第六章-抗高血压药-课件.ppt

1、第六章 抗高血压药 PPT课件 在服用减肥药品(食欲抑制剂)人群中，肺动脉高压发病率比普通人群要高25-50倍。研究认为，吸烟是许多心、脑研究认为，吸烟是许多心、脑血管疾病的主要危险因素。统血管疾病的主要危险因素。统计资料表明，冠心病和高血压计资料表明，冠心病和高血压病患者中病患者中75%有吸烟史。冠心有吸烟史。冠心病发病率吸烟者较不吸烟者高病发病率吸烟者较不吸烟者高3.5倍，病死率前者较后者高倍，病死率前者较后者高6倍，心肌梗塞发病率前者较后倍，心肌梗塞发病率前者较后者高者高2至至6倍。高血压、高胆固倍。高血压、高胆固醇及吸烟三项兼具者冠心病发醇及吸烟三项兼具者冠心病发病率增加病率增加9至至

2、12倍。心血管疾倍。心血管疾病死亡人数中的病死亡人数中的30%至至40%由由吸烟引起，死亡率的增长与吸吸烟引起，死亡率的增长与吸烟量成正比。烟量成正比。抗高血压药物按其作用机理分类为：抗高血压药物按其作用机理分类为：抗交感神经药物抗交感神经药物 血管扩张药物血管扩张药物 作用于肾素血管紧张素系统的药物作用于肾素血管紧张素系统的药物 *钙离子通道拮抗剂钙离子通道拮抗剂 *利尿药等利尿药等 脑神 经 节心 输 出 量 增 加肾 脏血 管 收 缩血 流 量 增 加高 血 压外 周 阻 力 增 加 甲基多巴 盐酸可乐定神经阻断剂利血平血管扩张剂ACE抑制剂血管紧张素利尿剂-受体阻断剂肾 素-血 管 紧

3、张 素-醛 固 酮 系 统增 大 血 容 积神经调节：交感神经系统神经调节：交感神经系统中枢中枢神经节神经节末梢递末梢递质释放质释放突触后突触后膜受体膜受体血管平滑肌血管平滑肌体液调节：肾素体液调节：肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统肾脏邻球肾脏邻球 肾素肾素 转化酶转化酶 小动脉收缩小动脉收缩 旁旁 器器 血管紧血管紧 血管紧血管紧 血管紧血管紧 张素原张素原 张素张素 张素张素 醛固酮分泌醛固酮分泌水钠潴留水钠潴留可乐定可乐定-甲基多巴甲基多巴 莫索尼定莫索尼定美加明美加明利血平利血平胍乙啶胍乙啶 普萘洛尔普萘洛尔 1哌唑嗪哌唑嗪 1 拉贝洛尔拉贝洛尔肼屈嗪肼屈嗪 硝普钠硝普

4、钠硝苯地平硝苯地平米诺地尔米诺地尔-R-R阻断药阻断药ACEI(卡托普利卡托普利)氯沙坦氯沙坦利尿药利尿药(噻嗪类噻嗪类)一、作用于自主神经系统的药物一、作用于自主神经系统的药物 2-肾上腺素能受体激动剂肾上腺素能受体激动剂-中枢性降压药中枢性降压药，例如，例如可乐定可乐定(Clonidine)、甲基多巴、甲基多巴(Methyldopa)等。等。作用于神经末梢的药物，例如作用于神经末梢的药物，例如利舍平利舍平等；等；周围血管扩张药，例如周围血管扩张药，例如肼屈嗪肼屈嗪（hydralazine）等。）等。神经节阻断药，例如潘必啶等，此类药物降压作用强，神经节阻断药，例如潘必啶等，此类药物降压作用

5、强，但副作用多，一般用于高血压危象，少用。但副作用多，一般用于高血压危象，少用。肾上腺素能受体阻断剂，例如肾上腺素能受体阻断剂，例如阻断剂普奈洛尔；阻断剂普奈洛尔；1阻断阻断剂哌唑嗪；剂哌唑嗪；，阻断剂拉贝洛尔等。阻断剂拉贝洛尔等。1.-肾上腺素能受体激动剂肾上腺素能受体激动剂 可乐定可乐定(Clonidine)和甲基多巴和甲基多巴(Methyldopa)可乐定为中枢可乐定为中枢2受体激动剂。可乐定分子结构受体激动剂。可乐定分子结构中，由于胍基上连接着吸电子基团中，由于胍基上连接着吸电子基团(2,6-二氯苯二氯苯基基)，使其碱性减弱，可乐定的，使其碱性减弱，可乐定的pKa值为值为8.0（一般胍

6、基的碱性强，（一般胍基的碱性强，pKa13.6），在生理），在生理pH下，存在着足够量的未解离的分子形式，能够下，存在着足够量的未解离的分子形式，能够进入进入CNS。此类药物多为具有高度脂溶性，可通过血脑此类药物多为具有高度脂溶性，可通过血脑屏障，产生中等强度的降压作用屏障，产生中等强度的降压作用 NHNHNClClNNClClHNNH2NHClClHNNH2NHO.HCl盐酸可乐定盐酸可乐定 胍那苄胍那苄 胍法辛胍法辛 选择性的激动延髓孤束核次级神经元突触后膜的2-2-受体受体和延髓腹外侧的I1-咪唑啉受体，使外周交感神经活性降低,抑制去甲肾上腺素释放,从而导致血压下降 2.作用于神经末梢的

