1、神经保护药物在创伤性脑损伤中的应用Neuroprotective Drugs for Traumatic Brain Injury潞安集团总医院 韩国将1中国神经科学学会神经损伤与修复分会.脑损伤神经功能损害与修复专家共识.中华神经创伤外科电子杂志 2016,2(2):100-104 创伤可导致神经组织的机械性损伤(原发性损伤)或缺血缺氧性损害(继发性损伤)，神经保护的目的是干预创伤灶周围组织或缺血“半暗带”发生的“瀑布式”级联损害反应，它强调的是“早期”与“保护”，故应在 36 h 的神经保护时间窗内使用，防止神经细胞发展为不可逆性损害。2content 神经营养因子 神经节苷酯 钙通道阻断
2、剂 脑活素 胞磷胆碱 受体激动剂及抑制性递质 自由基清除剂 吡拉西坦、奥拉西坦 其它3临床常用神经保护药物l 神经营养因子神经营养因子：脑创伤后可诱导多种内源性神经营养因子(neurotrophic factor，NTF)的表达增加，如NGF、脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophicfactor，BDNF)、胶质细胞源性神经营养因子(glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF)等都对神经元起保护和营养作用。这些内源性神经保护因子短暂且微量增加，不足以有效发挥神经再生与修复的作用，需要给予外源的神经营养因子。4
3、 神经生长因子神经生长因子（NGF）神经系统受损时，NGF对中枢和周围部位的神经组织都能起到修复作用：在保护受损神经元免遭继续损害的基础上，加快损伤神经组织的修复迅速改善神经功能连接，这种神经元修复作用的两个重要环节为促进轴突定向再生和修复髓鞘、防止脱髓鞘的发生。神经生长因子(恩经复)临床应用专家共识.中华神经医学杂志，2012，11（4）：416-420临床常用神经保护药物567神经生长因子是否能改善颅脑外伤患者症状、认知、预后至今尚无定论8l 神经节苷脂神经节苷脂(GM-1)神经节苷酯是一种复合糖脂，存在于哺乳动物细胞，特别是神经元细胞的胞膜中，是神经细胞膜的天然组成部分。临床常用神经保护
4、药物9具有保护细胞生物膜，阻断“损伤循环”的作用。目前应用的药物有神经节苷脂(monosialotetrahexosyl ganglioside，GM-1)、胞二磷胆碱等。GM-1 可以促进创伤等引起的中枢神经系统损伤的功能修复，其作用机制是促进“神经重构”，包括神经细胞的生存、轴突再生和突触生长。10单唾液酸四已糖神经节苷酯说明书 本品主要成份为单唾液酸四己糖神经节苷脂钠，系自猪脑中提取制得的对神经细胞功能损伤具有作用的物质。化学名称化学名称：单唾液酸四己糖神经节苷脂。化学结构式：分子式分子式：C73H130N3NaO31orC75H134N3NaO31 分子量分子量：1568.84or15
5、97.18 辅料辅料为氯化钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。性状性状：本品为无色澄明的液体，有时显轻微的乳光。适应症适应症：用于治疗血管性或外伤性中枢神经系统损伤；帕金森病。11单唾液酸四已糖神经节苷酯说明书 规格规格：2ml:20mg 用法用量用法用量：每日2040mg，遵医嘱一次或分次肌注或缓慢静脉滴注。在病变急性期（尤急性创伤）：每日100mg，静脉滴注；23周后改为维持量，每日2040mg，一般6周。对治疗帕金森病，首剂量5001000mg，静脉滴注；第2日起每日200mg，皮下、肌注或静脉滴注，一般用至18周。不良反应不良反应：少数病人用本品后出现皮疹反应，应建议停用。禁忌禁忌：已证实对本
6、品过敏、遗传性糖脂代谢异常（神经节苷脂累积病，如：家族性黑蒙性痴呆、视网膜变性病）。12单唾液酸四已糖神经节苷酯说明书 药理毒理药理毒理 药理作用：单唾液酸四己糖神经节苷脂能促进由于各种原因引起的中枢神经系统损伤的功能恢复。作用机理是促进“神经重构 neuroplasticity”（包括神经细胞的生存、轴突生长和突触生长）。单唾液酸四己糖神经节苷脂对损伤后继发性神经退化有保护作用。单唾液酸四己糖神经节苷脂对脑血流动力学参数以及因损伤后导致脑水肿有积极的作用。单唾液酸四己糖神经节苷脂通过改善细胞膜酶的活性减轻神经细胞水肿。动物实验显示单唾液酸四己糖神经节苷脂可改善帕金森病所致的行为障碍。毒理学：
