1、纳洛酮纳洛酮在急性重症脑梗死中的应用在急性重症脑梗死中的应用1动脉粥样硬化形成动脉粥样硬化形成 脂质斑块脂质斑块12动脉粥样硬化血栓形成动脉粥样硬化血栓形成:病理过程病理过程急性事件急性事件慢性缺血慢性缺血动脉粥样动脉粥样硬化斑块硬化斑块斑块产生裂隙斑块产生裂隙或完全破裂或完全破裂血栓与粥血栓与粥样斑块融合样斑块融合血栓形成血栓形成稳定性斑块稳定性斑块3动脉粥样硬化血栓栓塞性疾病动脉粥样硬化血栓栓塞性疾病 动脉粥样动脉粥样硬化性血管硬化性血管斑块破裂斑块破裂血小板粘附募血小板粘附募集活化和聚集集活化和聚集血栓形成血栓形成血栓栓塞血栓栓塞心肌梗死心肌梗死脑卒中脑卒中急性外周急性外周 动脉闭塞动脉
2、闭塞动脉粥样硬化病灶上发生血栓动脉粥样硬化病灶上发生血栓4急性脑梗死的病理生理 血栓形成或栓塞血栓形成或栓塞脑血流量脑血流量ATPNai+Cai2+Cli-Ke+Ca2+i 激活脂酶、激活脂酶、蛋白酶、核酸内切酶蛋白酶、核酸内切酶细胞损伤细胞损伤细胞毒性水肿细胞毒性水肿炎症反应炎症反应谷氨酸谷氨酸 脂肪酸脂肪酸脂质过氧化脂质过氧化5中风后脑损伤和修复过程损伤损伤基因表达基因表达坏死和凋亡坏死和凋亡保护保护基因表达基因表达IL-1、TNF、-EPiNOS、ICAM TGF、BDNF、NGF早期损伤早期损伤白细胞白细胞BBB小胶质细胞小胶质细胞O2-NO神经元毒性神经元毒性修复修复巨噬细胞巨噬细胞
3、少突胶质细胞等少突胶质细胞等胶质纤维修复胶质纤维修复6急急 性性 期期 治治 疗疗 治疗原则：治疗原则：v 防止血栓进展防止血栓进展v 减少梗死范围减少梗死范围v 调整血压调整血压v 防治并发症防治并发症 7临床应用研究较多且取得较大进展临床应用研究较多且取得较大进展溶栓治疗溶栓治疗:r-r-tPAtPA.UK.UK降纤治疗降纤治疗:东菱迪夫、降纤酶东菱迪夫、降纤酶抗凝治疗抗凝治疗:速避凝、华法令速避凝、华法令抗血小板治疗抗血小板治疗:阿斯匹林、抵克立特阿斯匹林、抵克立特/波立维波立维神经保护剂治疗神经保护剂治疗:纳络酮纳络酮、脑活素、爰维治、神、脑活素、爰维治、神 经生长因子、中药制剂等经生
4、长因子、中药制剂等一般综合治疗一般综合治疗:控制血压、降颅内压及脑水肿、控制血压、降颅内压及脑水肿、喂养、并发症、早期康复等治疗喂养、并发症、早期康复等治疗8-EP-EP病理基础病理基础强烈应激时阿片肽大量释放作用于阿片受体作用于阿片受体 抑制心血管系统抑制心血管系统:心率减、心输减、血压降心率减、心输减、血压降 抑制神经系统：抑制神经系统：昏迷、脑缺血、脑水肿昏迷、脑缺血、脑水肿 抑制呼吸系统：抑制呼吸系统：呼吸抑制、甚至衰竭呼吸抑制、甚至衰竭阿片肽家族阿片肽家族外源性：吗 啡内源性：脑啡肽内源性：强啡肽内源性：内啡肽阿片受体家族阿片受体家族受体 受体 受体9 对中枢系统的广泛的抑制对中枢系
5、统的广泛的抑制 1 1、直接抑制呼吸中枢直接抑制呼吸中枢 降低对降低对COCO2 2 的敏感性的敏感性 呼吸抑制呼吸抑制 2 2、抑制脑干网状上行激动系统功能抑制脑干网状上行激动系统功能 3 3、谷氨酸转移酶活性谷氨酸转移酶活性 GABA GABA 中枢神经抑制中枢神经抑制 广泛的细胞毒作用广泛的细胞毒作用 cAMPcAMP 细胞水肿、死亡细胞水肿、死亡 其它其它 微循环损害微循环损害 有害细胞因子释放有害细胞因子释放 微循环障碍微循环障碍内阿片肽的作用机理内阿片肽的作用机理10脑缺血，脑梗塞脑缺血，脑梗塞阻断阿片阻断阿片受体作用受体作用 增加脑灌注，改善脑组织血流量，减轻脑再灌增加脑灌注，改