7、药物作用于神经末梢的药物 -作用于交感神经系统的降压药作用于交感神经系统的降压药利舍平利舍平Reserpine利血平（蛇根碱、血安平）利血平（蛇根碱、血安平）化学名为化学名为11，17-二甲氧基二甲氧基-18-(3，4，5-三甲氧基苯三甲氧基苯甲酰甲酰)氧氧-3，20-育亨烷育亨烷-16-甲酸甲酯甲酸甲酯 作用特点作用特点:利舍平抑制转运利舍平抑制转运Mg-ATP酶的活性以影响去甲的活性以影响去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺进入羟色胺进入神经细胞内神经细胞内囊束泡囊束泡中储存，使这些神经递质不中储存，使这些神经递质不能被重新吸收、储存以备再次利用，而被单胺

8、能被重新吸收、储存以备再次利用，而被单胺氧化酶很快破坏失活，导致神经末稍氧化酶很快破坏失活，导致神经末稍递质耗竭递质耗竭，肾上腺素能传递受阻，降低交感紧张和引起肾上腺素能传递受阻，降低交感紧张和引起血血管舒张管舒张，因而表现出，因而表现出降压降压作用。其降压作用的作用。其降压作用的特点是缓慢、温和而持久。特点是缓慢、温和而持久。利舍平能进入中枢利舍平能进入中枢神经系统，耗竭中枢的神经递质去甲肾上腺素神经系统，耗竭中枢的神经递质去甲肾上腺素和和5-羟色胺，也可以治疗某些精神疾病。羟色胺，也可以治疗某些精神疾病。利舍平的理化性质利舍平的理化性质:略溶于水，易溶于氯仿、二氯甲烷、冰略溶于水，易溶于氯

9、仿、二氯甲烷、冰乙酸，溶于甲醇、乙醇、乙醚等。具有旋乙酸，溶于甲醇、乙醇、乙醚等。具有旋光性光性，具有弱碱性，具有弱碱性，pKb6.6。mp.264265。HNNOOCH3OCH3OCH3OOCH3CH3OOCHHHCH3O构效关系构效关系 利血平C-15,C-20上的氢和C-17上的甲氧基为-构型。根据利舍平酸易形成-内酯而不发生转向的事实，证明C-16和 C-18的取代基处于同边为-构型。在光和热的影响下，利舍平的3-H能发生差向异构化，生成无效的3-异利舍平(3-Isoreserpine)。利舍平的利舍平的构效关系构效关系研究：研究：16位、位、18位的酯基、位的酯基、17位位的甲氧基对

10、于其抗高血压活性是至关重要的，将酯的甲氧基对于其抗高血压活性是至关重要的，将酯键水解或脱甲基其活性均减弱或消失，如分子中的键水解或脱甲基其活性均减弱或消失，如分子中的C、D环芳构化活性也消失，将环芳构化活性也消失，将11位或位或17位的甲氧基除去位的甲氧基除去仍保持活性。仍保持活性。稳定性稳定性:最稳定的最稳定的pH为为3.0。但在酸、碱催化下水溶。但在酸、碱催化下水溶液可发生水解。碱性水解断裂两个酯基，生成利舍平液可发生水解。碱性水解断裂两个酯基，生成利舍平酸酸(Reserpic acid)。研究表明，利舍平酸也有活性。研究表明，利舍平酸也有活性。本品体内代谢途径较为复杂。尿中含有多种分解产

11、物，本品体内代谢途径较为复杂。尿中含有多种分解产物，如如11-去甲氧利舍平酸，去甲氧利舍平酸，11-去甲氧利舍平，去甲氧利舍平，3,4,5-三甲氧三甲氧基苯甲酸，基苯甲酸，3,5-二甲氧基二甲氧基-4-羟基苯甲酸。羟基苯甲酸。3.神经节阻断药神经节阻断药CH3CH3CH3NHCH3.HClNCH3CH3H3CH3CCH3美卡拉明美卡拉明/美加明美加明 潘必定潘必定神经节阻断药的作用主要是与乙酰胆碱竞争受体，切断神经节阻断药的作用主要是与乙酰胆碱竞争受体，切断神经冲动的传导，引起血管舒张，血压下降。神经冲动的传导，引起血管舒张，血压下降。-具有具有位阻位阻的胺类或的胺类或季铵类季铵类化合物，如美

12、卡拉明化合物，如美卡拉明(mecamylamine)，副作用多，如口干、便秘、排尿困难及视力模糊等。季胺类药物口副作用多，如口干、便秘、排尿困难及视力模糊等。季胺类药物口服给药吸收效果差，故一般是服给药吸收效果差，故一般是注射应用注射应用，其作用发生快，作用强，其作用发生快，作用强，一般用于高血压危象，由于近年来其他较新降压药的出现，神经节一般用于高血压危象，由于近年来其他较新降压药的出现，神经节阻断剂对于一般性高血压已少应用。阻断剂对于一般性高血压已少应用。二、血管扩张药物二、血管扩张药物(Vasodilators)血管扩张药为不通过调节血压的交感神经和血管扩张药为不通过调节血压的交感神经和

