1、章适应性免疫应答（优选）章适应性免疫应答目标要求目标要求掌握掌握T T、B B细胞识别抗原的特点，细胞识别抗原的特点，T T、B B细细胞激活的双信号，效应胞激活的双信号，效应Th1Th1的作用，的作用，CTLCTL细胞杀伤靶细胞的机制细胞杀伤靶细胞的机制,抗体产生的规抗体产生的规律、抗体的效应。律、抗体的效应。熟悉免疫突触的概念。熟悉免疫突触的概念。了解了解T T、B B淋巴细胞活化信号的转导过程。淋巴细胞活化信号的转导过程。一、概一、概 述述一 概述正常免疫应答正常免疫应答异常免疫应答异常免疫应答正应答正应答 positive response负应答负应答 negative respons
2、e体液免疫应答体液免疫应答humoral immune 细胞免疫应答细胞免疫应答cell-mediated immune 自身耐受自身耐受自身免疫自身免疫autoimmunity超敏反应超敏反应 hypersensitivity免疫缺陷免疫缺陷 immunodeficiency免疫耐受免疫耐受immunological tolerance1.类型类型二、T细胞介导的免疫应答 1、识别阶段双识别、识别阶段双识别 2、活化、增殖、分化阶段、活化、增殖、分化阶段 3、效应阶段、效应阶段（一）（一）识别阶段识别阶段1、APC提呈提呈Ag2、T细胞识别细胞识别Ag1 1、抗原提呈细胞向、抗原提呈细胞向T
3、 T细胞提呈抗原细胞提呈抗原外源性抗原外源性抗原 专职专职APCMHC+APCMHC+抗原抗原CD4+TCD4+T内源性抗原内源性抗原 靶细胞靶细胞 MHC+MHC+抗原抗原CD8+TCD8+T2、T细胞识别抗原细胞识别抗原（1 1）识别方式识别方式 双识别双识别 （2）识别特点识别特点 T T细胞识别抗原具有细胞识别抗原具有MHCMHC限制限制性。性。（3 3）识别过程）识别过程免疫突触（免疫突触（immunological synapseimmunological synapse）在在T T细胞活化细胞活化过程中过程中,T,T细细胞与胞与APCAPC之间之间形成以形成以TCRTCR为为中心
4、，围绕中心，围绕以粘附分子以粘附分子的特殊结构。的特殊结构。TCR+p-MHC核心核心外周外周中间中间中间中间外周外周免疫突触免疫突触CDR1CDR2CDR3TCR11P2P1P3P4P6P7P8P9P512MHC类分子类分子锚定位：锚定残基锚定位：锚定残基（1）CD4+Th细胞效应IL-5 TGF-细胞为长寿命、低增殖细胞，表达mIg，但不产生抗体。第二激活信号 协同刺激信号细胞为长寿命、低增殖细胞，表达mIg，但不产生抗体。B细胞中，凡是其BCR不能与抗原高亲和力结合者，均发生凋亡而被清除。细胞因子/细胞因子受体的表达组织学变化：以单个核细胞细胞浸润为主的炎症IFN促进B产生抗体，增强巨噬
5、细胞的吞噬和杀伤能力。正应答 positive response正应答 positive response组织学变化：以单个核细胞细胞浸润为主的炎症SH 指Src 同源结构域（Src-homologous domain),因为类似的结构也在非Src 家族的PTK中出现。发生时间：缓慢（1-3天）体细胞高频突变和Ig亲和力成熟 IL1、6、TNF靶细胞 MHC+抗原CD8+T初次应答(primary response)：丝裂原激活的蛋白激酶MAPK自身免疫autoimmunity（二）T细胞活化、增殖、分化 第一激活信号第一激活信号 双识别双识别 第二激活信号第二激活信号 协同刺激信号协同刺激信