6、善脑组织血流量，减轻脑再灌注损害注损害 解除内啡肽对神经感觉及运动传导通路的抑制解除内啡肽对神经感觉及运动传导通路的抑制阿片受体阿片受体外的作用外的作用 膜稳定作用：增加膜稳定作用：增加cAMPcAMP含量，保护含量，保护NaNa+-K-K+-ATP-ATP 酶活性，稳定细胞膜对酶活性，稳定细胞膜对CaCa2+2+的通透性的通透性 抑制氧自由基的生成和释放，阻止脂质过氧化抑制氧自由基的生成和释放，阻止脂质过氧化 抑制兴奋性氨基酸释放，减轻脑组织损害抑制兴奋性氨基酸释放，减轻脑组织损害 作用途径 效应11抑制感觉传入通路抑制感觉传入通路抑制脑干网状结构抑制脑干网状结构的上行激活系统的上行激活系统
7、谷氨酸转移酶活性谷氨酸转移酶活性 GABA 中枢中枢神经抑制神经抑制增强神经传导功能除中解枢抑制纳洛酮药理纳洛酮药理12纳洛酮药理纳洛酮药理Na+-K+-ATP酶活酶活性减性减 Na+泵功能泵功能减弱减弱(细胞膜损伤细胞膜损伤)氧自由基氧自由基细胞膜细胞膜的脂质过氧化的脂质过氧化细胞膜损伤细胞膜损伤保护保护NaNa+-K-K+-ATP-ATP酶酶保护细胞膜保护细胞膜抑制自由基对细抑制自由基对细胞膜的损害胞膜的损害保保护细胞膜护细胞膜13纳络酮治疗急性重症脑梗死纳络酮治疗急性重症脑梗死的多中心随机对照研究的多中心随机对照研究韩翔，董强（复旦大学附属华山医院神经内科韩翔，董强（复旦大学附属华山医院
8、神经内科）范薇（复旦大学附属中山医院神经内科）范薇（复旦大学附属中山医院神经内科）苗玲（上海第二医科大学附属仁济医院神经内科）苗玲（上海第二医科大学附属仁济医院神经内科）鲁佑瑜鲁佑瑜（上海交通大学附属上海市第一人民医院神经内科）（上海交通大学附属上海市第一人民医院神经内科）中国临床药学杂志2005 年第14 卷第3 期143-14514目 的 验证纳洛酮治疗重症脑梗死的有效性和安全性验证纳洛酮治疗重症脑梗死的有效性和安全性方 法 多中心随机对照研究多中心随机对照研究15病例入组标准病例入组标准 首发脑梗死首发脑梗死(如既往脑卒中无明显后遗症或此次偏瘫与上如既往脑卒中无明显后遗症或此次偏瘫与上次
9、不在同侧不影响评分的可入选次不在同侧不影响评分的可入选)；病因考虑为高血压动脉硬化；病因考虑为高血压动脉硬化；颈内动脉系统梗死颈内动脉系统梗死(含脑栓塞含脑栓塞),),陈旧腔梗不排除；陈旧腔梗不排除；发病发病2424h h内内 年龄年龄4040a a；有神经系统的明显受累有神经系统的明显受累,欧洲卒中评分欧洲卒中评分(European Stroke European Stroke Scale,ENSS)80Scale,ENSS)80分、格拉斯哥昏迷评分分、格拉斯哥昏迷评分(Glasgow Coma Glasgow Coma Scale,GCS)Scale,GCS)在在6 612 12 分之间。
