1、糖尿病与肥胖的病理生理学糖尿病与肥胖的病理生理学糖尿病和肥胖糖尿病和肥胖南方医科大学基础医学院南方医科大学基础医学院 病理生理教研室病理生理教研室1什么是糖尿病（什么是糖尿病（DiabetesDiabetes，Diabetes MellitusDiabetes Mellitus）？）？一种内分泌疾病、慢性代谢性疾病一种内分泌疾病、慢性代谢性疾病中医：中医：“消渴症消渴症”胰岛素胰岛素绝对或相对绝对或相对缺乏缺乏血中葡萄糖浓度升高血中葡萄糖浓度升高糖大量从尿中排出糖大量从尿中排出多饮、多尿、多食、消瘦、头晕、乏力多饮、多尿、多食、消瘦、头晕、乏力全身各种严重的急、慢性并发症全身各种严重的急、慢性
2、并发症糖尿病和肥胖糖尿病和肥胖2中国目前已经确诊的糖尿病患者有中国目前已经确诊的糖尿病患者有2000万，万，另外还有将近同样数目的人已经有了糖尿病，但另外还有将近同样数目的人已经有了糖尿病，但却没有发现和诊断。却没有发现和诊断。糖尿病和肥胖糖尿病和肥胖型糖尿病已成为一型糖尿病已成为一种全球流行病，也是种全球流行病，也是二十一世纪最具挑战二十一世纪最具挑战性的公众健康问题之性的公众健康问题之一。一。3糖尿病的病理生理学糖尿病的病理生理学糖尿病的病理生理学要解决什么问题？糖尿病的病理生理学要解决什么问题？发病机制发病机制胰岛素缺乏为什么会导致糖尿病？胰岛素缺乏为什么会导致糖尿病？胰岛素功能是什么胰
3、岛素功能是什么?病因和发病条件病因和发病条件胰岛素为什么会缺乏？胰岛素为什么会缺乏？糖尿病时机体功能代谢有什么变化糖尿病时机体功能代谢有什么变化症状、体征、并发症及其机制症状、体征、并发症及其机制治疗原则治疗原则4胰岛素功能及调节胰岛素功能及调节胰岛素功能及调节胰岛素功能及调节基本概念：基本概念：所有细胞都需要葡萄糖才能生存（通过葡萄糖的有氧氧所有细胞都需要葡萄糖才能生存（通过葡萄糖的有氧氧化和无氧酵解产生能量）。化和无氧酵解产生能量）。葡萄糖来自于碳水化合物的分解：淀粉和复合糖被转化葡萄糖来自于碳水化合物的分解：淀粉和复合糖被转化为单糖葡萄糖。为单糖葡萄糖。血糖与激素血糖与激素 激素激素In
4、sulin糖皮质激素糖皮质激素胰高血糖素胰高血糖素生长激素生长激素肾上腺素肾上腺素作用作用 Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose5胰岛分泌的激素：胰岛分泌的激素：A细胞（细胞（20）：高血糖素）：高血糖素,促分解激素促分解激素B细胞（细胞（70%）：胰岛素）：胰岛素(Insulin)D细胞（细胞（10%）：生长抑素，调节胰岛素和胰高血糖素的分泌）：生长抑素，调节胰岛素和胰高血糖素的分泌PP细胞（少量）：胰多肽，抑制胰腺分泌细胞（少量）：胰多肽，抑制胰腺分泌HCO3和胰蛋白和胰蛋白胰岛素功能及调节胰岛素功能及调节6胰岛胰岛素的结构与主要功能：素的结构与主
5、要功能：促进葡萄糖的跨膜转移（入细胞）促进葡萄糖的跨膜转移（入细胞）（主要进入肝脏、脂肪组织、肌肉，使血糖降低）（主要进入肝脏、脂肪组织、肌肉，使血糖降低）促进葡萄糖转化为甘油三酯（利用）促进葡萄糖转化为甘油三酯（利用）肝脏和骨骼肌生成糖原增多（糖异生）肝脏和骨骼肌生成糖原增多（糖异生）胰岛素功能及调节胰岛素功能及调节A链（链（21 aa）：功能肽）：功能肽B链（链（30 aa）：功能肽）：功能肽C链（链（30 aa）：连接肽）：连接肽7胰岛素分泌的调节胰岛素分泌的调节血浆葡萄糖血浆葡萄糖胰岛素分泌胰岛素分泌 氨基酸氨基酸胃肠道激素胃肠道激素（GLP1，胃泌素等），胃泌素等）胰高血糖素胰高血糖
6、素生长抑素生长抑素(+)实线：促进；虚线：抑制实线：促进；虚线：抑制胰岛素功能及调节胰岛素功能及调节GLP-1：高血糖素样肽：高血糖素样肽81.葡萄糖通过特异性转运蛋白葡萄糖通过特异性转运蛋白(GLUT-2)被细胞摄取，被细胞摄取，其中有其中有KATP 和钾离子通道参与；和钾离子通道参与；2.高血糖促进葡萄糖的摄取和高血糖促进葡萄糖的摄取和ATP生成增多，生成增多，ATP/ADP增高；增高；3.ATP的增高使的增高使KATP关闭，细胞去极化，静息膜电位升关闭，细胞去极化，静息膜电位升高至阈值，电压依赖性高至阈值，电压依赖性Ca 2+通道开放；通道开放；4.钙内流激发胰岛素和含钙内流激发胰岛素和