7、文献数据显示，单唾液酸四己糖神经节苷脂的LD50为872mg/kg（i.v.）至8g/kg（s.c.），取决于动物种类和给药途径。各种动物进行的亚急性和慢性毒性试验、致畸试验、生殖毒性试验、围产期毒性试验以及诱变性试验均未显示本品的任何毒性作用。13141993年年,文献中报道了数例应用神经节苷脂后出现文献中报道了数例应用神经节苷脂后出现GBS患者患者,最终导最终导致神经节苷脂于致神经节苷脂于1993年年12月在意大利撤市。但是神经节苷脂与月在意大利撤市。但是神经节苷脂与GBS发病的关系仍有争议。发病的关系仍有争议。15Comparisons of clinical features betw
8、een AIDP and AMAN patients in the ganglioside group.Comparisons of clinical features of AMAN patients between the ganglioside+group and the ganglioside group.16l 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 主要药物是尼莫地平，主要作用是阻断细胞内钙超载，解除血管痉挛。除此外，研究表明尼莫地平还有神经保护作用，对除珠网膜下腔出血外的其他颅内疾病可能有效。临床常用神经保护药物17尼莫地平的神经保护作用Kaya Bork 1,*,Franziska Wurm
9、 1,Hannes Haller 1,et al.Molecules 2015,20,1003-10131819 尼莫地平作为临床广泛使用的神经保护及扩张脑血管药物，在颅脑损伤tSAH中的应用一直受到国际研究者的关注，但因四期临床研究颅脑损伤试验(head injury trim，HIT)发现尼莫地平无效而引起极大争议。HIT 研究尼莫地平对重型颅脑损伤患者的预后并没有表现出明显作用，但HIT I研究提示尼莫地平对这些患者有一定效果，需要更大样本的进一步研究HIT 研究HIT 研究HIT 研究尼莫地平对于颅脑创伤患者无效，但对于tSAH患者有效，应该开展尼莫地平治疗tSAH患者的前瞻性循证医学
10、研究。尼莫地平能显著改善tSAH患者的预后，降低病死率和病残率，而且不增加颅内压英国和芬兰的6个医学中心，16-70岁351例患者，损伤24h内欧洲13个国家的21个中心，16-70岁852例患者，损伤24h内德国21个中心，16-17岁tSAH的123例患者，损伤12h内13个国家35家医院的592例tSAH患者尼莫地平未能改善tSAH患者的预后。20 2009年科克伦循证医学中心发表钙拮抗剂与急性颅脑损伤的系统性综述，纳入6项随机安慰剂对照试验，共包括1862名受试者。对尼莫地平4项HIT研究的荟萃分析结果显示，在tSAH亚组患者中尼莫地平组死亡率显著降低(269：389，OR 059，9
11、5C1 037094)，总死亡率和重度病残率也显著降低(482：579，OR 067，95C1 046098)。说明尼莫地平能够改善tSAH患者的预后。21专家建议专家建议 尼莫地平对于无tSAH的颅脑创伤患者无效，但能降低tSAH患者的死残率、减少外伤性脑梗死和癫痫的发生，且安全性良好，不会增加颅内压和再出血的风险。但应该防治可能出现的低血压。尼莫地平治疗外伤性蛛网膜下腔出血专家共识.中华创伤杂志，2011,27(1):8-1022l 脑活素（脑活素（cerebrolysin）【别名】【别名】元活苏；赛若素；脑复素；丽珠赛乐；脑组织注射液；脑酶水解片；脑多肽；施普善；氨基酸/低分子肽；奥利达
12、；毕奥星；必瑞克；脑蛋白水解物；活血素；CerebroteinHydrolysate；Cerebrolysintides；AminoAcid/LOW-molecular Pep临床常用神经保护药物23【成分】成分】脑活素是由动物脑组织蛋白通过酶水解获得的多种氨基酸和低分子肽混合物的水溶液，内含游离氨基酸及低分子肽，包括各种必需氨基酸（异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸）及非必需氨基酸（丙氨酸、精氨酸、门冬氨酸、胱氨酸、谷氨酸、甘氨酸、脯氨酸、酪氨酸），此外还有谷酰胺、门冬酰胺、鸟氨酸、西瓜氨酸、-氨基丁酸和-氨基-羟丁酸等。【药理作用】【药理作用】脑活素通过血脑