10、分之间。入选标准16排除标准 BPBP超过超过200/120200/120mmHg(1mmHg=0.133kPa)mmHg(1mmHg=0.133kPa)；严重肝肾功能不全；严重肝肾功能不全；活动性癫痫；活动性癫痫；有肯定的血管炎、夹层动脉瘤、自身免疫病；有肯定的血管炎、夹层动脉瘤、自身免疫病；以往有明确的颅内肿瘤、动静脉畸形或动脉瘤；以往有明确的颅内肿瘤、动静脉畸形或动脉瘤；其他严重的进展性或终末期疾病；其他严重的进展性或终末期疾病；有精神障碍者；有精神障碍者；对纳洛酮类药物过敏者。对纳洛酮类药物过敏者。17多中心v复旦大学附属华山医院神经内科复旦大学附属华山医院神经内科v复旦大学附属中山医
11、院神经内科复旦大学附属中山医院神经内科v上海第二医科大学附属仁济医院神经内科上海第二医科大学附属仁济医院神经内科 v交通大学附属上海市第一人民医院神经内科交通大学附属上海市第一人民医院神经内科随机 以随机号码表按患者到院时间将患者分为纳洛酮组和以随机号码表按患者到院时间将患者分为纳洛酮组和常规组常规组 病例分组病例分组18治疗方案治疗方案常规组 常规治疗：丹参常规治疗：丹参2020mLmL,加入右旋糖酐加入右旋糖酐4040注射液注射液500500mLmL中，中，ivgttivgtt,qdqd，连用连用1010d d纳洛酮组 常规治疗常规治疗+盐酸纳洛酮盐酸纳洛酮8 8mgmg加入加入NS250
12、mLNS250mL中，中，12122424h h静脉静脉泵持续滴注，泵持续滴注，qdqd，连用连用1010天天在发病在发病2424h h之内开始治疗。两组均不用溶栓、抗凝、降纤治疗及之内开始治疗。两组均不用溶栓、抗凝、降纤治疗及扩血管药物、醒脑静等催醒剂，但可按病情需要使用抗血小板聚扩血管药物、醒脑静等催醒剂，但可按病情需要使用抗血小板聚集、降压、脱水、抗感染等药物。集、降压、脱水、抗感染等药物。19统计学分析统计学分析观察指标观察指标v 用药前及用药后用药前及用药后1010、2121d d的的ENSSENSS；v 1 1、21d21d的改良的改良RankinRankin评分评分(modifi
13、ed Rankin Scale,modified Rankin Scale,mRSmRS)v GCS GCS从用药前到用药后从用药前到用药后1010d d连续记录连续记录v 监测用药前后血常规、肝肾功能、电解质等生化指标监测用药前后血常规、肝肾功能、电解质等生化指标,必要时随时复查。必要时随时复查。采用采用SPSS10.0 SPSS10.0 软件进行统计分析软件进行统计分析,计量资料以计量资料以 x xs s 表示表示,组间样本均数比较用组间样本均数比较用t t检验。检验。20可比性比较组别组别性别性别年龄年龄（岁）（岁）既往史积分既往史积分（分）（分）伴发病积分伴发病积分（分）（分）治疗距发
14、病时间治疗距发病时间（小时）（小时）男男女女常规组常规组161670.5 10.38.8 2.914.4 6.914.1 7.9纳洛酮组纳洛酮组121670.7 9.210.1 5.117.9 3.414.2 9.0两组的年龄、性别比例、既往试2积分、伴发病积分和治疗距发病时间相比，P均 0.05，说明两组具有可比性。结 果21治疗治疗10d后后GCS比较比较治疗前治疗前治疗后治疗后P值值常规组常规组9.792.49 9.794.591.000纳络酮组纳络酮组9.252.2712.124.180.01一个疗程10天结束后，常规组治疗前后GCS无显著性差异；纳络酮组治疗后GCS分值较治疗前显著提
