1、第三十三章抗肿瘤药抗肿瘤作用的生化机制抗肿瘤作用的生化机制5.5.调节体内激素平衡调节体内激素平衡：抑制骨髓，心脏毒性（心衰禁用）。通过与微管蛋白结合，阻滞微管装配，影响纺锤丝形成，从而阻断有丝分裂，使细胞分裂停止于 M期，因此是M期细胞周期特异性药物。出血性膀胱炎 丙烯醛GF值小，肿瘤生长较慢，对药物较不敏感。对卵巢癌、乳腺癌、绒毛膜上皮癌、脑、颈、肺、前列腺等部位的恶性肿瘤也有效。不良反应主要是骨髓抑制，表现为白细胞减少，血小板减少；骨髓抑制白细胞减少，用药期间应定期检查血象Jamieson and Lippard,Chem Rev,99,2467(1999);Coste,et al,Nu
2、c Acids Res,27,1837(1999).增殖细胞群指正处于不断按指数分裂增殖的细胞，它们对肿瘤的生长、复发、播散和转移起决定性作用。对恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、淋巴细胞性白血病、蕈样真菌病效果显著，与细胞中微管蛋白结合，促使细胞中微管双聚体装配成微管，抑制微管解聚化而使之稳定，冻结在多聚状态，从而抑制细胞中诸如运动和分泌等依赖微管蛋白的过程，阻断细胞的有丝分裂，使之停止于G2晚期和 M期，与长春碱作用不同，并不导致微管解聚。用途：主要用于霍奇金病和其他淋巴瘤及肺癌。长春新碱与泼尼松合用对儿童急性淋巴细胞性白血病缓解率达90%。烷化剂 如氮芥、环磷酰胺等。影响激素功能的抗癌药物环磷酰
3、胺本身无抗癌活性，需在体内经代谢成有活性的磷酰胺氮芥后发挥烷化作用。Jamieson and Lippard,Chem Rev,99,2467(1999);Coste,et al,Nuc Acids Res,27,1837(1999).激活巨噬细胞起杀灭肿瘤的作用 当其与干扰素合用时，对激活巨噬细胞溶解肿瘤有增强作用。烷化剂烷化剂最早用于临床的氮芥类药物，化学性质活泼，在体内迅速最早用于临床的氮芥类药物，化学性质活泼，在体内迅速生成有高活性季铵化合物，易受到电子供体（蛋白质的生成有高活性季铵化合物，易受到电子供体（蛋白质的-SH,SH,蛋白质或蛋白质或DNADNA的的-N-,DNA-N-,DN
4、A碱基或磷酸基的碱基或磷酸基的=O,DNA=O,DNA鸟嘌呤鸟嘌呤残基中的残基中的7 7位上的位上的N)N)的亲核攻击，形成共价键，完成烷基的亲核攻击，形成共价键，完成烷基化过程。化过程。特点特点 起效迅速，作用持久，选择性低，对静止期细胞亦有杀起效迅速，作用持久，选择性低，对静止期细胞亦有杀灭作用，为周期非特异性药物。灭作用，为周期非特异性药物。用途：主要用于霍奇金病和其他淋巴瘤及肺癌。用途：主要用于霍奇金病和其他淋巴瘤及肺癌。药动学药动学抗代谢药物结构与细胞生长繁殖所需的代谢物质如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似，从而竞争性地抑制有关酶类，以伪代谢物的形式干扰核酸中嘌呤、嘧啶、叶酸等的代谢；竞争
5、性地与二氢叶酸还原酶结合，阻止FH2还原成FH4，而影响DNA的合成，抑制肿瘤细胞的增殖。药物可通过补充或拮抗调节体内激素平最早用于临床的氮芥类药物，化学性质活泼，在体内迅速生成有高活性季铵化合物，易受到电子供体（蛋白质的-SH,蛋白质或DNA的-N-,DNA碱基或磷酸基的=O,DNA鸟嘌呤残基中的7位上的N)的亲核攻击，形成共价键，完成烷基化过程。干扰核酸生物合成的药物如抗代谢药。也可与核酸结合，取代正常的核甘酸，干扰DNA合成，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖，是从短叶紫杉或红豆杉中提取分离的新的双萜烯成分。临床上主要用于治疗白血病。与细胞中微管蛋白结合，促使细胞中微管双聚体装配成微管，抑制微管解聚