13、体液系统而体液系统而直接松驰血管平滑肌直接松驰血管平滑肌的药物，此的药物，此类药物具有较强的降压作用，并且由于不抑类药物具有较强的降压作用，并且由于不抑制交感神经活性，所以体位性低血压作用不制交感神经活性，所以体位性低血压作用不明显明显 此类药物有钾通道调节剂和此类药物有钾通道调节剂和NO供体药物供体药物 1.钾通道调节剂钾通道调节剂苯并肽嗪类衍生物苯并肽嗪类衍生物 NNNHNH2NHNH2NNNHNH2NNNHNHCOOC2H5NNHNNCH3CH3CH3肼屈嗪肼屈嗪 双肼屈嗪双肼屈嗪 托屈嗪托屈嗪 布屈嗪布屈嗪 苯并肽嗪类药物的作用靶点激活苯并肽嗪类药物的作用靶点激活ATP敏感钾通道，通敏

14、感钾通道，通过激活此通道过激活此通道在血管平滑肌上产生直接松弛作用在血管平滑肌上产生直接松弛作用，这种激，这种激活增加了来自引起活增加了来自引起血管平滑肌细胞超极化血管平滑肌细胞超极化，细胞的，细胞的钾离子钾离子外流，延长了钾通道的开放外流，延长了钾通道的开放，导致在动脉比静脉更大的松，导致在动脉比静脉更大的松弛作用。弛作用。苯并肽嗪类药物在胃肠道吸收较好，其代谢反应乙酰苯并肽嗪类药物在胃肠道吸收较好，其代谢反应乙酰化、羟基化和葡萄糖醛酸共轭。化、羟基化和葡萄糖醛酸共轭。NNNHNH2NNNHNHCOCH3+NNNHNH2HON-glucuronide conjugateO-glucuroni

15、de conjugate 周围血管扩张药 肼屈嗪（hydralazine）又名肼苯达嗪，常用其盐酸盐。通过扩张小动脉，降低外周阻力使血压下降。钾通道开放剂钾通道开放剂:氰胍类的吡那地尔氰胍类的吡那地尔PinacidilNHNHNC H3C H3C H3C H3NC N基本结构基本结构:三取代胍，其取代基分别为三取代胍，其取代基分别为吡啶基、氰基和烷吡啶基、氰基和烷基基。构效关系构效关系:氰基亚胺基团被硫和氰基亚胺基团被硫和-NH-取代后，活性较低；取代后，活性较低；吡啶基与胍基连接的位置，以吡啶基与胍基连接的位置，以3位吡啶基取代活性相应位吡啶基取代活性相应较好。吡啶基虽可以由苯环置换，但苯环

16、的对位应有较好。吡啶基虽可以由苯环置换，但苯环的对位应有NO2或或CN取代；烷基一般是短的支链烷基。一个手性取代；烷基一般是短的支链烷基。一个手性碳原子，药用虽为消旋体，但活性的贡献却是碳原子，药用虽为消旋体，但活性的贡献却是(-)-R构型构型的对映体。的对映体。2.NO供体药物供体药物硝普钠硝普钠(Sodium Nitroprusside)FeCNCNCNNCONCN2-Na22+.H2O三、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素三、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂 (Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Angioten

17、sin Receotor Antagonists)肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统是一种复醛固酮系统是一种复杂、高效调节血流量，电解质平衡以及杂、高效调节血流量，电解质平衡以及动脉血压所必需的高效系统。动脉血压所必需的高效系统。1肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统（Renin-angiotensin-aldosterone system,RAS 或或 RAAS）*血管紧张素原血管紧张素原是一种是一种2 球蛋白，分子量为球蛋白，分子量为58,000至至61,000。血管紧张素原包含了。血管紧张素原包含了452个氨基酸，主要存在个氨基酸，主要存在于血浆，它由于血浆，它由

18、肝脏肝脏不断的合成和分泌。包括糖皮质激不断的合成和分泌。包括糖皮质激素，甲状腺激素，以及血管紧张素素，甲状腺激素，以及血管紧张素在内的大量激素在内的大量激素都可刺激都可刺激血管紧张素原血管紧张素原的合成，这种化合物最主要的的合成，这种化合物最主要的部分是部分是N-端，特别是端，特别是Lew10-Val11肽键，肽键，肾素肾素可以催化可以催化将这个键断开，生成十肽的血管紧张素将这个键断开，生成十肽的血管紧张素I(一种非活性一种非活性十肽十肽)，然后，然后，ACE催化催化血管紧张素血管紧张素I的的Phe8-His9肽键肽键断开，生成了八肽的断开，生成了八肽的血管紧张素血管紧张素(一种活性八肽一种活