7、含C肽颗粒的细胞外释放，钙离肽颗粒的细胞外释放，钙离子还通过子还通过CREB，促进胰岛素的合成。，促进胰岛素的合成。胰岛素分泌的过程胰岛素分泌的过程胰岛素功能及调节胰岛素功能及调节9胰岛素分泌的过程（优降糖的作用原理）胰岛素分泌的过程（优降糖的作用原理）胰岛素功能及调节胰岛素功能及调节Cytoskeleton contraction10胰岛素的功能胰岛素的功能糖代谢：促进葡萄糖入细胞，被利用，糖异生糖代谢：促进葡萄糖入细胞，被利用，糖异生脂肪代谢：通过促进糖代谢提供脂质合成的原料脂肪代谢：通过促进糖代谢提供脂质合成的原料 抑制脂肪分解和酮体生成抑制脂肪分解和酮体生成蛋白质代谢：促进合成，抑制分
8、泌蛋白质代谢：促进合成，抑制分泌对对CNS：抑制食欲和进食：抑制食欲和进食对循环系统：通过对循环系统：通过NO介导血管舒张介导血管舒张其它：促生长，调节电解质平衡（对钾代谢的调节）其它：促生长，调节电解质平衡（对钾代谢的调节）胰岛素功能及调节胰岛素功能及调节11胰岛素如何发挥其作用胰岛素如何发挥其作用（胰岛素介导的信号转导通路）（胰岛素介导的信号转导通路）一般信号转导通路的组成部分：一般信号转导通路的组成部分：信号信号 受体受体 通路通路 效应蛋白效应蛋白 信号的终止信号的终止信号：胰岛素（信号：胰岛素（A链和链和B链及链及A链自身有双硫键连接）；链自身有双硫键连接）；受体：酪氨酸激酶家族成员
9、，受体：酪氨酸激酶家族成员，2（胞外）（胞外）2（跨膜）；（跨膜）；通路：受体底物（通路：受体底物（Insulin receptor substrate,IRS)两条通路两条通路PI-3K和和MAPK；效应：葡萄糖转运，糖原合成，蛋白合成效应：葡萄糖转运，糖原合成，蛋白合成 细胞增殖，凋亡；细胞增殖，凋亡；终止：半衰期终止：半衰期5 min，在肝肾被谷胱甘肽胰岛素脱氢酶降解。，在肝肾被谷胱甘肽胰岛素脱氢酶降解。胰岛素功能及调节胰岛素功能及调节12Insulin signaling pathways 胰岛素功能及调节胰岛素功能及调节13MAPK通路是细胞内重要的信号转导系统MEK1/2ERK1/
10、2MEKK1MKK4Raf1JNKs应激应激炎症因子表达炎症因子表达生长生长凋亡凋亡生长信号生长信号ASK1MKK3/6p38sLPSMEK5ERK5?H2O2?MAPKKKMAPKKMAPK细胞反应细胞反应刺激刺激14胰岛素的主要效应蛋白胰岛素的主要效应蛋白GLUT葡萄糖转运蛋白（葡萄糖转运蛋白（GLUT）有至少）有至少7种亚型，其中对胰种亚型，其中对胰岛素最敏感的是岛素最敏感的是 GLUT 4，存在于肌肉和脂肪组织，存在于肌肉和脂肪组织，平时存在于胞内囊中，胰岛素存在时到达细胞膜。平时存在于胞内囊中，胰岛素存在时到达细胞膜。www.bch.bris.ac.uk/staff/tavare/r
11、esearch/glut4.html （movie）胰岛素功能及调节胰岛素功能及调节15糖尿病的病因和发病学糖尿病的病因和发病学胰岛素为什么会缺乏？胰岛素为什么会缺乏？1遗传性因素遗传性因素环境因素（病毒、毒素和应激）环境因素（病毒、毒素和应激）自身免疫反应（缺失）自身免疫反应（缺失）破坏了胰腺破坏了胰腺细胞，导致胰岛素生成减少细胞，导致胰岛素生成减少胰岛素绝对缺乏胰岛素绝对缺乏1型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病，型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病，IDDM)16胰岛素为什么会缺乏？胰岛素为什么会缺乏？2胰岛素抵抗（胰岛素抵抗（Insulin Resistance,IR)Insulin Resistan
12、ce,IR)细胞对血糖水平反应迟缓，胰岛素分泌减少细胞对血糖水平反应迟缓，胰岛素分泌减少 胰岛素分泌反应缺陷，肝脏生成葡萄糖过多胰岛素分泌反应缺陷，肝脏生成葡萄糖过多胰岛素相对缺乏胰岛素相对缺乏2 2型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病，型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病，NIDDM)糖尿病的病因和发病学糖尿病的病因和发病学17糖尿病的病因和发病学糖尿病的病因和发病学胰岛素抵抗：正常剂量的胰岛素只产生胰岛素抵抗：正常剂量的胰岛素只产生 低于正常的生物学效应低于正常的生物学效应原因：肥胖及生理活动减少等原因：肥胖及生理活动减少等 (gene,age and life style)导致导致IR的几种物质：的
