1、2023-1-22第七章抗肿瘤药56第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药56第七章抗肿瘤药5613578462 两个多肽酯环两个多肽酯环-由由L-L-苏氨酸（苏氨酸（L-Thr L-Thr）、D-D-缬氨缬氨酸（酸（D-Val D-Val）、）、L-L-脯氨酸（脯氨酸（L-Pro L-Pro）、）、N-N-甲基甘氨酸（甲基甘氨酸（MeGly MeGly）、）、L-N-L-N-甲甲基缬氨酸（基缬氨酸（L-MeVal L-MeVal）组成。）组成。母核为母核为3-3-氨基氨基-1-1，8-8-二甲基二甲基-2-2-吩吩噁嗪酮噁嗪酮-4-4，5-5-二甲酸。二甲酸。母核通过羧基与多肽侧链相连母核通过羧基与多
2、肽侧链相连 Dactinomycin DDactinomycin D 更生霉素更生霉素第七章抗肿瘤药56Bleomycin HydroclorideBleomycin Hydrocloride 争光霉素争光霉素,博来霉素博来霉素为放线菌属和为放线菌属和7272号放线菌培养液中分离出的一类水溶性碱号放线菌培养液中分离出的一类水溶性碱性糖肽抗生素，临床用混合物，性糖肽抗生素，临床用混合物，平阳霉素平阳霉素A A5 5为主要成分。为主要成分。国产的平阳霉素是博莱霉素经分离所获得纯品国产的平阳霉素是博莱霉素经分离所获得纯品A A5 5。对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都有效。对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑
3、癌都有效。与放射治疗合并应用，可提高疗效。与放射治疗合并应用，可提高疗效。第七章抗肿瘤药56Doxorubicin HydrochlorideDoxorubicin Hydrochloride阿霉素阿霉素柔红霉素柔红霉素表柔比星表柔比星七十年代发展起来的抗肿瘤抗生素七十年代发展起来的抗肿瘤抗生素R1R3R2第七章抗肿瘤药56酸性酚羟基酸性酚羟基碱性氨基碱性氨基水溶性柔红糖胺水溶性柔红糖胺脂溶性蒽环配基脂溶性蒽环配基 广谱的抗肿瘤药物广谱的抗肿瘤药物 用于治疗乳腺癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤用于治疗乳腺癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤第七章抗肿瘤药56环的几何结构和取代基环的
4、几何结构和取代基对保持其活性对保持其活性至关重要。至关重要。C-13C-13羰基和羰基和C-9C-9羟基与羟基与DNADNA双螺旋的碱基双螺旋的碱基对对产生氢键作用产生氢键作用 -C-9-C-9和和C-7C-7位的位的手性手性不能改变，否则将失去活性不能改变，否则将失去活性 -若若9 9、1010引入双键，则使引入双键，则使A A环结构改变环结构改变而活性丧失而活性丧失 -若将若将C-9C-9位由位由羟基换成甲基羟基换成甲基，则蒽醌与，则蒽醌与DNADNA亲合力下降，亲合力下降，而活性丧失。而活性丧失。141251167810913414A A第七章抗肿瘤药56N-O-ON-O-O活性三角结构