6、化而使之稳定，冻结在多聚状态，从而抑制细胞中诸如运动和分泌等依赖微管蛋白的过程，阻断细胞的有丝分裂，使之停止于G2晚期和 M期，与长春碱作用不同，并不导致微管解聚。药物可干扰微管装配和纺锤丝形成，干扰阿糖胞苷（AraC）这类药物主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异性药物。也可与核酸结合，取代正常的核甘酸，干扰DNA合成，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖，抗代谢药物结构与细胞生长繁殖所需的代谢物质如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似，从而竞争性地抑制有关酶类，以伪代谢物的形式干扰核酸中嘌呤、嘧啶、叶酸等的代谢；（二）促性腺激素释放激素同类物抑制细胞分裂增殖，而使肿瘤细胞死亡。Jamieson and Lipp
7、ard,Chem Rev,99,2467(1999);Coste,et al,Nuc Acids Res,27,1837(1999).激活巨噬细胞起杀灭肿瘤的作用 当其与干扰素合用时，对激活巨噬细胞溶解肿瘤有增强作用。不良反应主要为对骨髓和胃肠道的毒性。夹竹桃科植物长春花中提取的生物碱。骨髓抑制骨髓抑制出血性膀胱炎出血性膀胱炎 丙烯醛丙烯醛脱发、肝损害脱发、肝损害致畸、致突变致畸、致突变 对恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、淋巴细胞性白血病、对恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、淋巴细胞性白血病、蕈样真菌病效果显著，蕈样真菌病效果显著，对卵巢癌、乳腺癌、绒毛膜上皮癌、脑、颈、肺、对卵巢癌、乳腺癌、绒毛膜上皮癌、
8、脑、颈、肺、前列腺等部位的恶性肿瘤也有效前列腺等部位的恶性肿瘤也有效。不良反应不良反应抗代谢药物结构与细胞生长繁殖所需的代谢物质如叶抗代谢药物结构与细胞生长繁殖所需的代谢物质如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似，从而竞争性地抑制有关酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似，从而竞争性地抑制有关酶类，以伪代谢物的形式干扰核酸中嘌呤、嘧啶、叶酶类，以伪代谢物的形式干扰核酸中嘌呤、嘧啶、叶酸等的代谢；酸等的代谢；也可与核酸结合，取代正常的核甘酸，干扰也可与核酸结合，取代正常的核甘酸，干扰DNADNA合成，合成，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖，这类药物主要作用于细胞周期的这类药物主要作用于细胞周期的S S期，
9、属细胞周期特异期，属细胞周期特异性药物。性药物。通过与微管蛋白结合，阻滞微管装配，影响纺锤丝形成，通过与微管蛋白结合，阻滞微管装配，影响纺锤丝形成，从而阻断有丝分裂，使细胞分裂停止于从而阻断有丝分裂，使细胞分裂停止于 M M期，因此是期，因此是M M期细胞周期特异性药物。大剂量长春新碱亦可杀伤期细胞周期特异性药物。大剂量长春新碱亦可杀伤 S S期期细胞。长春碱与长春新碱之间无交叉耐药性。细胞。长春碱与长春新碱之间无交叉耐药性。夹竹桃科植物长春花中提取的生物碱。夹竹桃科植物长春花中提取的生物碱。药理作用药理作用 治疗播散性非精原细胞睾丸癌治疗播散性非精原细胞睾丸癌 长春碱与顺铂和博长春碱与顺铂和
10、博来霉素联合应用，首选来霉素联合应用，首选 急性淋巴细胞性白血病、霍奇金病和恶性淋巴瘤急性淋巴细胞性白血病、霍奇金病和恶性淋巴瘤 长春新碱。长春新碱。长春新碱与泼尼松合用对儿童急性淋巴细胞性白血病长春新碱与泼尼松合用对儿童急性淋巴细胞性白血病缓解率达缓解率达90%90%。临床应用临床应用紫杉醇 paclitaxelTIMP可抑制肌苷酸转变腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA的合成。治疗播散性非精原细胞睾丸癌 长春碱与顺铂和博来霉素联合应用，首选对黑色素瘤、结肠癌和 HIV引起的卡波济肉瘤亦有效。与细胞中微管蛋白结合，促使细胞中微管双聚体装配成微管，抑制微管解聚化而使之稳定，冻结在多聚状态，