13、几种物质：抗体类：胰岛素抗体，胰岛素受体抗体，抗体类：胰岛素抗体，胰岛素受体抗体，GLUT抗体抗体 胰岛素拮抗激素：胰高血糖素、皮质醇胰岛素拮抗激素：胰高血糖素、皮质醇 游离脂肪酸，游离脂肪酸，TNF-、leptin 和和 resistin等等 18糖尿病的病因和发病学糖尿病的病因和发病学受体后受体后IR的机制：的机制：胰岛素受体后信号转导过程任何环节的减弱胰岛素受体后信号转导过程任何环节的减弱 激酶活性激酶活性 IRS-1,IRS-2,PI-3K活性减轻活性减轻 GLUT4移位减少移位减少类型：胰岛素受体前类型：胰岛素受体前IR 变异胰岛素变异胰岛素 胰岛素降解加速胰岛素降解加速 胰岛素抗体
14、（接受异体胰岛素后）胰岛素抗体（接受异体胰岛素后）受体水平受体水平IR（少见）（少见）受体后受体后IR（主要）（主要）19糖尿病的病因和发病学糖尿病的病因和发病学20Mechanisms of Insulin ResistancePancreas.and glucose uptake in fat and muscle decreasesInsulinInsulin resistance interferes with the insulin signal.hepatic glucose output increasesLiverFatMuscleFFA output increases21R
15、esults of Insulin ResistanceOccurs when tissues do not respond to insulin and glucose is not taken up by cells.More difficult for glucose to enter cells.To compensate,more insulin produced initially.Hyperinsulemia and hyperglycemia occur later.22糖尿病的发病机制糖尿病的发病机制 对于一个细胞来说，胰岛素缺乏（糖尿病）时：对于一个细胞来说，胰岛素缺乏（糖
16、尿病）时：葡萄糖不能及时进入细胞葡萄糖不能及时进入细胞细胞内葡萄糖减少细胞内葡萄糖减少，细胞代谢减弱（肌肉、肝脏），细胞代谢减弱（肌肉、肝脏）细胞外葡萄糖过多细胞外葡萄糖过多，导致糖基化损伤，多羟基化合物堆积，导致糖基化损伤，多羟基化合物堆积，渗透性失衡渗透性失衡 导致机体各种机能和代谢变化导致机体各种机能和代谢变化发病机制发病机制胰岛素缺乏为什么会导致糖尿病？胰岛素缺乏为什么会导致糖尿病？23机体出现各种症状：机体出现各种症状：高血糖，蛋白合成减少，高血糖，蛋白合成减少，脂肪分解增多，消耗，体重减轻脂肪分解增多，消耗，体重减轻 三多一少（三多一少（多饮、多尿、多食、消瘦）多饮、多尿、多食、消
17、瘦）多饮：细胞外液晶体渗透压过高，刺激下丘脑渴感中枢多饮：细胞外液晶体渗透压过高，刺激下丘脑渴感中枢多尿：血糖多尿：血糖肾糖阈，导致肾脏渗透性利尿，尿糖肾糖阈，导致肾脏渗透性利尿，尿糖多食：胰岛素直接通过脑神经抑制食欲多食：胰岛素直接通过脑神经抑制食欲 葡萄糖和游离脂肪酸是刺激饱腹和摄食中枢的物质葡萄糖和游离脂肪酸是刺激饱腹和摄食中枢的物质 葡萄糖不能进入饱腹中枢神经元，饱感减弱葡萄糖不能进入饱腹中枢神经元，饱感减弱 脂肪分解游离脂肪酸增多，刺激摄食中枢脂肪分解游离脂肪酸增多，刺激摄食中枢消瘦：蛋白质合成减少，消瘦：蛋白质合成减少，脂肪分解增多脂肪分解增多糖尿病的发病机制糖尿病的发病机制24
18、空腹空腹餐后餐后2 2小时小时正常血糖正常血糖3.9-6.13.9-6.17.87.07.011.111.1糖耐量降低糖耐量降低6.2-7.06.2-7.07.8-11.17.8-11.1低血糖低血糖3.911.1 mmol/L11.1 mmol/L。糖尿病的发病机制糖尿病的发病机制25糖尿病的分型和鉴别糖尿病的分型和鉴别1 1型型2 2型型发病原因发病原因免疫与遗传免疫与遗传遗传与生活方式遗传与生活方式发病年龄发病年龄青少年青少年中老年中老年发病方式发病方式急，症状典型急，症状典型缓慢或无症状缓慢或无症状体重情况体重情况多偏瘦多偏瘦多偏胖多偏胖胰岛素分泌胰岛素分泌绝对缺乏绝对缺乏相对缺乏相对