5、活性三角结构，为合成的蒽醌类衍生物，为合成的蒽醌类衍生物，抗肿瘤活性抗肿瘤活性是是阿霉素阿霉素5 5倍倍，毒性低，配伍性好。毒性低，配伍性好。米托蒽醌米托蒽醌第七章抗肿瘤药56第七章抗肿瘤药56 在天然药有效成分上进行结构修饰在天然药有效成分上进行结构修饰 -半合成一些衍生物半合成一些衍生物 寻找疗效更好的药物寻找疗效更好的药物 -近年来发展较快近年来发展较快 -已成为抗肿瘤药物研究的一个重要组成部分已成为抗肿瘤药物研究的一个重要组成部分第七章抗肿瘤药56喜树碱类喜树碱类长春碱类长春碱类三尖杉酯碱三尖杉酯碱类类鬼臼毒素类鬼臼毒素类紫杉烷类紫杉烷类从植物中寻找抗肿瘤药物，已成从植物中寻找抗肿瘤药
6、物，已成为抗癌药物研究的重要组成部分为抗癌药物研究的重要组成部分。第七章抗肿瘤药56一、喜树碱类一、喜树碱类喜树碱类是喜树碱类是从喜树中分离出的从喜树中分离出的生物碱生物碱,主要有主要有喜树碱喜树碱、羟基喜树羟基喜树碱碱,其水溶性较差。其水溶性较差。拓扑替康拓扑替康是半合成喜树碱衍生物是半合成喜树碱衍生物,水溶性较好。水溶性较好。喜树碱喜树碱羟基喜树碱羟基喜树碱拓扑替康拓扑替康喜喜树树半半合合成成第七章抗肿瘤药56第七章抗肿瘤药56ABCDEABCDE第七章抗肿瘤药56二、长春碱类二、长春碱类长春碱类是长春碱类是从植物长春花中分离出的从植物长春花中分离出的生物碱生物碱,主要有主要有长春碱长春碱
7、、长长春新碱春新碱。长春地辛长春地辛是半合成长春碱衍生物。是半合成长春碱衍生物。长长春春花花半半合合成成第七章抗肿瘤药56三、三尖杉酯碱类三、三尖杉酯碱类三尖杉生物碱中三尖杉生物碱中三尖杉碱三尖杉碱本身没有明显的抗肿瘤作用本身没有明显的抗肿瘤作用，而，而其酯其酯类衍生物类衍生物三尖杉酯碱、脱氧三尖杉酯碱、异三尖杉酯碱、高三尖三尖杉酯碱、脱氧三尖杉酯碱、异三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱对白血病有显著抑制作用。杉酯碱对白血病有显著抑制作用。三三尖尖杉杉三尖杉碱三尖杉碱三尖杉酯碱三尖杉酯碱脱氧三尖杉酯碱脱氧三尖杉酯碱异三尖杉酯碱异三尖杉酯碱高三尖杉酯碱高三尖杉酯碱第七章抗肿瘤药56四、鬼臼毒素类四、鬼臼毒
8、素类鬼臼毒素是鬼臼毒素是美鬼臼美鬼臼和和喜马拉雅鬼臼喜马拉雅鬼臼根茎中根茎中主要生物碱，用于主要生物碱，用于治疗痛风、止泻，因毒性反应严重，而不能用于临床。经结治疗痛风、止泻，因毒性反应严重，而不能用于临床。经结构改造得构改造得依托泊苷依托泊苷对单核细胞白血病有效，对小细胞肺癌疗对单核细胞白血病有效，对小细胞肺癌疗效显著；效显著；替尼泊苷替尼泊苷脂溶性高可通过血脑屏障为脑瘤首选药。脂溶性高可通过血脑屏障为脑瘤首选药。鬼臼毒素鬼臼毒素鬼鬼臼臼第七章抗肿瘤药56第七章抗肿瘤药56五、紫杉烷类五、紫杉烷类红红豆豆杉杉紫杉醇紫杉醇是从美国西海岸的是从美国西海岸的短叶红豆杉短叶红豆杉的树皮中的树皮中提取
9、得到的提取得到的,具有紫杉烷骨架的具有紫杉烷骨架的二萜类化合物二萜类化合物。紫杉特尔紫杉特尔是半合成紫杉烷是半合成紫杉烷类抗肿瘤药，水溶性比紫杉醇好。类抗肿瘤药，水溶性比紫杉醇好。紫杉醇紫杉醇用于乳腺癌、卵巢用于乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌治疗。癌、非小细胞肺癌治疗。紫杉特尔紫杉特尔除了具有紫杉醇疗效外，对除结除了具有紫杉醇疗效外，对除结肠癌、直肠癌、肾癌以外其它实体瘤都有效。肠癌、直肠癌、肾癌以外其它实体瘤都有效。紫杉醇紫杉醇紫杉特紫杉特尔尔第七章抗肿瘤药562020世纪世纪7070年代前后年代前后,发现并证明发现并证明顺铂顺铂对人体的某些对人体的某些肿瘤细胞肿瘤细胞有强烈的抑制和杀灭作用有