19、性八肽)，氨，氨肽酶能够通过去掉肽酶能够通过去掉N-端的精氨酸残基，进一步使血管端的精氨酸残基，进一步使血管紧张素紧张素转化成七肽的转化成七肽的血管紧张素血管紧张素，最后，通过羧，最后，通过羧肽酶、氨肽酶以及肽链内切酶的进一步作用，导致非肽酶、氨肽酶以及肽链内切酶的进一步作用，导致非活性肽片段的生成。活性肽片段的生成。请写出这个过程请写出这个过程 肾素:天冬氨酰蛋白酶 血管紧张素:极强的肽类血管收缩剂,并能促进去甲肾上腺素从神经末梢释放 导致血压上升 -强烈的收缩外周小动脉的作用 -促进醛固酮的合成和分泌 重吸收Na+和水 增加了血容量血管紧张素转化酶（血管紧张素转化酶（ACE）n关键酶关键酶

20、n-体内调节血压的肾素体内调节血压的肾素-血管紧张血管紧张素系统素系统453个氨基酸个氨基酸无活性的无活性的10肽肽活性的活性的8肽肽Asp-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle-R血 管 紧 张 素 原肾 素Asp-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe-His-Leu血血 管管 紧紧 张张 素素 血 管 紧 张 素 转 化 酶Asp-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe血血 管管 紧紧 张张 素素 氨 肽 酶Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe血血 管管 紧紧 张张 素素 Endo-and

21、 ExopeptidaseInactive PeptidesAsp-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro血血 管管 紧紧 张张 素素 1 1-7 7(Angiotensin Converting Enzyme，ACE)肾素对血管紧张素肾素对血管紧张素的生成速率起决定作用，其主要的生成速率起决定作用，其主要功能是切断血管紧张素酶原中的功能是切断血管紧张素酶原中的Lew10-Val11Lew10-Val11肽键肽键,肾肾素的刺激作用能够被血液动力信号、神经元信号以及素的刺激作用能够被血液动力信号、神经元信号以及体液信号精确地控制。体液信号精确地控制。血液动力学信号神经信号体液信号肾素释放

22、血管紧张素 形成增加外周阻力调节肾素功能 血管平滑肌和心肌细胞的改变加速收缩血管 因子的反应减缓对收缩血管因子的反应血管紧张素原血管紧张素血管紧张素激肽原胰激肽失去活性的激肽血管扩张疼痛前列腺素合成增加血管通透性+ACE缓激肽,ACE对缓激肽通道也显其作用，缓激肽是一种非肽，它对缓激肽通道也显其作用，缓激肽是一种非肽，它能引起局部血管舒张、产生疼痛、增加血管渗透性以及能引起局部血管舒张、产生疼痛、增加血管渗透性以及刺激前列腺素的合成。在刺激前列腺素的合成。在ACE的作用下，缓激肽被降解，的作用下，缓激肽被降解，生成非活性肽，因此生成非活性肽，因此ACE也称为激肽酶也称为激肽酶，它不仅可产，它不

23、仅可产生有效血管收缩作用，而且还可以使血管舒张物质失活。生有效血管收缩作用，而且还可以使血管舒张物质失活。ACE-缓激肽酶缓激肽酶n缓激肽扩张血管、利尿、降低缓激肽扩张血管、利尿、降低血压血压-ACE大量存在于血管内皮细胞大量存在于血管内皮细胞的膜表面的膜表面-血液中内源性血液中内源性Ang1和缓激肽均和缓激肽均可被其转化可被其转化ACE对血压的调节作用对血压的调节作用失活肽失活肽BPAT1受体受体ACEAng原原AngAng 肾素肾素血管收缩血管收缩ACEIATAT1 1受体拮抗药受体拮抗药缓激肽缓激肽血管扩张血管扩张PGI2 ACE RAS 激肽系统激肽系统影响血管紧张素形成和作用药降压机

24、制示意图影响血管紧张素形成和作用药降压机制示意图BP心室心室/主主A A肥厚肥厚醛固酮醛固酮肾素抑制肾素抑制药药Ang II受体主要有AT1和AT2两种亚型2.ACE抑制剂抑制剂此类药物有三类：此类药物有三类：含硫基的含硫基的ACE抑制剂抑制剂 卡托普利卡托普利(Captopril)含二羧基的含二羧基的ACE抑制剂抑制剂 依那普利马来酸盐依那普利马来酸盐Enalapril Maleate含磷酰基的含磷酰基的ACE抑制剂抑制剂 福辛普利福辛普利(Fosinpril)HSNOCOOHHSNOCOOHCH33-巯基丙酰基巯基丙酰基-L-脯氨酸脯氨酸 卡托普利卡托普利抑制血管紧张素抑制血管紧张素引起的

25、血管收缩和血引起的血管收缩和血管加压的效应是替普罗肽的管加压的效应是替普罗肽的10到到20倍倍卡托普利卡托普利CaptoprilNC O O HOH SC H3H化学名：化学名：1-(2S)-2-甲基甲基-3-巯基巯基-1-氧代丙基氧代丙基-L-脯氨酸。脯氨酸。又名巯甲丙脯酸又名巯甲丙脯酸,开博通开博通 卡托普利的理化性质：卡托普利的理化性质：两种晶形，一种为不稳定的，两种晶形，一种为不稳定的，mp.8788，另一种为稳定型，熔点较高，另一种为稳定型，熔点较高，mp.105.2105.9。两个手性中心为两个手性中心为S，S构型，用无水乙醇溶解后，测得其构型，用无水乙醇溶解后，测得其比旋度为比旋