19、缺乏酮症酸中毒酮症酸中毒容易发生容易发生不易发生不易发生一般治疗一般治疗注射胰岛素注射胰岛素口服降糖药口服降糖药妊娠期糖尿病和继发性糖尿病妊娠期糖尿病和继发性糖尿病糖尿病的发病机制糖尿病的发病机制26妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病（Gestational Diabetes Mellitus(GDM)原因：妊娠致胰岛素抵抗，遗传倾向原因：妊娠致胰岛素抵抗，遗传倾向 表现：糖耐量明显降低（妊娠第表现：糖耐量明显降低（妊娠第2428w 进行糖进行糖耐量实验耐量实验-让患者在空腹情况下口服让患者在空腹情况下口服5050克葡萄糖，于克葡萄糖，于1 1小小时后抽血检查血糖水平，如果要诊断糖尿病则：服糖后时后抽血
20、检查血糖水平，如果要诊断糖尿病则：服糖后2 2小时血糖小时血糖7.8 mmol/L7.8 mmol/L。)治疗：控制饮食，适当运动，胰岛素治疗：控制饮食，适当运动，胰岛素转归：分娩后好转（痊愈）；分娩后变成终身糖尿病。转归：分娩后好转（痊愈）；分娩后变成终身糖尿病。糖尿病的发病机制糖尿病的发病机制27糖耐量正常糖耐量正常糖耐量低减糖耐量低减糖尿病糖尿病终身性糖尿病终身性糖尿病糖尿病的并发症：急性和慢性糖尿病的并发症：急性和慢性急性：急性：酮症酸中毒酮症酸中毒 非酮症高渗性昏迷非酮症高渗性昏迷 低血糖反应低血糖反应 乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒 慢性：眼底视网膜病变慢性：眼底视网膜病变 肾脏病变和神
21、经病变肾脏病变和神经病变 心、脑、肾或肢体血管动脉硬化性病变心、脑、肾或肢体血管动脉硬化性病变 高血压高血压糖尿病的发病机制糖尿病的发病机制28酮症酸中毒（酮症酸中毒（DKA)DKA)：见于：见于1型糖尿病型糖尿病 酮体：来源于脂肪酸的分解代谢，包括丙酮、酮体：来源于脂肪酸的分解代谢，包括丙酮、羟丁酸、乙酰乙酸，后两者是有机酸，过量积聚可导羟丁酸、乙酰乙酸，后两者是有机酸，过量积聚可导致代谢性酸中毒。这种酸中毒也是致代谢性酸中毒。这种酸中毒也是AG增加类正常血氯增加类正常血氯性代谢性酸中毒。性代谢性酸中毒。酮体为什么会增多？酮体为什么会增多？当胰岛素缺乏时，胰岛素拮抗激素（脂解激素）如当胰岛素
22、缺乏时，胰岛素拮抗激素（脂解激素）如ACTH、皮质醇、胰高血糖素及生长激素等的作用加强，、皮质醇、胰高血糖素及生长激素等的作用加强，大量激活脂肪细胞内的脂肪酶，使甘油三酯分解为甘油大量激活脂肪细胞内的脂肪酶，使甘油三酯分解为甘油和脂肪酸的过程加强，脂肪酸大量进入肝脏，和脂肪酸的过程加强，脂肪酸大量进入肝脏，肝脏则生肝脏则生酮显著增加。酮显著增加。糖尿病的发病机制糖尿病的发病机制29脂肪酸脂肪酸脂肪酰辅酶脂肪酰辅酶A肉毒碱酰基转移酶肉毒碱酰基转移酶线粒体脂肪酰辅酶线粒体脂肪酰辅酶A柠檬酸合成酶柠檬酸合成酶乙酰辅酶乙酰辅酶A羧化酶羧化酶乙酰辅酶乙酰辅酶A丙二酰辅酶丙二酰辅酶A脂肪酸脂肪酸柠檬酸柠檬
23、酸草酰乙酸草酰乙酸 -酮戊二酸酮戊二酸酮体酮体酮症酸中毒发生机制酮症酸中毒发生机制糖尿病的发病机制糖尿病的发病机制胰岛素对肉毒碱酰基转移酶有抑制作用胰岛素对肉毒碱酰基转移酶有抑制作用。30 酮症酸中毒的表现：酮症酸中毒的表现：1.1.酸中毒：代谢性酸中毒；酸中毒：代谢性酸中毒；FFAs,FFAs,蛋白分解产生有机蛋白分解产生有机 酸，糖酵解产生乳酸；库氏呼吸。酸，糖酵解产生乳酸；库氏呼吸。2.2.脱脱 水：高渗性脱水，细胞内脱水严重；利尿，酮水：高渗性脱水，细胞内脱水严重；利尿，酮 症时摄水减少；循环衰竭，症时摄水减少；循环衰竭，CNSCNS功能障碍。功能障碍。3.3.电解质代谢紊乱：低钾，低
24、钠；利尿丢失。电解质代谢紊乱：低钾，低钠；利尿丢失。4.4.酮血症：尿中出现酮体，呼吸有异味。酮血症：尿中出现酮体，呼吸有异味。5.5.缺缺 氧：氧：2,3-DPG2,3-DPG合成减少，氧解离困难；合成减少，氧解离困难；轻度轻度pHpH下调有一定代偿作用。下调有一定代偿作用。严重者严重者昏迷昏迷，抢救治疗不及时可危及生命。胰，抢救治疗不及时可危及生命。胰岛素发现以前，岛素发现以前，I型糖尿病患者常常死于酮症酸中毒。型糖尿病患者常常死于酮症酸中毒。糖尿病的发病机制糖尿病的发病机制31高渗性非酮症性糖尿病昏迷：见于高渗性非酮症性糖尿病昏迷：见于2 2型糖尿病型糖尿病（糖尿病非酮症性高渗综合症）（