10、强烈的抑制和杀灭作用,使人们对金属化合物抗肿瘤研究高使人们对金属化合物抗肿瘤研究高度重视度重视,合成了一系列金属配合物合成了一系列金属配合物,如如顺铂顺铂、卡铂卡铂和和异丙铂异丙铂等等。卡卡铂铂异丙铂异丙铂金属化合物的研究将成为抗肿瘤药研究较活跃领域之一金属化合物的研究将成为抗肿瘤药研究较活跃领域之一第七章抗肿瘤药56元元第七章抗肿瘤药56-仍需静脉注射给药仍需静脉注射给药8080年代年代19961996年又设计开发出奥沙利铂。年又设计开发出奥沙利铂。-是第一个上市的抗肿瘤手性铂配合物是第一个上市的抗肿瘤手性铂配合物第七章抗肿瘤药56第七章抗肿瘤药56 CisplatinCisplatin（Z
11、 Z）-二氨二氯铂，又名顺氯氨铂二氨二氯铂，又名顺氯氨铂 顺铂顺铂Cis-DiaminedichloroplatiniumCis-Diaminedichloroplatinium第七章抗肿瘤药56 顺铂加热至顺铂加热至170170时即转化为反式。时即转化为反式。-溶解度降低，颜色发生变化溶解度降低，颜色发生变化 270270时时熔融分解成金属铂。熔融分解成金属铂。水溶液不稳定，能水溶液不稳定，能逐渐水解和转化逐渐水解和转化，生成水合物。，生成水合物。第七章抗肿瘤药56 进一步水解成进一步水解成低聚物。低聚物。-无抗肿瘤活性且有剧毒无抗肿瘤活性且有剧毒 低聚物在低聚物在0.9%0.9%氯化钠溶液
12、中氯化钠溶液中不稳定。不稳定。-可迅速完全转化为顺铂可迅速完全转化为顺铂 -临床上不会导致中毒危险临床上不会导致中毒危险第七章抗肿瘤药56 用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺癌、用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血病等。恶性淋巴癌和白血病等。-治疗睾丸癌和卵巢癌的治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物一线药物 有协同作用有协同作用 -与甲氨蝶呤、环磷酰胺等与甲氨蝶呤、环磷酰胺等 无交叉耐药性，并有免疫抑制作用。无交叉耐药性，并有免疫抑制作用。水溶性差且仅能注射给药，缓解期短。水溶性差且仅能注射给药，缓解期短。有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性。有严重的肾
13、脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性。长期使用会产生耐药性。长期使用会产生耐药性。第七章抗肿瘤药56寻找高效低毒药物、研究构效关系和探索铂配合物寻找高效低毒药物、研究构效关系和探索铂配合物分子水平分子水平抗肿瘤作用机制。抗肿瘤作用机制。用不同胺类（乙二胺、环己二胺等）和各种酸根（无机酸、用不同胺类（乙二胺、环己二胺等）和各种酸根（无机酸、有机酸）有机酸）与铂络合与铂络合，合成系列铂的配合物。，合成系列铂的配合物。应具备应具备与顺铂与顺铂无交叉耐药性、较好口服吸收活性。无交叉耐药性、较好口服吸收活性。第七章抗肿瘤药56第七章抗肿瘤药56天然抗肿瘤天然抗肿瘤药药抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素抗肿瘤金属化合抗
