1、胞磷胆碱胞磷胆碱Citicoline简介简介胞磷胆碱是由核糖、胞核嘧啶、焦磷酸和胆碱组成的胞磷胆碱是由核糖、胞核嘧啶、焦磷酸和胆碱组成的 一种一种单核苷酸单核苷酸，是人体本身所具有的，是人体本身所具有的内源性核苷酸内源性核苷酸。细胞膜细胞膜磷脂磷脂生物合成的生物合成的中间体中间体。胞嘧啶核苷二磷酸胞嘧啶核苷二磷酸胆碱胆碱 CDP-choline 或或 cytidine diphosphate choline 二磷酸胞嘧啶二磷酸胞嘧啶胆碱胆碱C14H25N4O11P2=487.3细胞膜，又称质膜，包裹在细胞的外面，是细胞细胞膜，又称质膜，包裹在细胞的外面，是细胞与外界环境的屏障，也是细胞内外物质
2、交换和信息与外界环境的屏障，也是细胞内外物质交换和信息传递的通道。传递的通道。细胞膜的结构：细胞膜的结构：细胞膜细胞膜膜蛋白膜蛋白膜膜 脂脂糖（少量）糖（少量）磷脂磷脂cell membrane phospholipids糖脂糖脂胆固醇胆固醇磷脂酰胆碱磷脂酰胆碱磷磷脂酰乙醇胺脂酰乙醇胺脂脂磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇phosphatidylcholine胆固醇磷脂磷脂磷脂占细胞膜脂质总量的磷脂占细胞膜脂质总量的70%以上以上，且磷脂双分，且磷脂双分子层构成了子层构成了细胞膜的主要骨架细胞膜的主要骨架。神经细胞膜磷脂的生理特点神经细胞膜磷脂的生理特点 大量存在于神经组织中大量存在于神经组织中 具有非常高
3、的生物转换率具有非常高的生物转换率 参与维持体内的生理平衡参与维持体内的生理平衡 维持细胞膜上的酶活性维持细胞膜上的酶活性 细胞内信号和受体的连接细胞内信号和受体的连接 参与神经冲动的传导及传递参与神经冲动的传导及传递 胞磷胆碱与磷脂合成的关系胞磷胆碱与磷脂合成的关系v 在神经系统，磷脂的合成主要由胞磷胆碱浓度改变调控。在神经系统，磷脂的合成主要由胞磷胆碱浓度改变调控。v 外源性给予胞磷胆碱可加快磷脂合成，促进受损细胞膜表面和线外源性给予胞磷胆碱可加快磷脂合成，促进受损细胞膜表面和线粒体膜的迅速修复，维持细胞膜的完整性和细胞的能量代谢。粒体膜的迅速修复，维持细胞膜的完整性和细胞的能量代谢。胞磷
4、胆碱体内药代动力学特点胞磷胆碱体内药代动力学特点Pharmacokinetics and MetabolismLpez G.-Coviella,I.,Agut,J.,Von Borstel,R.,Wurtman,R.J.Metabolism of cytidine(5)-diphosphocholine(CDP-choline)following oral and intravenous administration to the human and the rat.Neurochem Int 1987,11:293-7水溶性化合物水溶性化合物,生物利用度超过生物利用度超过90%。口服口服CD
5、PC在体内在在体内在肠壁、肝脏肠壁、肝脏被水解为被水解为胆碱和胞苷，胆碱和胞苷，穿过血脑屏障穿过血脑屏障后，在中枢神后，在中枢神经系统内重组形成内源性胞磷胆碱。经系统内重组形成内源性胞磷胆碱。血浆胆碱和血浆胆碱和胞苷胞苷水平在单次剂量口服水平在单次剂量口服2 h后达到峰值。后达到峰值。放射性示踪剂研究表明，外源性胞磷胆放射性示踪剂研究表明，外源性胞磷胆碱广泛分布于碱广泛分布于皮质、白质皮质、白质和和中枢灰质核团中枢灰质核团内。内。药物消除极为缓慢，每天通过尿液、粪药物消除极为缓慢，每天通过尿液、粪便和呼吸途径排泄少量。便和呼吸途径排泄少量。The elimination half-life i
6、s 56 hours for CO2 and 71 hours for urinary ex-cretion.口服胞磷胆碱生物利用度高口服胞磷胆碱生物利用度高p 口服胞磷胆碱吸收完全，具有与针剂相似的生物利用度和药代口服胞磷胆碱吸收完全，具有与针剂相似的生物利用度和药代动力学特征。动力学特征。口服和静注口服和静注4mg/kg的胞磷胆碱，每的胞磷胆碱，每10ml血样放射性占初始剂量放射性百分比平均值曲线图血样放射性占初始剂量放射性百分比平均值曲线图Agut J,Font E,Sacristn A,Ortiz JA.Bioavailability of methyl-14C CDP-choline