26、度为 25D-127.8。在生产过程中可出现。在生产过程中可出现R，S的异构体，其比旋度大约为的异构体，其比旋度大约为+50，卡托普利具有，卡托普利具有 酸性，其羧酸的酸性，其羧酸的pKa13.7，其巯基也显示一定弱酸性，其巯基也显示一定弱酸性，pKa29.8。本品在。本品在25下下 可溶于水、甲醇、乙醇、异丙醇、氯仿、二氯甲烷，在可溶于水、甲醇、乙醇、异丙醇、氯仿、二氯甲烷，在乙酸乙酯中略溶乙酸乙酯中略溶 NOSHCH3OHO1 2P282卡托普利（卡托普利（Captopril）是最有）是最有代表性的代表性的 Ang 转化酶抑制剂，是转化酶抑制剂，是第一个可以口服的。第一个可以口服的。具有似

27、蒜的特具有似蒜的特臭臭 。卡托普利的作用特点：卡托普利的作用特点：具有舒张外周血管，降低醛固酮分泌，影具有舒张外周血管，降低醛固酮分泌，影响钠离子的重吸收，降低血容量的作用。响钠离子的重吸收，降低血容量的作用。使用后无反射性心率加快，不减少脑、肾使用后无反射性心率加快，不减少脑、肾的血流量，无中枢副作用，无耐受性，停的血流量，无中枢副作用，无耐受性，停药后也无反跳现象。药后也无反跳现象。3.血管紧张素血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂 血管紧张素(Ang II)受体拮抗剂为新的一类降血压药物。Ang II受体主要有AT1和AT2两种亚型。血管紧张素受体拮抗剂分为肽类和非肽类，比较重要的非肽类Ang

28、 受体拮抗剂又分为选择性AT1和AT2等类型，常用药物例如：氯沙坦(Losartan)、缬沙坦(valsartan)为强效选择性AT1受体拮抗剂,可有效的阻断Ang 与AT1受体的结合。属于联苯四唑类化合物，血管紧张素受体拮抗剂。经肝脏代谢后形成一种活性代谢产物。NNNNHNNClCH3OH1312151245联苯基正丁基咪唑母核四氮唑具有酸性四四、作用于离子通道的药物作用于离子通道的药物 1.钙拮抗剂钙拮抗剂 钙拮抗剂例如硝苯地平（Nifedipine）、尼群地平(Nitrendipine)、氨氯地平(Amlodipine)等用作降压药。离子通道离子通道n跨膜的生物大分子跨膜的生物大分子n作

29、用类似于活化酶作用类似于活化酶 -具有离子泵的作用，产生和传导具有离子泵的作用，产生和传导电信号电信号n参与调节人体多种生理功能参与调节人体多种生理功能 2.钾通道开放剂（血管扩张药物）钾通道开放剂（血管扩张药物）钾通道开放剂的作用广泛，其作用机制为钾通道开放剂作用于ATP敏感的钾通道，使细胞膜超极化，降低细胞内的钾离子浓度，导致血管舒张、血压下降。目前用于临床的例如吡那地尔(Pinacidil)等。五、利尿药五、利尿药 利尿药为抗高血压用药。例如碳酸酐酶抑制剂氢氯噻嗪(Hydrochlothiaxide)、氯噻酮(Chlorthalidone)。髓袢利尿药呋塞米(Furosemide)等。作

30、用：排钠利水，降低血容量 血管收缩敏感性降低等 第二节第二节 抗心律失常药物抗心律失常药物(Antiarrhythmic Drugs)p270抗心律失常药物抗心律失常药物(Antiarrhythmic Drugs)心律失常是心动规律和频率异常，此时心房心心律失常是心动规律和频率异常，此时心房心室正常激活和运动顺序发生障碍。室正常激活和运动顺序发生障碍。心律失常分为心动过速和心动过缓型两种心律失常分为心动过速和心动过缓型两种 抗心律失常药物的作用机理抗心律失常药物的作用机理(了解了解)心脏电生理活动的正常节律受到很多因素的影心脏电生理活动的正常节律受到很多因素的影响。响。起搏细胞功能失调或房室节

31、传导阻滞都可起搏细胞功能失调或房室节传导阻滞都可以引起心律失常以引起心律失常。一些疾病如动脉粥样硬化、。一些疾病如动脉粥样硬化、甲状腺机能亢进以及肺病都可能是诱发因素。甲状腺机能亢进以及肺病都可能是诱发因素。心律失常可由冲动心律失常可由冲动形成形成障碍和冲动障碍和冲动传导传导障碍或障碍或二者兼有所引起。二者兼有所引起。1.心肌细胞膜电位与离子转运零电位零电位阈电位阈电位静息电位静息电位动作电位动作电位细胞膜细胞膜+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+Na+,K+-ATPaseATPNa+K+Ca+Cl-Na+K+K+跨膜电位mv-100-80-60-40-200+2