14、肿瘤金属化合物物化学命名化学命名化学稳性化学稳性结构特征结构特征 鉴别反应鉴别反应 构效关系构效关系 体内代谢体内代谢 化学合成化学合成 第七章抗肿瘤药56学习要学习要求求1.了解抗肿瘤抗生素的发展及作用机理；熟悉米托了解抗肿瘤抗生素的发展及作用机理；熟悉米托蒽醌的结构特点，设计思想及作用。蒽醌的结构特点，设计思想及作用。2.了解抗肿瘤植物药及衍生物的发展和作用机理；了解抗肿瘤植物药及衍生物的发展和作用机理；熟悉喜树碱类，长春碱类及紫杉烷类抗肿瘤药物熟悉喜树碱类，长春碱类及紫杉烷类抗肿瘤药物的结构特点及临床应用。的结构特点及临床应用。第七章抗肿瘤药56紫杉醇属于抗肿瘤药中那一类？临床上主要用途
15、是什么？紫杉醇属于抗肿瘤药中那一类？临床上主要用途是什么？甲氨蝶呤属于抗代谢抗肿瘤药中那一类？试说明它的作用机理。甲氨蝶呤属于抗代谢抗肿瘤药中那一类？试说明它的作用机理。The The endend写出卡莫司汀结构式，它属烷化剂抗肿瘤药中那一类写出卡莫司汀结构式，它属烷化剂抗肿瘤药中那一类第七章抗肿瘤药56喜树碱类喜树碱类:主要用于消化系统癌症的治疗主要用于消化系统癌症的治疗,对绒毛膜上皮癌、对绒毛膜上皮癌、葡萄胎、白血病有一定疗效。葡萄胎、白血病有一定疗效。长春碱类长春碱类:主要用于淋巴细胞白血病的治疗主要用于淋巴细胞白血病的治疗,长春地辛抗肿长春地辛抗肿瘤作用比长春碱和长春新碱毒性小，该药
16、物主要用于急性瘤作用比长春碱和长春新碱毒性小，该药物主要用于急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌。淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌。三尖杉酯碱类三尖杉酯碱类:临床主要用于恶性淋巴瘤及各型白血病，临床主要用于恶性淋巴瘤及各型白血病，疗效较显著。疗效较显著。放线菌素放线菌素D:D:用于治疗恶性淋巴瘤、霍奇金病、绒毛膜上用于治疗恶性淋巴瘤、霍奇金病、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎等。皮癌、恶性葡萄胎等。第七章抗肿瘤药56各种分类各种分类氮芥类通式及构效关系氮芥类通式及构效关系脂肪氮芥与芳香氮芥作用机制有何不同？脂肪氮芥与芳香氮芥作用机制有何不同？列举两种芳香氮芥结构改造药及临床应用，芳香核
17、与列举两种芳香氮芥结构改造药及临床应用，芳香核与羧基之间几个碳效果最佳？羧基之间几个碳效果最佳？提高氮芥选择性和疗效、降低毒性采取的途径提高氮芥选择性和疗效、降低毒性采取的途径第七章抗肿瘤药56环磷酰胺结构式、化学合成、体内代谢途径环磷酰胺结构式、化学合成、体内代谢途径替派、噻替派结构式，属于何类药物？替派、噻替派结构式，属于何类药物？脱水卫矛醇结构式及来源？脱水卫矛醇结构式及来源？白消安结构式、别名、强碱下反应方程式白消安结构式、别名、强碱下反应方程式列举三种亚硝基脲类典型药并写出结构式列举三种亚硝基脲类典型药并写出结构式写氟尿嘧啶、替加氟、卡莫氟结构式，说明各属何类药物？写氟尿嘧啶、替加氟
18、、卡莫氟结构式，说明各属何类药物？简述氟尿嘧啶的合成过程？简述氟尿嘧啶的合成过程？第七章抗肿瘤药56最早应用于临床的嘌呤类药物？其典型结构改造药的结构最早应用于临床的嘌呤类药物？其典型结构改造药的结构式？并说明体内发挥药效机理。式？并说明体内发挥药效机理。例举两种叶酸拮抗剂，说明药效差异及临床作用例举两种叶酸拮抗剂，说明药效差异及临床作用简述甲氨喋呤作用机制和中毒解救药的名称简述甲氨喋呤作用机制和中毒解救药的名称写出羟基脲结构式，属哪类抗肿瘤药物？写出羟基脲结构式，属哪类抗肿瘤药物？放线菌素放线菌素D的结构特点？属哪类药物？的结构特点？属哪类药物？国产平阳霉素为纯品吗？主要成分？别名？国产平阳霉素为纯品吗？主要成分？别名？2023-1-22第七章抗肿瘤药56