6、号1 1、T T细胞活化细胞活化(双信号双信号)*缺乏第二信号，缺乏第二信号，T T细胞被诱导呈不应答细胞被诱导呈不应答细胞内酶活化细胞内酶活化细胞因子细胞因子/细胞因子受细胞因子受体的表达体的表达转录因子活化转录因子活化信号转导信号转导基因转录表达基因转录表达增殖、分化增殖、分化T T细胞活化信号的传导及基因表达细胞活化信号的传导及基因表达 信号传导（信号传导（signal transductionsignal transduction）将细胞将细胞膜膜表面受体与相应配体结合产生的信号通过表面受体与相应配体结合产生的信号通过受体蛋白或其它跨膜分子从细胞外转至细受体蛋白或其它跨膜分子从细胞外转
7、至细胞内，转换成生物化学形式。胞内，转换成生物化学形式。免疫细胞之间的作用免疫细胞之间的作用激活激活B细胞细胞激活激活T细胞细胞+_IL-4、TNF-IFN-、CSFIL-1、IL-6、IL-12 IL-15、TNF-SH 指Src 同源结构域（Src-homologous domain),因为类似的结构也在非Src 家族的PTK中出现。SH 指Src 同源结构域（Src-homologous domain),因为类似的结构也在非Src 家族的PTK中出现。2、信号转导PZAP70SykPPAPCPPPPPPP PCD3PKCDAGPIP2PLCIP3NFBCa2+Ca2+钙调磷酸酶钙调磷酸酶
8、NFAT RasPMAPKAP-1LckCD4PKCPI-3kCD28Fyn Grb-2 m-sos Raf信号转导受体交联受体交联PTKPTK活化活化P59P59fynfynP56P56lcklckITAMsITAMs活化活化ZAP70(Syk)ZAP70(Syk)磷脂酶磷脂酶CC 活化活化Ras(RacRac)PIP2甘油二酯甘油二酯DAGDAG三磷酸肌三磷酸肌醇醇IP3IP3PKCPKC活化活化NFBNFB丝裂原激活的蛋白激丝裂原激活的蛋白激酶酶MAPKMAPKAP-1活化活化NFATNFATCaCa调磷调磷酸酶酸酶B B细胞特异激活蛋白细胞特异激活蛋白信号转导过程 PTK PTK（蛋白
9、酪氨酸激酶）活化（蛋白酪氨酸激酶）活化 PLCPLC活化活化 MAPKMAPK级联反应的活化级联反应的活化信号产生信号产生信号传递信号传递活化胞内信号蛋白和酶活化胞内信号蛋白和酶 转录因子活化 T T细胞内基因活化细胞内基因活化IL-2R/IL-2IL-2R/IL-2基因转录基因转录细胞表达细胞表达IL-2RIL-2R，产生，产生IL-2IL-23、T 增殖、分化TaIL-2TTTTIL-2R增殖增殖Th1分化分化Th17TregTh2Tm（1）活化(双信号）Th细胞的辅助组织学变化：以单个核细胞细胞浸润为主的炎症超敏反应 hypersensitivity2、T细胞识别Ag组织学变化：以单个核
10、细胞细胞浸润为主的炎症暗区：分裂中的生发中心母细胞和少量的滤泡树突状细胞3、抗体产生的一般规律（3）T细胞效应的生物学意义组织学变化：以单个核细胞细胞浸润为主的炎症1、抗原提呈细胞向T细胞提呈抗原3、抗体产生的一般规律生发中心部分B细胞分化记忆细胞。抗原持续存在可能是维持记忆B细胞存活的条件，如FDC。抗原种类多蛋白质、多糖、脂质、小分子化合物发生时间：缓慢（1-3天）细胞免疫应答cell-mediated immune 构象表位、线性表位在T细胞活化过程中,T细胞与APC之间形成以TCR为中心，围绕以粘附分子的特殊结构。SH 指Src 同源结构域（Src-homologous domain)