11、从而抑制细胞中诸如运动和分泌等依赖微管蛋白的过程，阻断细胞的有丝分裂，使之停止于G2晚期和 M期，与长春碱作用不同，并不导致微管解聚。干扰核酸的生物合成：通过阻止DNA合成，药物可通过补充或拮抗调节体内激素平在腺嘌呤胸腺嘌呤配对处与DNA结合，使DNA断裂，阻止DNA复制。抗代谢物 如甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等。骨髓抑制白细胞减少，用药期间应定期检查血象大剂量长春新碱亦可杀伤 S期细胞。不良反应主要为对骨髓和胃肠道的毒性。胃肠道上皮毒性，表现为口腔炎、胃炎、腹泻和便血；不良反应主要为对骨髓和胃肠道的毒性。结构或抑制拓扑异构酶活性，影响DNA的复药物对细胞增殖周期的影响也可与核酸结合，取代正常的核甘酸
12、，干扰DNA合成，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖，骨髓抑制较轻为其优点，可致肺炎样病变或肺纤维化，用药期进行肺部X线检查，发现肺部损害，立即停药。干扰核酸生物合成的药物如抗代谢药。排泄 原形及其代谢物由尿排出用激素或其拮抗剂调节体内激素平衡，可抑制这些肿瘤生长，而且无骨髓抑制等不良反应。水解形成的带正电的水化分子水解形成的带正电的水化分子cis-Pt(NH3)2(H2O)(OH)+cis-Pt(NH3)2(H2O)(OH)+与鸟嘌呤上与鸟嘌呤上7 7位上的位上的N N和和6 6位上的位上的O O交叉连接，也与胞嘧啶交叉连接，也与胞嘧啶和腺嘌呤结合，抑制和腺嘌呤结合，抑制DNADNA复制和转录，复制和转
13、录，DNADNA断裂和错码，断裂和错码，抑制细胞有丝分裂。抑制细胞有丝分裂。抗癌谱广抗癌谱广治疗转移性睾丸癌和卵巢癌，是治疗睾丸癌最有效药物治疗转移性睾丸癌和卵巢癌，是治疗睾丸癌最有效药物之一之一CisplatinPtH3NC lH3NC lJamieson and Lippard,Chem Rev,99,2467(1999);Coste,et al,Nuc Acids Res,27,1837(1999).1,2-IntrastrandCross-Link1,2-InterstrandCross-Link增殖细胞群指正处于不断按指数分裂增殖的细胞，它们对肿瘤的生长、复发、播散和转移起决定性作用
14、。（2）M期特异性药物如长春碱、长春新碱（二）促性腺激素释放激素同类物是从短叶紫杉或红豆杉中提取分离的新的双萜烯成分。治疗播散性非精原细胞睾丸癌 长春碱与顺铂和博来霉素联合应用，首选排泄 原形及其代谢物由尿排出雌、雄、孕激素等起效迅速，作用持久，选择性低，对静止期细胞亦有杀灭作用，为周期非特异性药物。不良反应主要为对骨髓和胃肠道的毒性。对恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、淋巴细胞性白血病、蕈样真菌病效果显著，药物可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过通过与微管蛋白结合，阻滞微管装配，影响纺锤丝形成，从而阻断有丝分裂，使细胞分裂停止于 M期，因此是M期细胞周期特异性药物。大剂量长春新碱亦可杀伤 S期细胞。临床应用于儿童急性淋巴性白血病疗效较好，对绒膜癌也有较好疗效。治疗播散性非精原细胞睾丸癌 长春碱与顺铂和博来霉素联合应用，首选骨髓抑制白细胞减少，用药期间应定期检查血象抗肿瘤植物药 如长春碱类、紫杉醇等抑制细胞分裂增殖，而使肿瘤细胞死亡。
