘀点样出血，无占位效应 HI II型：在梗塞区域内有聚集性的瘀点样出血，无占位效应 PH I型：不超过梗塞面积的30的团块样出血，有轻度的占位效应 PH II型：超过梗塞面积的30的较浓密的团块样 出血，有显著的占位效应
3、HI:出血性脑梗塞，PH：实质性脑出血 Werner Hacke,et al.JAMA,Otc 4,1995,Vol 274,1019页 7 定义定义 1.出血性转化出血性转化 是指由计算机断层扫描（CT）见到的急性梗塞在提示急性神经症状和体征的血管分布区内的点状的或模糊边界的不同的低密度/高密度 2.脑内血肿脑内血肿 是指一个典型的同质的、边界尖锐的高密度病变伴大脑内水肿或无水肿或占位效应。扩展在脑室的出血也被认为是脑内血肿 8 9 PH*Type 1 PH*Type2 HI*Type 1 HI*Type 2 研究显示:仅PH2型与溶栓后24小时病情恶化和3月时死亡呈显著相关 提要提要?溶栓
4、后出血转化(HT)的机制,分类及其对预后的影响?溶栓后出血转化风险的分析和预估?溶栓后出血的治疗措施?标准化溶栓,降低出血风险 10 静脉用rt-PA溶栓治疗,sICH和3个月的死亡率(?)都呈降低趋势（溶栓治疗后90天）研究项目 时间窗（小时）症状性脑出血（sICH）3个月的 死亡率 3个月的 独立生活率 NINDS 3 10.9%17%47.2 SITS-MOST 3 7.3%11.3%54.8%ECASS I 6 24.9%22.3%41.6%ECASS II 6 8.5%10%40.3%ATLANTIS 35 6.9%17.3%34%ECASS III 34.5 2.4%7.7%52.
5、4%11 2008年的ECASS3,sICH已经降到2.4%非溶栓治疗HT的风险因素 1.卒中的严重度 2.老年 3.第一次CT扫描存在早期缺血迹象 4.梗死区的大小 5.心源性卒中 6.高血糖/糖尿病 12 其他可能因素其他可能因素?治疗时间延迟?既往有阿司匹林服药史?既往有充血性心力衰竭病史?纤溶酶原激活物抑制剂活性降低?违背了NINDS协议 强调所有因素都不能抵消 rtPA的整体益处。13 2008年欧洲缺血性卒中及短暂性脑缺血发作治疗指南 14 缺血的早期征象 von Kummer et al.Radiology 1997;205(2):327333.von Kummer et al.
6、Berlin:Springer Verlag,1995:195 脑沟消失 高密征 豆状核模糊 岛叶带消失 15 rt-PArt-PA溶栓治疗后HTHT的危险因素 临床因素 生化标记物 影像学改变 溶栓剂(剂量、用药途径、时间窗、不同的溶栓剂)血糖升高 CT上早期缺血改变 卒中严重度 红细胞增多 基线CT上大面积梗塞、水肿、占位效应 年龄 基质金属蛋白酶升高 腔梗的存在 糖尿病史 钙结合蛋白升高 PWI上血流灌注少 血压高 早期纤维蛋白原降解凝血病 血脑屏障破坏 心衰史 MRI上有微出血或白质疏松 时间 36h 6h 68h 出血率 10%25%53%使用剂量 0.95mg/kg，并发严重脑出血
7、的危险较低，随剂量增加，出血率增加 16 Levy DE,et al.Stroke,1994,25:291-297 rtPA的溶栓时间,剂量和出血率相关 但rtPA不增加总体死亡率,且恢复良好率高于安慰剂组?所有的溶栓治疗都会增加出血的风险(抗凝治疗也是如此）?爱通立的出血风险要低于尿激酶4/22(18%)、链激酶 3小时时间窗 Placebo r-tPA Delta 症状性颅内出血 1.1%5.8%+4.7%恢复良好（mRS 0,1)NINDS(3h)ECASSIII(3-4.5h)26%45.2%39%52.4%13%7.2%病死率 21.0%18.0%-3%17 合计20.2 对于继发性