25、糖尿病非酮症性高渗综合症）胰岛素不足以满足机体的需要，细胞无法利用葡萄胰岛素不足以满足机体的需要，细胞无法利用葡萄糖，葡萄糖积聚于血液中，糖，葡萄糖积聚于血液中，因肾小管液渗透压增高而引因肾小管液渗透压增高而引起渗透性利尿，起渗透性利尿，过多的葡萄糖开始从尿液中排出，过多的葡萄糖开始从尿液中排出，排水排水多于排钠，多于排钠，带走过多的水分，导致严重脱水。带走过多的水分，导致严重脱水。血糖异常升高，血浆渗透压升高（有高钠血症），血糖异常升高，血浆渗透压升高（有高钠血症），严重脱水。严重脱水。细胞外液渗透压增高使脑细胞脱水时可引起一系列细胞外液渗透压增高使脑细胞脱水时可引起一系列中枢神经系统功能障
26、碍的症状，容易引起中枢神经系统功能障碍的症状，容易引起昏迷昏迷、甚至死、甚至死亡。亡。糖尿病的发病机制糖尿病的发病机制32糖尿病的发病机制糖尿病的发病机制为什么是非酮症性的？为什么是非酮症性的？(可能机制可能机制)1.2型糖尿病患者胰岛素分泌水平较型糖尿病患者胰岛素分泌水平较1型的高，可型的高，可抑制脂解和酮体生成；抑制脂解和酮体生成；2.高糖高渗脱水可抑制脂解激素的作用；高糖高渗脱水可抑制脂解激素的作用；3.高渗脱水循环不良使肝脏生酮减少；高渗脱水循环不良使肝脏生酮减少；4.其它其它.33低血糖反应：糖尿病治疗过程中常见的一种并发症。低血糖反应：糖尿病治疗过程中常见的一种并发症。血液中胰岛素
27、过量，病人摄取胰岛素但没有进食时易血液中胰岛素过量，病人摄取胰岛素但没有进食时易发生，病人进食后呕吐（营养未被吸收）。发生，病人进食后呕吐（营养未被吸收）。轻度低血糖时可有心慌、手抖、饥饿、出冷汗等表现。轻度低血糖时可有心慌、手抖、饥饿、出冷汗等表现。严重时可严重时可昏迷昏迷、甚至死亡。、甚至死亡。血糖浓度低于一定水平可引血糖浓度低于一定水平可引起交感神经过度兴奋和脑功能障碍。严重者可昏迷。早期起交感神经过度兴奋和脑功能障碍。严重者可昏迷。早期及时补充葡萄糖可使之迅速缓解。如果持续将出现不可逆及时补充葡萄糖可使之迅速缓解。如果持续将出现不可逆的脑损伤甚至死亡。的脑损伤甚至死亡。糖尿病的发病机制
28、糖尿病的发病机制34糖尿病的病理生理学糖尿病的病理生理学 以上三种并发症有可能导致突然发生的昏迷以上三种并发症有可能导致突然发生的昏迷（糖尿病昏迷）糖尿病昏迷），如何鉴别和现场急救？，如何鉴别和现场急救？酮症酸中毒：库氏呼吸（酸中毒），有异味（烂苹果）酮症酸中毒：库氏呼吸（酸中毒），有异味（烂苹果）非酮症高渗性昏迷：无库氏呼吸，呼吸有甜味，非酮症高渗性昏迷：无库氏呼吸，呼吸有甜味，皮肤、口唇干燥皮肤、口唇干燥 低血糖昏迷：低血糖昏迷：手抖、出冷汗，呼吸无特殊气味手抖、出冷汗，呼吸无特殊气味（仅供参考）（仅供参考）35糖尿病的病理生理学糖尿病的病理生理学乳酸酸中毒：乳酸酸中毒：1）糖尿病控制不佳
29、。糖尿病控制不佳。2）糖尿病其他急性并发症：感染，其它急性并发症糖尿病其他急性并发症：感染，其它急性并发症 3）其他重要脏器的疾病：如脑血管意外、心肌梗塞其他重要脏器的疾病：如脑血管意外、心肌梗塞等，可加重组织器官血液灌注不良，导致低氧血症和乳等，可加重组织器官血液灌注不良，导致低氧血症和乳酸性酸中毒。酸性酸中毒。4）大量服用降糖灵：双胍类药物尤其是降糖灵能增大量服用降糖灵：双胍类药物尤其是降糖灵能增强无氧酵解，抑制肝脏及肌肉对乳酸的摄取，抑制糖异强无氧酵解，抑制肝脏及肌肉对乳酸的摄取，抑制糖异生作用，故有致乳酸性酸中毒的作用。生作用，故有致乳酸性酸中毒的作用。临床表现为不同程度的酸中毒症状。
30、临床表现为不同程度的酸中毒症状。36糖尿病的病理生理学糖尿病的病理生理学 低钾血症：多见于糖尿病酮症酸中毒患者，但普通低钾血症：多见于糖尿病酮症酸中毒患者，但普通的糖尿病患者由于各种病理因素的影响，亦容易并发低的糖尿病患者由于各种病理因素的影响，亦容易并发低钾血症。发生机制：钾血症。发生机制：由于糖原和蛋白质的分解引起细胞内由于糖原和蛋白质的分解引起细胞内K+的释出；的释出；酸中毒可使细胞内酸中毒可使细胞内K+大量转移至细胞外，经肾小管大量转移至细胞外，经肾小管与与H+竞争排出；竞争排出；肾小球滤液中葡萄糖浓度高，产生渗透性利尿，原尿肾小球滤液中葡萄糖浓度高，产生渗透性利尿，原尿流速加快，排钾
31、增多；流速加快，排钾增多；高渗脱水使血液浓缩，刺激醛固酮分泌增多，排钾增高渗脱水使血液浓缩，刺激醛固酮分泌增多，排钾增多。多。高渗性利尿时可丢失体内总体高渗性利尿时可丢失体内总体K+量的量的20%。37Principle cellIntercalated cellAldosterone K+epHRate of primary urine flow肾对钾离子的重吸收和排泌肾对钾离子的重吸收和排泌糖尿病的病理生理学糖尿病的病理生理学38糖尿病的慢性并发症糖尿病的慢性并发症“Never offer the devil a ride.He will always want to be in the