15、高，有显著性差异。动态GCS观察22GCSGCS67891011120246810常规组纳络酮组bbbbP0.05纳络酮组纳络酮组45.1328.1227.6920.480.05纳络酮组纳络酮组45.1328.1253.3129.490.05纳络酮组纳络酮组4.630.503.571.750.01mRS比较25不良事件到用药后到用药后2121d d，q治疗组治疗组3232例患者中有例患者中有1 1例死亡例死亡女，52a，头颅CT示右颞、顶、枕大面积梗死，治疗d4死亡；q常规组常规组2828例患者中有例患者中有3 3例死亡例死亡例1，男，80a，治疗d2死亡；例2，女，73a，装有心脏起搏器，治
16、疗d6死亡；例3，女，72a，发病时有快室率房颤，治疗d5死亡。q剩余纳洛酮组剩余纳洛酮组3131例患者中仅例患者中仅1 1例出现用药后兴奋、烦躁，用药结例出现用药后兴奋、烦躁，用药结束后恢复正常，余未见明显不良反应。束后恢复正常，余未见明显不良反应。q疗程结束后复查生化指标，肝功能疗程结束后复查生化指标，肝功能ALT(23.512.2)UL L-1-1均在正均在正常上限常上限1.5倍以内，与治疗前倍以内，与治疗前(21.212.1)UL L-1-1比较无统计学差异；比较无统计学差异；余检查如肾功能、电解质、血常规等均在正常范围内。余检查如肾功能、电解质、血常规等均在正常范围内。26结 论本研
17、究结果显示，本研究结果显示，q常规治疗纳洛酮常规治疗纳洛酮(8 8mgmg,qdqd)，连续使用连续使用1010d d，对对脑梗死昏迷患者具有良好的催醒作用。脑梗死昏迷患者具有良好的催醒作用。q此剂量纳洛酮不良反应发生率较少。此剂量纳洛酮不良反应发生率较少。q保持静脉持续输注速度保持静脉持续输注速度0.00120.0012mg mg minmin-1-1，8mg8mgd d-1-1的用量是安全且有效的。的用量是安全且有效的。27 本研究结果表明本研究结果表明 在在重症重症脑梗死脑梗死急性期急性期大剂量大剂量使用纳使用纳洛酮可能较快改善患者的意识障碍和神洛酮可能较快改善患者的意识障碍和神经功能缺
18、损程度经功能缺损程度,降低并发症降低并发症,利于康复利于康复,同时安全性较好。同时安全性较好。28脑卒中后脑水肿卒中后脑水肿是是导致脑卒中患者病情恶化或死卒中后脑水肿是是导致脑卒中患者病情恶化或死亡的重要因素之一。亡的重要因素之一。卒中后脑水肿指颅内血肿周围由于压迫、生化及卒中后脑水肿指颅内血肿周围由于压迫、生化及结构改变或者大面积脑梗塞导致组织水肿，引起结构改变或者大面积脑梗塞导致组织水肿，引起神经功能缺失症状缓慢加重，常在神经功能缺失症状缓慢加重，常在24-4824-48小时达小时达到高峰，对病人的病情、预后起着重要作用。到高峰，对病人的病情、预后起着重要作用。29卒中后脑水肿的分类 血管