7、 by oral route.Arzneimittelforschung.1983;33(7A):1045-7.%viAUCopAUC.240240=0.9214C标记的生物利用度试验,口服与静注相对生物利用度为：口服血药峰值浓度Cmax=4.19%，峰值时间Tmax=5.5h，半衰期23.1h。药理作用药理作用 Mechanisms of Action促进磷脂的合成，修复受损神经元细胞膜和线粒体膜。促进磷脂的合成，修复受损神经元细胞膜和线粒体膜。抑制磷脂酶抑制磷脂酶 A1、A2 的活性，减少磷脂的分解，阻断细胞的活性，减少磷脂的分解，阻断细胞的凋亡。的凋亡。减少游离脂肪酸（减少游离脂肪酸（F
8、FA)的聚积，降低脂质过氧化反应。的聚积，降低脂质过氧化反应。阻断兴奋性氨基酸的毒性。（稳定携带谷氨酸转运体蛋白阻断兴奋性氨基酸的毒性。（稳定携带谷氨酸转运体蛋白的脂筏，促进兴奋毒性谷氨酸从突触裂隙的清除）。的脂筏，促进兴奋毒性谷氨酸从突触裂隙的清除）。1、保护细胞膜脂质结构保护细胞膜脂质结构 As Phospholipid PrecursorDiglycerides+CDP-cholin Phosphatidylcholine+MonoglyceridesA.NORMALFree Fatty AcidsDiglycerides+CDP-cholinPhosphatidylcholine+Mo
9、noglycerides B.ISCHEMIAFree Fatty AcidsDiglycerides+CDP-cholinPhosphatidylcholine+Monoglycerides C.ClTlCOLlNE TREATMENT Free Fatty AcidsExogenous Citicoline Mehmet Cansev Department of Brain and Cognitive Sciences,Massachusetts Institute of Technology,Cambridge,MA 02139,USA Uridine and cytidine in t
10、he brain:Their transport and utilization brain research reviews 52(2019)389 397促进脑部磷脂合成促进脑部磷脂合成 修复细胞膜结构修复细胞膜结构v 口服胞二磷胆碱口服胞二磷胆碱500mg/天，脑部磷脂含量变化天，脑部磷脂含量变化：磁共振波谱分析磁共振波谱分析 大脑磷酸二脂（大脑磷酸二脂（磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺）的含量）的含量（注：磷酸二脂为磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺代谢产物）S.M.Babb L.L.Wald B.M.Cohen,R.A.Villafuerte；Chronic citicolin
11、e increases phosphodiesters in the brains of healthy older subjects:an in vivo phosphorus magnetic resonance spectroscopy study，Psychopharmacology(2019)161:248254减少减少游离脂肪酸游离脂肪酸（FFA)的释放的释放Trovarelli,G.,De Medio,G.E.,Montanini,I.The influence of CDP-choline on brain lipid metabolism during ischemia.Il
12、 Farmaco 1982,37:663-8.胞磷胆碱对缺血大鼠花生四烯酸释放的影响断头前断头前10分钟给于腹腔注射分钟给于腹腔注射2000或或1000mg,断头断头5分钟提取游离脂肪酸，气相色谱法分钟提取游离脂肪酸，气相色谱法检测花生四烯酸含量（花生四烯酸为检测花生四烯酸含量（花生四烯酸为FFA的一种）的一种）*p0.05;p*0.01,与未经治疗的缺血组相比与未经治疗的缺血组相比 增加胆碱能神经末梢增加胆碱能神经末梢乙酰胆碱乙酰胆碱的释放（胆碱供体）。的释放（胆碱供体）。增加增加多巴胺多巴胺、去甲肾上腺素去甲肾上腺素等儿茶酚胺的合成。等儿茶酚胺的合成。（促进（促进络氨酸羟化酶络氨酸羟化酶活