32、driving seat!”-BK 糖尿病的慢性并发症糖尿病的慢性并发症糖尿病糖尿病Hyperglycemia is the devil!3940糖尿病肾病糖尿病肾病 糖尿病眼病糖尿病眼病 糖尿病神经病变糖尿病神经病变 糖尿病足糖尿病足 糖尿病心、脑大血管病变糖尿病心、脑大血管病变 慢性并发症：糖尿病的慢性并发症是由于血糖长慢性并发症：糖尿病的慢性并发症是由于血糖长期控制不好，日积月累而引起的一种改变，包括大血期控制不好，日积月累而引起的一种改变，包括大血管、微血管和神经病变，可使人们健康水平和劳动能管、微血管和神经病变，可使人们健康水平和劳动能力大大下降，甚至造成残废或过早死亡。力大大下降，
33、甚至造成残废或过早死亡。糖尿病的慢性并发症糖尿病的慢性并发症41MacrovascularMicrovascularStrokeHeart disease and hypertensionFoot problemsDiabetic eye disease(retinopathy and cataracts)Renal diseaseNeuropathyFoot problemsPeripheral vascular diseaseDiabetes:Complications42糖尿病的慢性并发症糖尿病的慢性并发症长期高血糖长期高血糖基底膜蛋白糖基化，血管渗出基底膜蛋白糖基化，血管渗出蛋白质过度
34、沉积（糖基化循环）蛋白质过度沉积（糖基化循环）血管壁变厚，继续渗漏，局部水肿血管壁变厚，继续渗漏，局部水肿管腔狭窄管腔狭窄缺血器官损伤缺血器官损伤.病理性新生血管形成病理性新生血管形成糖尿病慢性并发症的病理基础糖尿病慢性并发症的病理基础微血管病变机理微血管病变机理AGEs:Advanced Glycation End products (Glycosylation)43 AGEs问题的提出：高血糖是糖尿病病变基问题的提出：高血糖是糖尿病病变基础，但治疗后控制了高血糖后，慢性并发症仍然础，但治疗后控制了高血糖后，慢性并发症仍然不断进展（高血糖记忆），高糖可能导致机体产不断进展（高血糖记忆），高糖
35、可能导致机体产生了生存期长的物质并导致不可逆的变化。生了生存期长的物质并导致不可逆的变化。糖与其他物质发生了不可逆的反应！糖与其他物质发生了不可逆的反应！糖糖蛋白质蛋白质糖糖脂质脂质蛋白质的非酶糖基化（蛋白质的非酶糖基化（AGEs）糖尿病的慢性并发症糖尿病的慢性并发症低密度脂蛋白过氧化低密度脂蛋白过氧化44葡萄糖醛基蛋白质葡萄糖醛基蛋白质-氨基氨基醛亚胺（醛亚胺（shiff碱）碱）酮胺化合物酮胺化合物堆积，交连堆积，交连葡萄糖醛基葡萄糖醛基AGEs后果：永久性改变生物大分子结构后果：永久性改变生物大分子结构AGEs的生成：的生成：糖尿病的慢性并发症糖尿病的慢性并发症45糖尿病的慢性并发症糖尿病
36、的慢性并发症AGEs的损害作用：的损害作用：Hb糖基化（糖化糖基化（糖化Hb）：对氧的亲和力增加，组织缺氧）：对氧的亲和力增加，组织缺氧白蛋白糖基化：易被内皮细胞摄取，通过肾小球，造成蛋白蛋白糖基化：易被内皮细胞摄取，通过肾小球，造成蛋白尿白尿红细胞膜蛋白糖基化：流动变形性减弱，酶活性降低，血红细胞膜蛋白糖基化：流动变形性减弱，酶活性降低，血循环障碍循环障碍胶原蛋白糖基化：胶原弹性下降，变硬；胶原蛋白糖基化：胶原弹性下降，变硬；吸附血浆蛋白，脂质聚集，粥样硬化，吸附血浆蛋白，脂质聚集，粥样硬化，基底膜增厚，变硬基底膜增厚，变硬晶体蛋白：白内障晶体蛋白：白内障核酸糖基化：核酸糖基化：DNA突变，
37、错位，细胞死亡突变，错位，细胞死亡神经髓磷脂和蛋白糖基化：神经脱髓鞘神经髓磷脂和蛋白糖基化：神经脱髓鞘46糖尿病的慢性并发症糖尿病的慢性并发症 AGEs进入各种组织细胞，也可以导致细胞进入各种组织细胞，也可以导致细胞外基质蛋白、血管粘附分子、细胞因子和生长因外基质蛋白、血管粘附分子、细胞因子和生长因子等的表达；影响多种细胞功能，包括细胞的化子等的表达；影响多种细胞功能，包括细胞的化学趋向性、氧化应激以及细胞的增殖和凋亡。学趋向性、氧化应激以及细胞的增殖和凋亡。AGEs通过特异性受体发挥作用通过特异性受体发挥作用474849505152内皮细胞超氧阴离子的生成内皮细胞超氧阴离子的生成糖尿病的慢性