19、源性脑水肿血管源性脑水肿 细胞毒性脑水肿细胞毒性脑水肿30脑出血后脑水肿病理机制 缺血因素缺血因素 血肿成份的影响血肿成份的影响 炎性反应因素炎性反应因素31血肿成份的影响 凝血酶凝血酶 血浆蛋白血浆蛋白 血管收缩因子血管收缩因子32 目前对脑卒中后继发性脑水肿的防治，目前对脑卒中后继发性脑水肿的防治，除了应用传统的脱水剂之外，很多研究是除了应用传统的脱水剂之外，很多研究是集中在一些被认为介导脑水肿物质的抑制集中在一些被认为介导脑水肿物质的抑制剂上，其中包括化学合成的物质和生物制剂上，其中包括化学合成的物质和生物制剂剂脑卒中后脑水肿的治疗策略33脑水肿病理因子脑水肿病理因子 钙稳态失调，细胞内
20、钙超载钙稳态失调，细胞内钙超载 自由基损害自由基损害 兴奋性氨基酸的神经毒作用兴奋性氨基酸的神经毒作用 膜磷脂花生四烯酸代谢膜磷脂花生四烯酸代谢 离子泵（离子泵（NaNa+_+_K K+_+_ATPATP酶酶）活性变化）活性变化 内皮素内皮素 一氧化氮一氧化氮抑制抑制CaCa2+2+内流内流抑制自由基生成和抑制自由基生成和释放释放抑制兴奋性氨基酸抑制兴奋性氨基酸释放释放恢复前列腺素对微恢复前列腺素对微循环调节循环调节保护保护NaNaK K+_+_ATPATP酶酶酶酶脑水肿脑水肿纳洛酮防治脑水肿的机制纳洛酮防治脑水肿的机制纳洛酮纳洛酮34中风患者急性脑水肿血浆-内啡肽和强啡肽的变化及纳洛酮对其影
21、响的研究 脑与神经疾病杂志2000年第8卷第2期87-89宋承伟宋承伟 丁素菊丁素菊 （上海市长海医院神经内科）（上海市长海医院神经内科）35目的 研究研究-内啡肽内啡肽(-EP)、强啡肽强啡肽(DynaA)对脑水肿的关系及纳洛酮对阿片肽、对脑水肿的关系及纳洛酮对阿片肽、脑水肿的作用，进一步论证纳洛酮的临床治疗脑水肿的作用，进一步论证纳洛酮的临床治疗效果。效果。方法 选择观察脑出血和脑梗塞各选择观察脑出血和脑梗塞各4040例。脑出例。脑出血、脑梗塞组随机分成治疗组血、脑梗塞组随机分成治疗组(金尔伦金尔伦)和对和对照组各照组各2020例。例。36脑中风病人临床资料组别组别年龄年龄平均平均年龄年龄
22、病程病程临床临床病状病状例数例数神经功能神经功能缺损例数缺损例数 60岁岁 60岁岁 24h 24h脑出血组脑出血组61464 0.841822020对照组对照组91163 0.601732019脑梗塞组脑梗塞组61464 0.141191919对照组对照组51565 0.3810101818注：4组比较P 0.05，无明显分别。37治疗方案脑出血组脑出血组 常规组常规组 使用脱水剂、止血剂等药物；使用脱水剂、止血剂等药物；治疗组治疗组 予纳洛酮予纳洛酮4mg加入葡萄糖液或生理盐水加入葡萄糖液或生理盐水500ml静静滴，每日一次，滴，每日一次，14天一个疗程。天一个疗程。脑梗塞脑梗塞 常规组常
23、规组 予低右予低右+川芎治疗；川芎治疗；治疗组治疗组 予纳洛酮予纳洛酮4mg加入葡萄糖液或生理盐水加入葡萄糖液或生理盐水500ml静静滴，每日一次，滴，每日一次，14天一个疗程。天一个疗程。脑梗塞组如有颅内高压征，均加用脱水剂。如有血压升高均常规控制血压及应用神经营养药物。38检测方法 各组病人治疗前后分别静脉采血，同时抽采正常人血作对照 清晨空腹采血4ml 放免法测定-EP和DynA39神经肽变化结果组别组别治疗前治疗前治疗后治疗后-EPDynA-EPDynA正常人组正常人组（5例）例）12.364.7418.864.3712.364.74 18.864.37 脑出血组脑出血组23.129.