11、,因为类似的结构也在非Src 家族的PTK中出现。抗原的表位完整抗原天然构象、降解后抗原表位(三）T细胞介导的效应IL-2:T cell growth IFN-：Macrophage activation Induction of MHC class Inhibition of Th2 cells CTL inductionTNF-Cytotoxicity Macrophage activation Neutrophil activation（1 1）CD4+ThCD4+Th细胞效应细胞效应(三）T细胞介导的效应 Th1效应 1、激活巨噬细胞，抗胞内病原体感染；诱生并募集巨噬细胞，在局部引起单
12、核巨噬细胞浸润的炎症。表达表达CD40L与与M 表面表面CD40结合结合 分泌分泌IFN-等等活化活化M 杀灭胞内菌杀灭胞内菌IL-3、GM-CSF刺激骨髓产生刺激骨髓产生M TNF、MCP-1 趋化趋化M 局部局部M 浸润浸润Th1BTTBMMTTTTTTTh1Th1 的的效效应应BTIFN IFN RCD40LCD40Th1Th1细胞细胞活化活化MM通过通过CD40/CD40L和和IFN-激活巨噬细激活巨噬细胞增强其吞噬杀伤病原微生物作用胞增强其吞噬杀伤病原微生物作用IL-12Th1效应 2、促进Th1、Th2、CTL、NK等细胞活化和增殖，从而放大免疫效应。IFN促进B产生抗体，增强巨噬
13、细胞的吞噬和杀伤能力。放大免疫效应Th1NKTh1IL-2IFN-,IL-2CTLIL-2 IFN-BTh1效应 3 3、活化中性粒细胞，杀伤病原体。、活化中性粒细胞，杀伤病原体。TNFTNFTh2效应 1、辅助体液免疫应答 2、参与超敏反应 3、抗寄生虫感染Th17 分泌分泌IL17IL17参与炎症反应、感染性疾病、自参与炎症反应、感染性疾病、自身免疫性疾病。身免疫性疾病。刺激上皮、内皮、成纤维细胞、巨噬细胞刺激上皮、内皮、成纤维细胞、巨噬细胞产生产生 GCSF GCSF、GMCSFGMCSF IL1 IL1、6 6、TNFTNF IL8 MCP1 IL8 MCP1CD8CD8+CTL CT
14、L 直接激活机制直接激活机制APC通过通过MHC类途径提呈抗原，并表达类途径提呈抗原，并表达B7，直接，直接激活激活CD8+T细胞。细胞。IL-2IL-4IL-5暗区：分裂中的生发中心母细胞和少量的滤泡树突状细胞(三）T细胞介导的效应初次应答(primary response)：GCSF、GMCSF再次应答(secondary response)：暗区：分裂中的生发中心母细胞和少量的滤泡树突状细胞细胞免疫应答cell-mediated immune CD58(LFA-3)CD19CD21CD81靶细胞 MHC+抗原CD8+T3、活化中性粒细胞，杀伤病原体。丝裂原激活的蛋白激酶MAPKIFN促进
15、B产生抗体，增强巨噬细胞的吞噬和杀伤能力。发生时间：缓慢（1-3天）IL-2R/IL-2基因转录细胞表达IL-2R，产生IL-2部分细胞从生发中心迁移至骨髓成为长时间、持续性产生抗体的来源。在T细胞活化过程中,T细胞与APC之间形成以TCR为中心，围绕以粘附分子的特殊结构。CD8+CTL 间接激活机制间接激活机制 低表达共刺激分子的靶细胞，激活低表达共刺激分子的靶细胞，激活CD8+T细胞需细胞需要要CD4+Th细胞的辅助。细胞的辅助。缺乏缺乏B7CD28IL-2CTL细胞效应细胞效应CTLapoptosis特点：特点：特异性杀伤作用特异性杀伤作用 杀伤受杀伤受MHC-IMHC-I类分子限制类分