13、屏障，能促进脑细胞蛋白质合成，并影响呼吸链，增强抗缺氧能力，改善脑内能量代谢，激活腺苷酸环化酶和催化其他激素系统；提供神经递质、肽类激素及辅酶的前体。【脑活素的适应证】脑活素的适应证】1.用于原发性痴呆（如绝经与阿尔茨海默病综合综合征）、血管性痴呆（如多发梗死性痴呆）和混合性痴呆。2.曾用于器质性脑性精神综合征、脑外伤和颅脑手术后的脑功能障碍、大脑发育不全、记忆力减退等。【脑活素的禁忌证】【脑活素的禁忌证】1.对脑活素过敏者；2.妊娠头三个月及哺乳妇女；3.癫痫大发作及癫痫持续状态；4.严重肾功能障碍。【脑活素的不良反应】【脑活素的不良反应】1.注射过快可有中度灼热感。2.偶可引起过敏反应，表
14、现为寒战、低热、有时可见胸闷不适、头痛、气促、呕吐及便意。3.偶可诱发癫痫发作，使血尿素氮升高。24The literature search yielded 13 studies.Patients treated with cerebrolysin(n=112)had favorable GOS three times more than controls(OR 3.019;95%CI 1.76 to 5.16;p=0.003*).The odds of cognition improvement in the treatment group was 3.4 times more than
15、controls(OR 3.4;95%CI 1.82 to 5.21;p0.001*).Survival of cerebrolysin-treated patients did not differ from controls(103 patients;OR=2.81;95%CI 0.905 to 8.76).Citicoline did not improve GOS(1355 patients;OR 0.96;95%CI 0.830 to 1.129;p=0.676),cognitive performance(4 studies;1291 patients;OR 1.35;95%CI
16、0.58 to 3.16;p=0.478),and survival(1037 patients;OR=1.38;95%CI 0.855 to 2.239).One study showed a positive effect of piracetam on cognition.脑活素（脑活素（Cerebrolysin）胞磷胆碱（胞磷胆碱（Cytidine diphosphate choline）吡拉西坦（吡拉西坦（piracitam）25Impact of neuroprotective drugs on Glasgow Outcome Score;Impact of neuroprotec
17、tive drugs on cognitive performance;Impact of different neuroprotective drugs on survival stratified by severity of injury26l 脑活素组GCS、认知改善均优于对照组，但生存率无差别l 胞磷胆碱组对改善GCS、认知、生存率方面与对照组无差异。l 尚无足够证据支持吡拉西坦的治疗作用。27l 胞磷胆碱（citicoline）本品为核苷衍生物，可改善头部外伤后或脑手术后意识障碍的意识状态及脑电图，促进脑卒中偏瘫病人的上肢运动功能的恢复，对促进大脑功能恢复、促进苏醒有一定作用。促进
18、卵磷脂生物合成和抗磷脂酶A作用。与蛋白分解酶抑制剂合用，可保护及修复胰腺组织【中文别名】【中文别名】:胞二磷胆碱;尼古林;二磷酸胞嘧啶胆碱;胞嘧啶核苷二磷酸胆碱;【适应证适应证】用于治疗颅脑损伤或脑血管意外所引起的神经系统的后遗症。【制剂】【制剂】口服液：3g/30ml。注射液：100mg/2ml、250mg/2ml。【用法用量】【用法用量】1.口服：每日2次3次，成人每次100mg200mg（1ml2ml），儿童每次100mg（1ml），加入10ml20ml温开水中；2.肌肉注射：每日1次，每次200mg250mg。3.静脉给药：每日1次，每次250mg1000mg，加入葡萄糖溶液中静脉注射