13、性活性）抑制神经递质（纹状体突触多巴胺）的再摄取。抑制神经递质（纹状体突触多巴胺）的再摄取。Julio J.Secades,M.D.,Ph.D.,Jos Luis Lorenzo,M.D.Citicoline:Pharmacological and Clinical Review,2019 Update Methods Find Exp Clin Pharmacol 2019,28(Suppl.B)2、刺激神经递质系统刺激神经递质系统 Effect on Neurotransmitters促进纹状体多巴胺的合成促进纹状体多巴胺的合成Agut,J.,Lpez G.-Coviella,I.,Wur
14、tman,R.J.Cytidine(5)diphosphocholine enhances the ability of haloperidol to increase dopamine metabolites in the striatum of the rat and to diminish stereotyped behavior induced by apomorphine.Neuropharmacology 1984,23(12A):1403-6.胞磷胆碱对接受氟哌啶醇治疗的大鼠纹状体区高香草酸和二羟苯乙酸浓度（浓度胞磷胆碱对接受氟哌啶醇治疗的大鼠纹状体区高香草酸和二羟苯乙酸浓度（浓
15、度标准差）的影响。两组大鼠（标准差）的影响。两组大鼠（n=5)，一组给于胞磷胆碱（，一组给于胞磷胆碱（100mg/kg,口服），口服），另一组给于相同剂量的水，服用另一组给于相同剂量的水，服用5天。在第五天，在处死动物前天。在第五天，在处死动物前90分钟给于氟哌分钟给于氟哌啶醇（啶醇（0.5mg/kg,腹腔注射）。检测纹状体区高香草酸和二羟苯乙酸浓度。腹腔注射）。检测纹状体区高香草酸和二羟苯乙酸浓度。二羟苯乙酸（二羟苯乙酸（g/g)高香草酸（高香草酸（ug/g)水水+氟哌啶醇氟哌啶醇 41.143.840.79胞磷胆碱胞磷胆碱+氟哌啶醇氟哌啶醇 5.591.12*4.760.38*p0.01,
16、与对照组相比，注：高香草酸和二羟苯乙酸为多巴胺代谢产物与对照组相比，注：高香草酸和二羟苯乙酸为多巴胺代谢产物有效保护多巴胺能神经元有效保护多巴胺能神经元原代培养的中脑细胞荧光染色：绿色荧光染色为活性细胞，红色为凋亡细胞。原代培养的中脑细胞荧光染色：绿色荧光染色为活性细胞，红色为凋亡细胞。对照组对照组C为原代培养的中脑细胞，为原代培养的中脑细胞，D片为片为6-OHDA处理过的脑细胞，处理过的脑细胞，E片为在片为在加入加入6-OHDA前，预先加入前，预先加入CC组。可见加入组。可见加入CC后，活性细胞明显增多。后，活性细胞明显增多。v 荧光显微镜下凋亡细胞的观察荧光显微镜下凋亡细胞的观察姜晓燕姜晓
17、燕 龚平生龚平生 吉林大学公共卫生学院吉林大学公共卫生学院 卫生部放射生物学重点实验室卫生部放射生物学重点实验室 神经解剖学杂志神经解剖学杂志2019：22（5）511-516恢恢 复复 A T P 酶酶 的的 活活 性性 线粒体线粒体ATP酶、酶、Na-K ATP酶酶增增 加加 葡葡 萄萄 糖糖 的的 摄摄 取取减减 少少 乳乳 酸酸 的的 堆堆 积积增增 加加 脑脑 血血 流流 量量Julio J.Secades,M.D.,Ph.D.,Jos Luis Lorenzo,M.D.Citicoline:Pharmacological and Clinical Review,2019 Updat
18、e Methods Find Exp Clin Pharmacol 2019,28(Suppl.B)3、促进脑组织的能量代谢、促进脑组织的能量代谢Improve cerebral energy metabolism促进大脑的能量代谢促进大脑的能量代谢*胞磷胆碱组：胞磷胆碱组：250mg/kg/bid服用三天服用三天Nagai,Y.,Nagaoka,A.Effect of CDP-choline on glucose uptake into various brain regions in the cerebral ischemic rats.Jpn Pharmacol Ther 1985,13