16、子限制 CTLCTL可连续杀伤靶细胞。可连续杀伤靶细胞。记忆性记忆性T(T(memory T cell,Tm)细胞细胞介导再次免疫应答介导再次免疫应答长寿命，更易被激活长寿命，更易被激活对第二信号的依赖性降低对第二信号的依赖性降低活化后分泌更多活化后分泌更多cytokinecytokine，并且对其更敏感，并且对其更敏感（3）T细胞效应的生物学意义 抗感染抗感染 胞内感染的病原体胞内感染的病原体 抗病毒、肿瘤抗病毒、肿瘤 ThTh、CTLCTL细胞作用细胞作用 免疫损伤免疫损伤 参与参与DTHDTH、移植排斥反应、自身免疫病、移植排斥反应、自身免疫病（4）细胞免疫局部炎症的的特点发生时间：缓慢
17、（发生时间：缓慢（1-3天）天）多局限于：抗原所在部位多局限于：抗原所在部位组织学变化：组织学变化：以单个核细胞细胞浸润为主的炎症以单个核细胞细胞浸润为主的炎症浸润细胞：浸润细胞：以以T淋巴细胞为主，淋巴细胞为主，M、NK细胞起协同作用细胞起协同作用三、B细胞介导的免疫应答 TI抗原抗原 TI1脂多糖脂多糖（一）（一）B细胞对细胞对TI抗原的应答抗原的应答TI-1抗原是多克隆活化剂抗原是多克隆活化剂丝裂原丝裂原B1细胞细胞脂多糖脂多糖BCR丝裂原受体丝裂原受体TI-2抗原，有多个重复排列的抗原，有多个重复排列的B表位表位B1细胞细胞使受体交联使受体交联（二）B B细胞对细胞对TDTD抗原的免疫
18、应答抗原的免疫应答 1 1、识别阶段、识别阶段 特点特点:（1 1）直接识别抗原）直接识别抗原 抗原种类多蛋白质、多糖、脂质、小分子化合抗原种类多蛋白质、多糖、脂质、小分子化合物物 抗原的表位完整抗原天然构象、降解后抗原表抗原的表位完整抗原天然构象、降解后抗原表位位 构象表位、线性表位构象表位、线性表位（2 2）识别）识别FDCFDC表面的抗原，尤其在再次应答发表面的抗原，尤其在再次应答发挥作用挥作用（3)3)自身可作为自身可作为APC APC TD TD 抗抗 原原CD40CD40LTDAgB2BCRMHC-IICD4Th212、B细胞活化、增殖、分化（1 1）活化活化(双信号）双信号）第一
19、信号第一信号 识别信号识别信号 B B细胞共受体（细胞共受体（CD21CD19CD81)CD21CD19CD81)第二信号第二信号 协同刺激协同刺激 CD40/CD40LCD40/CD40L等等（2 2）信号转导）信号转导PPSykIL-2R(2)信号转导CD79PPPPPPPPPKCDAGPIP2PLCIP3NFBCa2+Ca2+钙调磷酸酶钙调磷酸酶NFATLynCD19CD21CD81CD40Fyn RasMAPKAP-1 Grb-2 m-sos RafPLC-（3 3）B B细胞的增殖和终末分化细胞的增殖和终末分化（4 4）B B细胞在生发中心的分化成熟细胞在生发中心的分化成熟生发中心形
20、成生发中心形成体细胞高频突变和亲和力成熟体细胞高频突变和亲和力成熟IgIg类别转换类别转换浆细胞的形成浆细胞的形成B B细胞活化在细胞活化在生发中心生发中心淋巴滤泡淋巴滤泡副皮质区副皮质区（T T细胞区）细胞区）髓质区髓质区髓窦髓窦输入淋巴管输入淋巴管输出淋巴管输出淋巴管膜膜小梁小梁动脉动脉静脉静脉皮质束皮质束生发中心的形成生发中心的形成生发中心：活化生发中心：活化B B细胞进入原始淋巴细胞进入原始淋巴滤泡滤泡 暗区：分裂中的生暗区：分裂中的生发中心母细胞和少发中心母细胞和少量的滤泡树突状细量的滤泡树突状细胞胞明区：分散的生发明区：分散的生发中心细胞和众多滤中心细胞和众多滤泡树突状细胞泡树突状