24、38126.636.85117.636.8 5122.625.381对照组对照组23.649.2926.476.3221.897.6625.335.65脑梗塞组脑梗塞组21.361.252 2 20.265.482 214.742.3 82 2 19.845.782 2对照组对照组21.841.14 20.445.2619.392.2719.925.15注：与正常人组比，治疗前两组-EP1P0.01，DynA1P0.05，2P0.05。治疗后与对照组比，-EP1P0.0 5，20.01，DynA1P0.05，2P0.05。40 采用螺旋CT测定治疗前后脑水肿CT值，判定脑水肿程度 脑组织含水量
25、增加1.26ml/100g脑组织，CT值下降1Hu组别组别治疗前治疗前治疗后治疗后脑脑出出血血治疗组治疗组9 0.3412 0.25对照组对照组9 0，6211 0.44脑脑梗梗塞塞治疗组治疗组10 0.5714 0.32对照组对照组10 0.0911 0.49脑水肿变化41脑水肿变化CTCT值（值（HVHV）治疗组对照组治疗组对照组024681012141618 脑出血 脑梗塞治疗前治疗后注：治疗后治疗组与对照组比P 0.05。42治疗效果组别组别嗜睡嗜睡面瘫面瘫上肢瘫痪上肢瘫痪下肢瘫痪下肢瘫痪病病例例数数痊痊愈愈显显效效好好转转无无效效病病例例数数痊痊愈愈显显效效好好转转无无效效病病例例数
26、数痊痊愈愈显显效效好好转转无无效效病病例例数数痊痊愈愈显显效效好好转转无无效效脑出血组脑出血组66122 2 6 21813104172 483对照组对照组54 1132 7 4192116183105脑梗塞组脑梗塞组44112 3 5 1163422173 473对照组对照组541102 4 41526616286注：脑出血治疗与对照无效例数比P0.05，脑梗塞治疗与对照比无效例数P0.01。43结果脑出血治疗组的总有效率86%，对照组74%，两组差异显著（P0.05）脑梗塞治疗组的总有效率90%，对照组63%，两组差异显著（P44mg/kgmg/kg）对呼吸、循环系统对呼吸、循环系统有轻度
27、影响有轻度影响62注注 意意 事事 项项PHPH值改变（如酸中毒）可影响纳洛酮通过值改变（如酸中毒）可影响纳洛酮通过血脑屏障，需加大给药剂量血脑屏障，需加大给药剂量纳洛酮易诱发吗啡类药物成瘾者的戒断症纳洛酮易诱发吗啡类药物成瘾者的戒断症状，故此类患者慎用状，故此类患者慎用63金尔伦金尔伦 盐酸纳洛酮注射液盐酸纳洛酮注射液（Naloxone Hydrochloride）6465金尔伦的剂型、规格、价格金尔伦的剂型、规格、价格水针剂水针剂 1ml：0.4mg 1ml：1mg 2ml：2mg 10ml：4mg更多的规格选择更多的规格选择更低的治疗成本更低的治疗成本更高的品质保证更高的品质保证66适应症适应症神经外科：颅脑损伤、急性脊髓损伤、昏迷、术后维护神经内科：脑血管意外、意识障碍性疾病 神经功能损毁性疾病 ICU：昏迷、呼吸维护急诊科：昏迷、中毒、休克等消化、普外科：急腹症其他科室6768