19、(9):235-9.促进促进缺血再灌注缺血再灌注后对葡萄糖的摄取后对葡萄糖的摄取促进脑水肿的重吸收促进脑水肿的重吸收 减少水肿体积减少水肿体积*安慰剂：安慰剂：生理盐水生理盐水0.3ml/d胞磷胆碱胞磷胆碱:100mg/kg/d500mg/kg/d共共7天天Cohadon,F.,Richer,E.,Poletto,B.tude dun prcurseur des phospholipides dans le traitement des comas traumatiques graves.Neurochirurgie 1982,28:287-90.药理作用小结药理作用小结v 促进磷脂的合成，保
20、护和修复受损神经元细胞膜，恢复细促进磷脂的合成，保护和修复受损神经元细胞膜，恢复细胞膜功能；同时减少胞膜功能；同时减少FFA的聚积，降低脂质过氧化反应。的聚积，降低脂质过氧化反应。v 促进神经递质的合成，改善患者的学习、注意和记忆功能。促进神经递质的合成，改善患者的学习、注意和记忆功能。v 改善脑组织的能量代谢，促进神经功能的恢复。改善脑组织的能量代谢，促进神经功能的恢复。思考林临床适应症思考林临床适应症缺血性、出血性脑卒中后遗症缺血性、出血性脑卒中后遗症 脑外伤或脑术后后遗症脑外伤或脑术后后遗症 缺血缺氧性脑病缺血缺氧性脑病（新生儿、（新生儿、CO、酒精）、酒精）认知障碍认知障碍（AD、血管
21、性痴呆）、血管性痴呆）帕金森帕金森 4123思考林具有广泛的临床适应症思考林具有广泛的临床适应症视神经萎缩病变视神经萎缩病变（青光眼、钝挫伤、弱视等）（青光眼、钝挫伤、弱视等）5v胞磷胆碱临床试验胞磷胆碱临床试验 -颅脑外伤颅脑外伤促进患者术后意识恢复及神经功能康复促进患者术后意识恢复及神经功能康复Cohadon,F.,Richer,E.CDPcholine in severe traumatic coma:A double blind study.En:Novel biochemical,pharmacological and clinical aspects ofcytidinedipho
22、sphocholine.V.Zappia,E.P.Kennedy,B.I.Nilsson,P.Galletti(Eds.),Elsevier Science Publishing Co Inc,Amsterdam,1985,299-303.意识水平恢复良好患者数量 P0.01意识水平恢复与时间和治疗的关系*p0.05,*p0.01*患者120天后自主行走比例 P0.01严重颅脑损伤病人严重颅脑损伤病人治疗组：治疗组：n=30,750mg/d，静注一周，后改为口服，静注一周，后改为口服600mg/d,持续持续4周周对照组：对照组：n=30改善颅脑损伤患者的认知障碍和运动障碍改善颅脑损伤患者的认知
23、障碍和运动障碍 De Blas,A.,Martnez-Cubells,J.,Hernando,C.Valoracin de la efectividad de la citicolina en el tratamiento de los traumatismos craneoenceflicos.Med Clin(Barc)2019,87(Supl.1):41-4.试验组：试验组：n=100,1000mg/d,静注一周后，口服静注一周后，口服600mg/d,持续四周持续四周对照组：对照组：n=100治疗6个月后遗留认知障碍后遗症的患者比例治疗6个月后遗留运动障碍后遗症的患者比例改善重症外伤患者
24、预后改善重症外伤患者预后 提高患者的生活质量提高患者的生活质量v 统计分析统计分析921位严重脑外伤患者（位严重脑外伤患者（Glasgow昏迷评分昏迷评分8分）分）v 治疗组治疗组:n=419v 对照组：对照组：n=502Ragguenneau,J.L.,Jarrige,B.Enqute nationale sur les suites des traumatismes craniens graves:analyse des 219 traumatismes traits par CDP-choline.Agressologie 1992,29:439-43.胞磷胆碱对患者预后的影响（结果为百