32、0复 极 化去极化43210-静息电位（安静）极化 心肌细胞的静息膜电位，膜内负于膜外约心肌细胞的静息膜电位，膜内负于膜外约-90mV，处，处于极化状态。心肌细胞兴奋，发生除极和复极，形成于极化状态。心肌细胞兴奋，发生除极和复极，形成动作电位。它分为动作电位。它分为5个时相，个时相，0相为除极，是相为除极，是Na+快速快速内流所致。内流所致。1相为快速复极初期，由相为快速复极初期，由K+短暂外流所致。短暂外流所致。2相平台期，缓慢复极，由相平台期，缓慢复极，由Ca2+及少量及少量Na+经慢通道内经慢通道内流与流与K+外流所致。外流所致。3相为快速复极末期，由相为快速复极末期，由K+外流所外流所

33、致。致。0相至相至3相的时程合为称为动作电位时间相的时程合为称为动作电位时间(actionpotential duration,APD)。4相为静息期，非自律细胞中膜电位维持在静息水平，在自律细胞则为相为静息期，非自律细胞中膜电位维持在静息水平，在自律细胞则为自发性舒张期除极，是特殊自发性舒张期除极，是特殊Na+内流内流所至，其通道在所至，其通道在-50mV开始开放，开始开放，它除极达到阈电位就重新激发动作电位。它除极达到阈电位就重新激发动作电位。复极过程中膜电位恢复到复极过程中膜电位恢复到-60mV-50mV时，细胞才对刺激发生可发生时，细胞才对刺激发生可发生扩布动作电位。从除极开始到这以前

34、的一段时间即为有效不应期扩布动作电位。从除极开始到这以前的一段时间即为有效不应期(effective refractory period,ERP)，它反映快钠通道恢复有效开放所需，它反映快钠通道恢复有效开放所需要的最短时间，其时间长短一般与要的最短时间，其时间长短一般与APD的长短变化相应，但程度可有的长短变化相应，但程度可有所不同。一个所不同。一个APD中，中，ERP数值大，就意味着心肌不起反映的时间延数值大，就意味着心肌不起反映的时间延长，不易发生快速性心律失常。长，不易发生快速性心律失常。降低自律性降低自律性药物抑制快反应细胞药物抑制快反应细胞4相相Na+内流或抑制慢反应细胞内流或抑制慢

35、反应细胞4相相Ca2+内流就内流就能降低自律性。药物促使能降低自律性。药物促使K外流，增大最大舒张电位，使其较远离外流，增大最大舒张电位，使其较远离阈电位，也降低自律性。阈电位，也降低自律性。减少后除极与触发活动减少后除极与触发活动早后除极的发生与早后除极的发生与Ca2内流增多有关，因此钙拮抗剂药物对之有内流增多有关，因此钙拮抗剂药物对之有效。迟后除极所致的触发活动与细胞内效。迟后除极所致的触发活动与细胞内Ca2+过多和短暂过多和短暂Na+内流有关，内流有关，因此钙拮抗剂药物和钠通道阻滞药对之有效因此钙拮抗剂药物和钠通道阻滞药对之有效改变膜反应性而改变传导性改变膜反应性而改变传导性增强膜反应性

36、改善传导或减弱膜反应性，而减弱传导都能取消折返增强膜反应性改善传导或减弱膜反应性，而减弱传导都能取消折返激动，前者因改善传导而取消单向阻滞，因此，停止折返激动，某些激动，前者因改善传导而取消单向阻滞，因此，停止折返激动，某些促促K+外流加大最大舒张电位的药物如；苯妥英钠有此作用；后者因减外流加大最大舒张电位的药物如；苯妥英钠有此作用；后者因减慢传导而使单向传导阻滞发展成双向传导阻滞，从而停止折返激动，慢传导而使单向传导阻滞发展成双向传导阻滞，从而停止折返激动，某些抑制某些抑制Na+内流的药如奎尼丁有此作用。内流的药如奎尼丁有此作用。改变有效不应期及动作电位时程而减少折返改变有效不应期及动作电位

37、时程而减少折返抗心律失常药物的作用机理抗心律失常药物的作用机理(了解了解)抗心律失常药的分类抗心律失常药的分类分类分类典型药物典型药物作用作用I IA A、奎尼丁、普鲁卡因胺、丙奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺吡胺降低去极化最大速率，延长动作电位时间降低去极化最大速率，延长动作电位时间I IB B利多卡因、妥卡尼、美西利多卡因、妥卡尼、美西律律降低去极化最大通量，缩短动作电位时间降低去极化最大通量，缩短动作电位时间I IC C氟尼卡氟尼卡降低去极化最大速率，对动作电位时间无降低去极化最大速率，对动作电位时间无影响影响普萘洛尔普萘洛尔抑制交感神经活性抑制交感神经活性IIIIII胺碘酮、托西溴苄胺、索胺

38、碘酮、托西溴苄胺、索他洛尔他洛尔抑制钾离子外流，延长心肌动脉电位时程抑制钾离子外流，延长心肌动脉电位时程维拉帕米维拉帕米抑制钙离子缓慢内流抑制钙离子缓慢内流I类为钠通道阻滞剂类为钠通道阻滞剂类为类为受体阻断剂受体阻断剂III类为延长动作电位时程药物类为延长动作电位时程药物类为钙拮抗剂类为钙拮抗剂IA类抗心律失常药物类抗心律失常药物 奎尼丁奎尼丁(Quinidine)治疗阵发性心动过速、心房颤动和早治疗阵发性心动过速、心房颤动和早搏的药物搏的药物 NHH OHH3CON化学名为化学名为(9S)-6-甲氧基辛可甲氧基辛可宁宁-9-醇醇(9S)-6-Methoxycinchonan-9-ol)。奎尼