19、或静脉滴注。临床常用神经保护药物28胞磷胆碱对创伤性颅脑损伤患者90天功能和认知改善和安慰剂组没有差别。29 胞磷胆碱目前只在动物实验中显示了神经保护作用，且胞磷胆碱目前只在动物实验中显示了神经保护作用，且目前机制未明，其是否是一种前体药物还未有定论，关目前机制未明，其是否是一种前体药物还未有定论，关于在人类研究中阴性结果的原因，有学者认为可能与给于在人类研究中阴性结果的原因，有学者认为可能与给药剂量有关。还有学者认为，其发挥作用是依靠激活蛋药剂量有关。还有学者认为，其发挥作用是依靠激活蛋白激酶。虽然胞子磷胆碱在人类研究中未得到预期结果，白激酶。虽然胞子磷胆碱在人类研究中未得到预期结果，但有研
20、究显示其对青光眼和血管性认知损害有一定疗效。但有研究显示其对青光眼和血管性认知损害有一定疗效。30l 受体激动剂及抑制性递质-氨基丁酸受体激动剂，-氨基丁酸为抑制性神经递质，脑损伤后早期应用可以拮抗谷氨酸引起的兴奋性神经毒性损害，保护神经元。最新的药物主要有加巴喷丁和普瑞巴林，二者是新一代的GABA受体激动剂，通过改变GABA能的传导来增加GABA的再摄取，适用于癫痫的联合治疗。加巴喷丁于1994年上市，是GABA的类似物，应用谱广，有镇痛、抗惊厥和解焦虑作用。普瑞巴林于2006年上市，是全新结构的化合物，用于抗癫痫、神经性疼痛以及焦虑、抑郁等疾病。临床常用神经保护药物3132l 自由基清除剂
21、 依达拉奉、维生素E等。33依达拉奉对TBI的治疗作用尚停留在动物实验阶段，颅脑创伤患者或自发性脑出血患者给药须谨慎！34l 吡拉西坦、奥拉西坦 适用于各种脑血管病、脑外伤、各种脑中毒性脑病等多种原因所致的记忆减退及轻、中度脑功能障碍。也可用于儿童智能发育迟缓。研究显示，其能透过血脑屏障，促进ATP及胆碱合成，改善脑代谢。临床常用神经保护药物35有研究显示，吡拉西坦对青少年外伤后的认知、记忆、运动能力改善有一定疗效3637Rao MG1,Holla B,Varambally S,et al.Gen Hosp Psychiatry.2013 Jul-Aug;35(4):451.e5-6.须警惕吡
22、拉西坦的精神副作用！38l其它神经保护药物其它神经保护药物l 激素l 镁制剂l 白蛋白l ATP、CoA、维生素B6和维生素C等超大剂最激素、镁制剂和超大剂量白蛋白存在增加急性颅脑创伤病人死亡率的风险，强烈不推荐使用。常规剂量按药典使用治疗急性颅脑创伤病人也缺乏l级临床循证医学证据。但经长期临床应用证明无不良反应，且价格便宜、药理作用明确，推荐使用中国颅脑创伤病人脑保护药物治疗指南，中华神经外科杂志，2008，24（10）：723-7243940The evidence from high quality systematic reviews show that there is curren
23、tly insufficient evidence for the use of magnesium,monoaminergic and dopamine agonists,progesterone,aminosteroids,excitatory amino acid inhibitors,haemostatic and antifibrinolytic drugs in TBI.Anti-convulsants are only effective in reducing early seizures with no significant difference between pheny
24、toin and leviteracetam.There is no difference between propofol and midazolam for sedation in TBI patients and ketamine may not cause increased ICP.Overviews of systematic review provide informative and powerful summaries of evidence based research.目前尚无足够证据证明镁、单胺类递质和多巴胺受体激动剂、孕激素、氨基甾体、兴奋性氨基酸抑制剂、止血和抗纤溶药物在脑外伤患者中有效。抗惊厥药物预防早期癫痫发作有效但与苯妥英和左乙拉西坦之间无显著性差异，减少早期癫痫发作有效。没有区别，丙泊酚和咪达唑仑之间的TBI患者的镇静和氯胺酮可能不会引起颅内压增高。系统评价提供了详实而有力的证据为基础的研究综述。4142