21、细胞浆细胞 B记忆 细胞暗区明区生 发 中 心树突细胞初级淋巴小结早期生发中心生发中心体细胞高频突变和体细胞高频突变和IgIg亲和力成熟亲和力成熟 体细胞高频突变体细胞高频突变 IgIg重链和轻链重链和轻链V V区基因体细胞点突变比区基因体细胞点突变比其他体细胞高其他体细胞高10001000万倍。万倍。每次细胞分裂均有每次细胞分裂均有50%BCR50%BCR基因发生突变，基因发生突变，由此形成极为多样性的由此形成极为多样性的B B细胞克隆。细胞克隆。体细胞高频突变和体细胞高频突变和IgIg亲和力成熟亲和力成熟 IgIg亲和力成熟亲和力成熟 B B细胞中，凡是其细胞中，凡是其BCRBCR不能与抗
22、原高亲和力结合者，不能与抗原高亲和力结合者，均发生凋亡而被清除。均发生凋亡而被清除。极少数能与抗原高亲和力的极少数能与抗原高亲和力的B B细胞进入下一轮增细胞进入下一轮增殖突变。经历如此反复选择，最终存活的是表达殖突变。经历如此反复选择，最终存活的是表达高亲和力高亲和力BCRBCR的抗原特异性的抗原特异性B B细胞。细胞。存活下的存活下的B B 细胞摄取细胞摄取FDCFDC所携带的抗原，并加工所携带的抗原，并加工提呈给生发中心的提呈给生发中心的ThTh细胞，在细胞，在ThTh细胞辅助下增殖细胞辅助下增殖分化，产生高亲和力的抗体，称分化，产生高亲和力的抗体，称IgIg亲和力成熟。亲和力成熟。Ig
23、Ig亲和力成熟亲和力成熟高亲和力结合抗原低亲和力结合抗原凋亡高亲合力抗体增殖存活表达高亲和力BCRB浆浆浆浆IgGIgEIgMIgAIL-2 4 5BBBBThIL-2IL-4IL-5记忆记忆BIL-2 4 6IFN-IL-5 TGF-IL-4/13IgIg类别的转换类别的转换 Ig Ig类别转换类别转换 指指IgIg可变区不变，但其重链的类型发生改变可变区不变，但其重链的类型发生改变 是由于是由于IgIg恒定区基因重组或其重链恒定区基因重组或其重链mRNAmRNA的不同拼的不同拼接。接。影响因素影响因素 抗原类型抗原类型TIAg TDAg TIAg TDAg 变应原变应原 ThTh细胞的辅助
24、细胞的辅助 细胞因子细胞因子 浆细胞浆细胞 又称抗体产生细胞，是又称抗体产生细胞，是B B细胞分化终末细胞。细胞分化终末细胞。不表达不表达BCRBCR和和MHCMHC分子分子 细胞停止分裂，但可高效合成、分泌抗体。细胞停止分裂，但可高效合成、分泌抗体。部分细胞从生发中心迁移至骨髓成为长时部分细胞从生发中心迁移至骨髓成为长时间、持续性产生抗体的来源。间、持续性产生抗体的来源。记忆性记忆性B B细胞细胞 生发中心部分生发中心部分B B细胞分化记忆细胞。细胞分化记忆细胞。大部分记忆细胞离开生发中心进入再循环。大部分记忆细胞离开生发中心进入再循环。细胞为长寿命、低增殖细胞，表达细胞为长寿命、低增殖细胞
25、，表达mIgmIg，但，但不产生抗体。不产生抗体。抗原持续存在可能是维持记忆抗原持续存在可能是维持记忆B B细胞存活的细胞存活的条件，如条件，如FDCFDC。3、抗体产生的一般规律初次应答初次应答(primary response)：抗原激活静息淋巴细胞抗原激活静息淋巴细胞再次应答再次应答(secondary response)：抗原激活记忆性淋巴细胞抗原激活记忆性淋巴细胞抗体产生的四个阶段潜伏期潜伏期 对数生长期对数生长期 平台期平台期下降期下降期初次应答初次应答初次初次总抗体量总抗体量总抗体量总抗体量IgMIgGIgMIgG潜伏期潜伏期10天天再次应答再次应答再次再次潜伏期潜伏期3天天抗体的浓度抗体的浓度