39、丁的理化性质奎尼丁的理化性质 游离碱为白色无定形粉末，味苦。微溶于水，溶于乙游离碱为白色无定形粉末，味苦。微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿，奎尼丁硫酸盐为白色针状结晶见光醇、乙醚、氯仿，奎尼丁硫酸盐为白色针状结晶见光变暗，溶于水、沸水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚。在变暗，溶于水、沸水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚。在不同的溶剂中，其比旋度不同不同的溶剂中，其比旋度不同.分子结构分子结构 两个氮原子，其中两个氮原子，其中奎宁环奎宁环的叔氮原子碱性较强。可制的叔氮原子碱性较强。可制成各种盐类应用，常用的有硫酸盐、葡萄糖酸盐、聚成各种盐类应用，常用的有硫酸盐、葡萄糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐等。口服时这些盐都有较好的

40、吸收半乳糖醛酸盐等。口服时这些盐都有较好的吸收(大约大约95%)，由于硫酸盐水溶性小，只适宜于制作片剂。而，由于硫酸盐水溶性小，只适宜于制作片剂。而葡萄糖酸盐则水溶性大、刺激性少适于制成注射液，葡萄糖酸盐则水溶性大、刺激性少适于制成注射液，但在临床上奎尼丁的注射液使用较少。但在临床上奎尼丁的注射液使用较少。NH3CONHH2CHOHH1234689NNHH2CHOHHNH3CONHH2CHOHHNNHH2CHOHH奎宁（3R:4S:8S:9R）奎尼丁（3R:4S:8S:9S）辛可宁(3R:4S:8S:9S)辛可尼定（3R:4S:8S:9R）NH3CHHOHH3CON 双氢奎尼丁双氢奎尼丁 药物

41、代谢药物代谢奎尼丁主要发生在肝脏奎尼丁主要发生在肝脏 NH2CHHOHH3CONOHNH2CHHOHHONNHHOHH3CONHO 2-羟基奎尼丁羟基奎尼丁 O-去甲基奎尼丁去甲基奎尼丁 乙烯基氧化物乙烯基氧化物H2NNHNC2H5OC2H5HCl化学名为化学名为4-氨基氨基-N-2-(二乙胺二乙胺)乙基乙基苯甲酰胺盐酸盐。苯甲酰胺盐酸盐。又名奴氟卡因胺。又名奴氟卡因胺。4-Amino-N-2-(diethylamino)ethylbenzamide monohydrochloride。普鲁卡因胺普鲁卡因胺 Procainamide 普鲁卡因用于治疗阵发性心动过速、频发早搏，心房普鲁卡因用于治

42、疗阵发性心动过速、频发早搏，心房颤动和心房扑动、快速型室性和房性心律失常。颤动和心房扑动、快速型室性和房性心律失常。普鲁卡因胺源于发现局麻药物普鲁卡因胺源于发现局麻药物普鲁卡因普鲁卡因具有短效的抗具有短效的抗心律失常作用，但由于普鲁卡因的中枢毒性、作用时心律失常作用，但由于普鲁卡因的中枢毒性、作用时间短以及由于在体内迅速的水解和酶解不能口服的缺间短以及由于在体内迅速的水解和酶解不能口服的缺点，限制其在此方面的临床价值。因此将酯基以其电点，限制其在此方面的临床价值。因此将酯基以其电子等排体酰胺基置换得到了子等排体酰胺基置换得到了普鲁卡因胺普鲁卡因胺。它对血浆的。它对血浆的酯酶和化学水解都比较稳定

43、，因此可以口服，生物利酯酶和化学水解都比较稳定，因此可以口服，生物利用度可达用度可达7080%。IB类抗心律失常药物类抗心律失常药物 主要有主要有:利多卡因利多卡因(Lidocaine)、美西律、美西律(Meixletine)、妥、妥 卡卡(Tocainide)、苯妥英苯妥英(Phenytoin)H3CCH3HNNCH3CH3OCH3CH3OCH3NH2H3CCH3HNH3CNH2OHNNHOOIC类抗心律失常药物类抗心律失常药物 IC类抗心律失常药物降低去极化最大速率，对动作电位时间无影响类抗心律失常药物降低去极化最大速率，对动作电位时间无影响 CF2CF3CF2CF3NHHNO醋酸氟卡尼醋

44、酸氟卡尼Flecainide Acetate 化学名为化学名为()N-(2-哌啶基甲基哌啶基甲基)2,5-双双 (2,2,2-三氟乙氧基三氟乙氧基)苯甲酰胺苯甲酰胺()-N-(2-piperidinyl methyl)-2,5-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)benzamide)。氟卡尼有两种光学异构体，氟卡尼有两种光学异构体，R型为左旋型为左旋26D-3.30(甲醇甲醇)，mp.102104，其盐酸盐，其盐酸盐26D-20.0，S型为右旋型为右旋26D26D+3.4(甲醇甲醇)，mp.104105，其盐酸盐，其盐酸盐26D+20.0。ONHOOHCH3普罗帕酮普罗帕酮(P