38、并发症糖尿病的慢性并发症53超氧阴离子对内皮细胞等功能的影响超氧阴离子对内皮细胞等功能的影响糖尿病的慢性并发症糖尿病的慢性并发症54AGEs anti-RAGE mAb Apocynin PD98059 SB203580 Red:F-actinGreen:G-actincontrolAGEs对内皮细胞骨架蛋白结构的影响对内皮细胞骨架蛋白结构的影响糖尿病的慢性并发症糖尿病的慢性并发症55糖尿病肾病糖尿病肾病微血管病变，动脉硬化，感染微血管病变，动脉硬化，感染播散性或结节性肾小球硬化播散性或结节性肾小球硬化肾动脉硬化肾动脉硬化坏死性肾乳头肾炎坏死性肾乳头肾炎肾盂肾炎肾盂肾炎终末期肾（肾功能衰竭）终
39、末期肾（肾功能衰竭）糖尿病的慢性并发症糖尿病的慢性并发症56糖尿病视网膜病糖尿病视网膜病非增生性非增生性微小动脉瘤微小动脉瘤 点状出血点状出血坚硬或柔软分泌物坚硬或柔软分泌物棉絮状血管梗塞棉絮状血管梗塞斑点样水肿斑点样水肿增生性增生性新血管形成新血管形成(angiogenesis)视网膜剥离视网膜剥离糖尿病的慢性并发症糖尿病的慢性并发症57糖尿病和血管通透性的变化（可能性）糖尿病和血管通透性的变化（可能性）High glucose VEGF expressionPKC,ERK（）（）Pa ,angiogenesisHigh glucose PI3K,Akt（）（）apoptosisPaAGEs
40、，.58糖尿病的病理生理学糖尿病的病理生理学 代谢综合征：代谢综合征：（Metabolic syndrome，syndrome X)指由肥胖、高血压、高血糖和血脂水平异常等心血指由肥胖、高血压、高血糖和血脂水平异常等心血管疾病高危因素组合而成的综合征，其根本原因是胰岛管疾病高危因素组合而成的综合征，其根本原因是胰岛素抵抗。该综合征增加了发生糖尿病和心脑血管疾病的素抵抗。该综合征增加了发生糖尿病和心脑血管疾病的发病危险，同时也增加心脑血管疾病的死亡率。发病危险，同时也增加心脑血管疾病的死亡率。Metabolic syndrome(syndrome X):a condition in which
41、individuals are resistant to insulin.Characteristics of the metabolic syndrome include obesity,high blood pressure,abnormal blood lipids,and increased fasting blood glucose.59糖尿病的病理生理学糖尿病的病理生理学中华医学会糖尿病分会建议的适合中国人群的代谢综合征诊中华医学会糖尿病分会建议的适合中国人群的代谢综合征诊断标准，符合以下断标准，符合以下4个组成成分中的个组成成分中的3个或全部者：个或全部者：一、超重或肥胖：体质指
42、数一、超重或肥胖：体质指数25.0kgm2；(体重身高体重身高的平方的平方)。二、高血糖：空腹血糖二、高血糖：空腹血糖110mgdl(6.1mmolL)及或及或糖负荷后血浆糖糖负荷后血浆糖140mgdl(7.8mmolL)；及或已确；及或已确诊为糖尿病并治疗者。诊为糖尿病并治疗者。三、高血压：收缩压舒张压三、高血压：收缩压舒张压14090mmHg，及或已，及或已确诊为高血压并治疗者。确诊为高血压并治疗者。四、血脂紊乱：空腹总胆固醇四、血脂紊乱：空腹总胆固醇TG150mgdl(1.70mmolL)；及或空腹血；及或空腹血HDL-C：男性：男性35mg/dl(0.9mmolL)，女性女性39mgd
43、l(1.0mmolL)。60糖尿病的病理生理学糖尿病的病理生理学代谢综合征发病高危人群：代谢综合征发病高危人群：一、一、40岁者；岁者；二、有二、有1项或项或2项代谢综合征组成成分但尚不符合项代谢综合征组成成分但尚不符合诊断标准者；诊断标准者；三、有心血管病、非酒精性脂肪肝病、痛风、多囊三、有心血管病、非酒精性脂肪肝病、痛风、多囊卵巢综合征及各种类型脂肪萎缩征者；卵巢综合征及各种类型脂肪萎缩征者；四、有肥胖、四、有肥胖、2型糖尿病、高血压、血脂异常、尤型糖尿病、高血压、血脂异常、尤其是多项组合或代谢综合征家族史者；其是多项组合或代谢综合征家族史者；五、有心血管病家族史者。五、有心血管病家族史者