8、脑出血的补充 溶栓继发的症状型颅内出血多发生在最初的4小时内 溶栓36小时后，继发溶栓出血的可能极低(ECASS III显示SICH大多发生在1236小时）自发性出血转化发生率约为5 18*2007年美国成人缺血性卒中早期治疗指南（美国心脏病协会、美国卒中协会卒中委员会等)提要 溶栓后出血转化(HT)的机制,分类及其对预后的影响 溶栓后出血转化风险的分析和预估 溶栓后出血的治疗措施 标准化溶栓,降低出血风险 19 HT的处理(2010年指南）?无症状性HT:的预后与无HT相比无差异。目前尚缺乏对其处理的研究证据；?缺乏sICH后怎样处理和何时重新使用抗栓药物的高质量研究证据。?推荐：sICH：
9、停用抗栓治疗等出血药物（I,C）；按脑出血处理。何时开始抗栓治疗：病情稳定后710d开始。20 中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010.中华神经科杂志，2010，43（2）：146-153 sICH治疗方案的影响因素?血肿扩大?凝血异常?血压和血流动力学的管理?颅内压?血糖?发热的管理?癫痫的管理?镇静剂的应用?肺部组织?消化道、营养组织?感染的监控和管理?并发症 21 一般处理一般处理?立即停用或调整溶栓、抗凝、扩血管药，以免出血加重。?气道、呼吸和循环。?气道和给氧 需要插管：病人意识水平减退或脑干损伤征象提示需积极的气道管理。插管指征是PO260mmHg或PCO250mmHg，或者无氧合问
10、题的明显的呼吸困难。软气管一般维持不超过2周。长时间昏迷或肺部并发症病人在2周后应进行气管切开。病人都要吸氧。22 一般处理一般处理?头位抬高至30?只用生理盐水（0.9%的氯化钠）?控制体温?预防癫痫?防治脑水肿：23 选择:3%盐水(1.0 mL/kg/hr)or 甘露醇(0.5 g/kg/q6h)渗透压目标：300-320 mOsms/L 超早期防止血肿扩大?目标：阻止继续出血，减小血肿体积?可能的止血剂 rFVIIa(诺其，NovoSeven)氨基己酸(抗纤维蛋白溶解)抑肽酶(丝氨酸蛋白酶抑制剂)新鲜冰冻血浆 维生素K 24 血压的目标血压的目标?AHA 1999指南 有高血压病史的患
11、者，维持 MAP130mmHg 刚手术后，保持MAP70mmHg?强化血压控制?MAP105mmHg(20%的降低,至发病前水平）25 血压管理的药物血压管理的药物?降压：首选静脉药物 拉贝洛尔或艾司洛尔(beta blockers)尼卡地平(calcium channel blocker)依那普利(ACE inhibitor)非诺多泮(dopamine agonist)?最好避免 硝普钠?能同时增加ICP，降低MAP,严重降低CPP 26 sICH的血压管理的血压管理?血压太低：首先补液，使用等张盐或胶体液，监测中心静脉压或肺动脉楔压。如果持续低血压与血容量不足有关，应持续加压静点，特别是收
12、缩压90mmHg时。苯福林2-10 g/kg/min 多巴胺2-20 g/kg/min 去甲肾上腺素0.05-0.2 g/kg/min 27 高血糖的治疗高血糖的治疗?高血糖对损伤的脑组织有害。高血糖也与血肿增大、缺血性梗死自发性出血转化的危险性上升、全身或动脉内溶栓后出血转化的危险性上升有关。?需要进一步RCT试验来确定合适的血糖水平，以及确定达到那些目标的最好策略。28 手术治疗手术治疗sICH sICH?颅骨切开术?微创血肿清除术 29 提要提要?溶栓后出血转化(HT)的机制,分类及其对预后的影响?溶栓后出血转化风险的分析和预估?溶栓后出血的治疗措施?标准化溶栓,降低出血风险 30 31
13、 超早期应用rt-PA是最有效的药物治疗（A级）对血糖的要求?缓慢减低血糖升高 标准：EUSI：10mmol/L，ASA：16.63mmol/L。处理：生理盐水加胰岛素。?低血糖纠正 血糖浓度 92%ASA 要求氧饱和度保持：95%如果出现低氧血症必须做动脉血气分析，并且查明原因，给予面罩吸氧等积极处 理。34?EUSI 体温 37.5，建议用退热药物；?ASA则无要求，不推荐常规选用抗菌素，需要看其原因使用抗生素。35 体温体温 如何减少其他出血事件如何减少其他出血事件?开放肘正中静脉两条输液通道，静脉留置针；切忌为取血化验反复穿刺?密切监测血压?溶栓后24小时尽量避免中心静脉置管和动脉穿刺