45、ropafenone)化学名为化学名为1-2-2-羟基羟基-3-(丙胺基丙胺基)丙氧基丙氧基苯苯基基-3-苯基苯基-1-丙酮丙酮1-2-2-Hydroxy-3-(propylamino)propoxyphenyl-3-phenyl-1-propanone。普罗帕酮的作用特点：普罗帕酮的作用特点：可抑制心肌可抑制心肌Na+、K+内流，具有膜稳定作用，可降低快反应、慢反应内流，具有膜稳定作用，可降低快反应、慢反应动作点为动作点为O和和4相除极速率，降低心房和心室的兴奋性，降低自律性和相除极速率，降低心房和心室的兴奋性，降低自律性和抑制房室结的传导性。由于结构中含有抑制房室结的传导性。由于结构中含有

46、-受体阻断剂的结构片断，所受体阻断剂的结构片断，所以有一定程度的以有一定程度的-阻滞活性并还具有钙拮抗活性阻滞活性并还具有钙拮抗活性 因其具有两个对映的旋光异构体因其具有两个对映的旋光异构体(R)和和(S)，在药效和药物代谢动力学方面存在，在药效和药物代谢动力学方面存在明显的立体选择性差异，两者均具有钠通道阻滞作用，但明显的立体选择性差异，两者均具有钠通道阻滞作用，但(S)型异构体的型异构体的-受受体阻断作用是体阻断作用是(R)型异构体的型异构体的100倍，单次应用倍，单次应用(S)型体和型体和(R)型体时，型体时，(S)型异型异构体的代谢清除率大于构体的代谢清除率大于(R)型异构体。但长期应

47、用消旋体的制剂后，型异构体。但长期应用消旋体的制剂后，(S)型体的型体的代谢清除率又小于代谢清除率又小于(R)型体，型体，在体内的光学异构体的相互作用。在体内的光学异构体的相互作用。(R)型异构体通过竞争型异构体通过竞争CYP2D6减慢减慢(S)型异构体的代谢，型异构体的代谢，(S)型异构体在体内的消除减少，而型异构体在体内的消除减少，而(R)型异构体的消型异构体的消除增大，除增大，(R)型异构体竞争性抑制型异构体竞争性抑制(S)型异构体的体内消除。型异构体的体内消除。两异构体在体内氧化过程均由细胞色素两异构体在体内氧化过程均由细胞色素P450D6酶所介导，酶所介导，(R)型异构体与型异构体与

48、(S)型异构体均与细胞色素型异构体均与细胞色素P450D6酶结合并发生相互抑制作用，但酶结合并发生相互抑制作用，但(R)型异型异构体对酶的亲和力大于构体对酶的亲和力大于(S)型异构体，所以先于与酶的结合位点作用，其自身型异构体，所以先于与酶的结合位点作用，其自身代谢有所加强，减少代谢有所加强，减少(S)型异构体与酶的结合机率，从而使型异构体与酶的结合机率，从而使(S)型异构体的消型异构体的消除减慢，血药浓度增加。除减慢，血药浓度增加。口服吸收完全，肝内迅速代谢，代谢产物为口服吸收完全，肝内迅速代谢，代谢产物为5-羟基丙胺苯丙酮，也有抗心律羟基丙胺苯丙酮，也有抗心律失常作用。失常作用。普罗帕酮临

49、床上用于室性或室上性异位搏动和心动过速，预激综合征等普罗帕酮临床上用于室性或室上性异位搏动和心动过速，预激综合征等 钾通道阻断剂钾通道阻断剂钾通道阻断剂也被称为钾通道阻断剂也被称为类药物，它可使类药物，它可使APD延长效应，这主要取决于对各种延长效应，这主要取决于对各种钾外流通道的抑制作用。这类药物的作用原理是选择作用于心肌延迟整流钾通钾外流通道的抑制作用。这类药物的作用原理是选择作用于心肌延迟整流钾通道，延长动作电位的时程，既二期道，延长动作电位的时程，既二期(平台平台)的延长的延长 盐酸胺碘酮盐酸胺碘酮Amiodarone HydrochlorideOCH3OIIONCH3CH3HCl化学

50、名为化学名为(2-丁基丁基-3-苯并呋喃基苯并呋喃基)4-2-(二乙氨基二乙氨基)乙氧基乙氧基-3,5-二碘苯基二碘苯基甲酮盐酸盐甲酮盐酸盐(2-Butyl-3-benzofuranyl)4-(2-(diethyl amino)ethoxy)-3,5diiodophenylmethanone hydro-chloride)。OOOCH3OCH3OCH3天然产物凯林天然产物凯林具有解痉和扩冠作用具有解痉和扩冠作用 OC4H9IIONHCH2CH3O胺碘酮的主要代谢物为去乙基胺碘酮，与胺碘酮有类似药理作用胺碘酮的主要代谢物为去乙基胺碘酮，与胺碘酮有类似药理作用 主要作用是延长房室结、心房肌和心室肌