25、分比）预后胞磷胆碱治疗组（n=419)%对照组（n=502)%死亡35*43植物状态56需要照料7*15独立生活49*36*p0.001与对照组相比显著减轻脑水肿，缩短住院日显著减轻脑水肿，缩短住院日脑外伤患者外伤后脑水肿过程的影响脑外伤患者外伤后脑水肿过程的影响（GCS分值为分值为5-7分分）治疗组：治疗组：n=78,1000mg/d,治疗治疗14天天对照组：对照组：n=78 Lozano,R.CDP-choline in the treatment of cranio-encephalic traumata.J Neurol Sci 1991,103:S43-S47.显著改善轻型急性创伤性
26、脑损伤患者病情显著改善轻型急性创伤性脑损伤患者病情8080例例TBITBI患者（患者（GCSGCS评分评分1414一一1515分）分）对照组：对照组：n=40,n=40,尼麦角林片尼麦角林片10mg,310mg,3次次/天天,治疗治疗4 4周。周。治疗组：治疗组：n=40,n=40,尼麦角林片尼麦角林片+胞二磷胆碱胶囊胞二磷胆碱胶囊0.2g,30.2g,3次次/天，治疗天，治疗4 4周。周。*p0.05;p0.05;*p0.01p0.01王毅 杨芳 王晓丽 张赛等 天津武警医学院附属医院*改善轻中度脑外伤后脑震荡综合症改善轻中度脑外伤后脑震荡综合症n 治疗组治疗组 n=20n 对照组对照组 n
27、=20Levin,H.S.Treatment of postconcussional symptoms with CDPcholine.J Neurol Sci 1991,103:S39-S42.小小 结结颅脑外伤患者术后口服胞磷胆碱能够显著改善神经系颅脑外伤患者术后口服胞磷胆碱能够显著改善神经系统后遗症。统后遗症。p 提高康复率提高康复率p 促进脑水肿的重吸收促进脑水肿的重吸收p 促进意识及神经功能的恢复促进意识及神经功能的恢复p 改善记忆障碍改善记忆障碍p 提高生存质量提高生存质量p 缩短住院日期缩短住院日期安全性研究安全性研究uN=2817u应用时间：应用时间：15-60天天u平均应用剂
28、量：平均应用剂量：600mg/d，ORu5.01%有相关副作用（有相关副作用（3.6%为胃肠道不适），无因不为胃肠道不适），无因不能耐受副作用而停止服药患者。能耐受副作用而停止服药患者。u结论：卓越耐受性，副作用很少且轻微。结论：卓越耐受性，副作用很少且轻微。Lozano,R.Efficacy and safety of oral CDP-choline.Drug surveillance study in 2817 cases.Arzneimittelforschung 1983,33(II):1073-80.LOGO思考林思考林-胞磷胆碱钠胶囊胞磷胆碱钠胶囊总结总结循证医学证据最强，唯一经
29、美国、循证医学证据最强，唯一经美国、欧洲大规模临床欧洲大规模临床Meta分析证实有分析证实有效的口服脑保护药物。效的口服脑保护药物。口服胶囊制剂，临床应用方便，口服胶囊制剂，临床应用方便，生物利用度高。生物利用度高。日本进口原料，更高质量品质。日本进口原料，更高质量品质。思考林思考林-胞林胆碱胶囊，作为我国首家上市的口服胞林胆碱制胞林胆碱胶囊，作为我国首家上市的口服胞林胆碱制剂，多年的临床应用实践证明，其对脑血管意外所造成的神经系剂，多年的临床应用实践证明，其对脑血管意外所造成的神经系统后遗症具有确切的疗效。统后遗症具有确切的疗效。学术优势学术优势 剂型优势剂型优势品质优势品质优势思考林处方资料思考林处方资料v 商品名：思考林v 通用名：胞林胆碱钠胶囊v 用法用量：每日三次，每次1-2粒，温开水送服。稳定期一般是一次1粒，一日三次,4-6周及以上周及以上。v 不良反应：偶见胃肠道反应，轻微，持续时间短。v 规格：0.1g/粒，12粒/盒LOGOThank You!qilu-pharma