14、?溶栓后24小时尽量避免留置鼻饲管?溶栓时或结束后30分钟内尽量避免留置导尿管 36 主要观察指标主要观察指标?NIHSS神经功能评分量表：rt-PA治疗前,治疗后进行神经功能评分，治疗过程中每 15分钟检查一次，6小时内每30分钟检查一次，此后每小时检查一次，直至24小时。以后 7d、14d、30d、90d。?Barthel Index（BI）：治疗后14d、30d、90d?Rankins量表(mRS):治疗后14d、30d、90d 37 应用rt-PA溶栓下列情况，停止输注并复查头颅CT?过敏反应：显著的低血压,血管性水肿导致部分气道梗阻 约1.3发生舌源性水肿 服用ACEI降压药的患者发
15、生危险增加*团注后每15分钟监测一次，注射结束后风险消失?神经功能恶化：意识水平下降(GCS眼/运动评分下降2分）病情加重（NHISS评分增加4分）?血压升高185/110mmHg,持续存在或伴随神经功能恶化?严重的全身出血 胃肠道出血、腹腔内出血 38*详见说明书 溶栓中的特殊情况溶栓中的特殊情况?心源性栓塞不是禁忌症。据报道*用rt-PA和尿激酶治疗的心源性栓塞患者与非心源性栓塞患者相比:?完全再通率(TIMI 3)偏低（22%Vs.44%)?3月时预后不良(mRS3）患者增加（59VS.37%)?出血转化的发生率增加（44VS.23%)。39 *Characteristics of Ca
16、rdioembolic stroke in response to thrombolytic treatment.stroke,2008,39,abstr P116?月经期妇女相对禁忌症?妊娠和哺乳期妇女绝对禁忌症 40?静脉或动脉穿刺点出血压迫止血?血压升高颅内出血可能?血压下降，伴休克胃肠道/腹腔内出血可能?症状性颅内出血处理：输血，凝血功能检查，请神经外科和血液科会诊，凝血功能障碍获得纠正后才可以考虑外科手术，否则按原发性脑出血处理?输血治疗：可以输4单位的袋装红细胞；4单位的冷沉淀或新鲜冷冻血浆（每袋100毫升，提前40分钟通知血库，需解冻）；1单位的血小板（特别是近期使用过抗血小板治
17、疗的）溶栓后症状常见恶化及处理 出血转化 脑梗死 复发 脑水肿 原梗死 进展 癫痫 低血压 感染 低血糖?抗凝/抗血小板治疗?过敏性休克：ABC原则放在首位；肾上腺素治疗；可以考虑使用激素和抗组胺药物；扩容治疗，维持收缩压110mmHg?内出血：输血；输液；纠正凝血功能障碍，可以输全血或新鲜冷冻血浆、冷沉淀、血小板?抗癫痫治疗?静脉输高 张葡萄糖?脱水治疗?清除自由基?抗感染?抗休克 评价新发的神经功能缺损 安排急诊急诊CT 血液学方面检查：凝血相纤维蛋白原，PT，APTT，血小板功能 挑选合适的病人？?发病3小时内接受治疗；?有中度至重度神经功能缺失；?CT上没有大量早期梗塞的改变；?80岁
18、 可能获益?CT检查有大范围改变；?符合溶栓禁忌?6小时时间窗?有条件做多模式CT,仍有部分病人获益 获益较少?溶栓继发出血转化中只有PH2型会加重病情,并对预后有影响?溶栓出血的风险因素主要包括:三高(高龄,高血压,高血糖),梗死区大小,卒中严重度和心源性卒中?rtPA和安慰剂比较,sICH增加,但总体死亡率不增加,恢复生活比例更高?严格把握溶栓禁忌症,遵循指南?时间就是大脑,愈早溶栓,预后愈好,挽救更多病人 42 总 结?所有的溶栓治疗都会增加出血的风险?溶栓治疗是目前所有指南推荐的急性缺血性梗塞最有效的治疗方法?尽管溶栓比安慰剂有更多的症状性颅内出血率（4.7%），但是没有增加病死率（3.0%）。同时恢复良好的比率要高于安慰剂组(3小时,+13;3-4.5小时,7.2%,合计20.2)。?血管再通率：完全再通32，部分再通率29，合计61?严格遵守方案和用药经验严格遵守方案和用药经验对保证正确的应用和足够的安全起重要作用.*2008版美国缺血性卒中的抗栓治疗和溶栓治疗 43 总总 结结 44 谢谢！