44、。61糖尿病与肥胖的关系糖尿病与肥胖的关系遗传因素：基本一致遗传因素：基本一致环境因素：惊人相似环境因素：惊人相似（过食，（过食，少动）少动）治疗方案：惊人的一致治疗方案：惊人的一致（控食，多动）（控食，多动）肥胖和肥胖和2型糖尿病都存在着一个共同的病理基型糖尿病都存在着一个共同的病理基础，这就是胰岛素抵抗。础，这就是胰岛素抵抗。62resistin分泌过多升高血糖分泌过多升高血糖肥胖肥胖脂肪中毒脂肪中毒TNF抑制降血糖通路抑制降血糖通路脂连素分泌减少防御胰岛素抵抗的作用减弱脂连素分泌减少防御胰岛素抵抗的作用减弱脂肪溢出细胞脂肪溢出细胞沉积与组织器官沉积与组织器官63 糖尿病小鼠糖尿病小鼠,无
45、论是膳食造成的肥胖，抑或无论是膳食造成的肥胖，抑或是遗传性肥胖，是遗传性肥胖，resistin 水平均较高，一种抗糖水平均较高，一种抗糖尿病的药物降低尿病的药物降低resistin 水平；小鼠饲以高水平；小鼠饲以高-脂脂饲料，给予抗饲料，给予抗resistin抗体，改善血糖控制及胰抗体，改善血糖控制及胰岛作用。岛作用。新激素新激素resistin（胰岛抵抗素）是糖尿病与（胰岛抵抗素）是糖尿病与肥胖的联系纽带：肥胖的联系纽带：resistin 似产生于脂肪的形成似产生于脂肪的形成过程中，抑制动物模型骨骼肌的葡萄糖摄取。过程中，抑制动物模型骨骼肌的葡萄糖摄取。64 脂肪细胞因子脂肪细胞因子(adi
46、pokine)resistin 通过强化通过强化ET21 释放、部分释放、部分地通过地通过AP21 部位激活部位激活ET21 驱动子驱动子而直接促进内皮活化。此而直接促进内皮活化。此外外,resistin 上调几种粘附因子和化上调几种粘附因子和化学因子学因子,下调下调TRAF23(一种一种CD40 配体信号转导的抑制剂配体信号转导的抑制剂)。此此,resistin 可能在机制方面连接代可能在机制方面连接代谢综合征与心血管病。谢综合征与心血管病。65瘦素（瘦素（leptin）：脂肪细胞分泌的蛋白质激素）：脂肪细胞分泌的蛋白质激素 功能：产生饱食感、抑制食欲、增加脂肪消耗功能：产生饱食感、抑制食欲
47、、增加脂肪消耗和代谢。和代谢。缺乏瘦素或其受体发生病变，将发生严重肥胖缺乏瘦素或其受体发生病变，将发生严重肥胖和和2型糖尿病型糖尿病（反之不然），前者补充瘦素很快见（反之不然），前者补充瘦素很快见效，而后者补充瘦素无效。效，而后者补充瘦素无效。6667“瘦素抵抗瘦素抵抗”：瘦素的脂肪储存信号不能有效地传：瘦素的脂肪储存信号不能有效地传导至神经中枢。肥胖和导至神经中枢。肥胖和2型型DM患者来说，体内并患者来说，体内并不缺乏瘦素，也没有发现瘦素或其受体基因有突不缺乏瘦素，也没有发现瘦素或其受体基因有突变。血清瘦素浓度与肥胖程度惊人的一致，即越变。血清瘦素浓度与肥胖程度惊人的一致，即越是肥胖，瘦素水
48、平越高。瘦素抵抗一旦发生，人是肥胖，瘦素水平越高。瘦素抵抗一旦发生，人体不知道储存了多少脂肪，脂肪细胞不断肥大，体不知道储存了多少脂肪，脂肪细胞不断肥大，肥大的脂肪细胞又产生了很多瘦素。这就形成了肥大的脂肪细胞又产生了很多瘦素。这就形成了临床上大多数特有的征象：高瘦素血症、肥胖和临床上大多数特有的征象：高瘦素血症、肥胖和2型糖尿病。型糖尿病。68糖尿病的病理生理学糖尿病的病理生理学Disorder of metabolism(Carb,Prot&Fat)Due to Absolute/relative deficiency of insulin.Characterized by hypergl
49、ycemia.Clinically:Polydipsia:excessive thirst.Polyphagia:excess hunger.Polyuria:increased urinary output.Summary of Diabetes69糖尿病的病理生理学糖尿病的病理生理学“The past cannot be changed,but the future can.by actions in the present time.”-BKEducation and Monitoring70Intensive（强化）（强化）treatment was associated with significant improvements in microvascular outcomes.There is an apparent legacy effect of good glycemic control.71Kapok-Bombax ceiba 72
