1、目的霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL，原称霍奇金病Hodgkin disease，HD）的组织学和临床特点已为病理学家和肿瘤学家熟知。近来研究对于其免疫表型、分子遗传学特点、组织发生和发病机制的研究大大的加深了人们对于HL的理解。这些进展对HL的病理诊断和鉴别诊断提出了新的问题。本文根据国内外资料综述目前在HL诊断和鉴别诊断中的一些新进展和看法，供同道借鉴。WHO2001年淋巴造血系统肿瘤分类指出HL是一种特殊的B细胞淋巴瘤，其特点为少数的肿瘤细胞Reed-Sternberg细胞和Hodgkin细胞（H/R-S细胞）和多数的非肿瘤性炎细胞以及相关细胞构成复杂的图像；HL由在
2、发病机理、临床特点、免疫表型、分子遗传学以及于EB病毒的关系等方面均不同的两个大类组成：结节型淋巴细胞为主型和经典型；结节型淋巴细胞为主型和经典型；WHO2001年淋巴造血系统肿瘤分类指出H/R-S细胞存在克隆性的免疫球蛋白基因重排，HL的发病与EB病毒潜伏感染引起的细胞凋亡调控的异常有关；现代的治疗手段已经可以将大多数HL病人治愈。结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 +/-+/-弥漫性区域弥漫性区域经典的霍奇金淋巴瘤经典的霍奇金淋巴瘤 结节硬化型（结节硬化型（I I级和级和IIII级）级）混合细胞型混合细胞型 经典霍奇金氏淋巴瘤，富于淋巴细胞经典霍奇金氏淋巴瘤，
3、富于淋巴细胞 淋巴细胞减少型淋巴细胞减少型霍奇金淋巴瘤，不能分类霍奇金淋巴瘤，不能分类霍奇金淋巴瘤的分类霍奇金淋巴瘤的分类Hodgkins lymphoma(HL)Hodgkins lymphoma(HL)HLHL在我国的发病与存活在我国的发病与存活国内华西医院病理科曾在国内华西医院病理科曾在19991999年按照新的年按照新的WHOWHO分类草案和原有的分类草案和原有的RyeRye分类对一组分类对一组143143例例HLHL进行进行分型和随访。分型和随访。男女之比为男女之比为2.32.3：1 1。79%79%的病人发病年龄在的病人发病年龄在3030岁以下。岁以下。90%90%病人的首发部位为
4、颈部淋巴结。病人的首发部位为颈部淋巴结。按照新的按照新的WHOWHO分类组织学分型：分类组织学分型：NS 55NS 55例例（38.5%38.5%），），MC 51MC 51例（例（35.7%35.7%），），LR-CHL 17LR-CHL 17例例（12.0%12.0%）,LD 8例（例（5.6%），），LP 10例例（7.0%）。）。143143例中例中9999例有随访（例有随访（70.7%70.7%）。）。WHOWHO分型中以分型中以LR-CHLLR-CHL的五年存活率最高，达到的五年存活率最高，达到56.6%56.6%，其次，其次为为NS 55.8%NS 55.8%，MC 51.6%M
5、C 51.6%，LP 40.0%LP 40.0%，LD 0%LD 0%。经典的HL约占所有HL的95%发病高峰为双峰，第一个在10-35岁，第二个出现在60岁以上起源于外周B细胞的占98%，起源于外周T细胞的占2%CD30配体（CD30L）与TNF分子结构相似纵隔肿块常见于NS-CHL起源于外周B细胞的占98%，起源于外周T细胞的占2%H&RS cells CD45-EMA-BSPA+免疫表型的预后价值：Prognostic values of phenotypes in CHL在所谓的细胞期，可见明显的结节形成倾向，但胶原纤维的沉积不明显，在以小淋巴细胞为主的背景上，可见清楚的陷窝细胞分布于
6、结节内或者残余滤泡周围TCR gene rearrangement only 3 casesR-S细胞及其变种现在认为证实由于瘤细胞分泌的细胞因子进行性地使得T细胞，组织细胞，浆细胞和嗜酸性粒细胞聚集，并形成结节以取代原有的滤泡Histological grading of NS-HLHL在我国的发病与存活虽然HL和ALCL的区别近年来已经较为清楚，但是在临床病理实际工作中，仍然需要将LP-HL和富于T细胞的B细胞淋巴瘤，间变性大细胞淋巴瘤和NS-HL的鉴别诊断作为重点。系统性症状发热、夜汗、体重减少出现于约25%病人Fischer(1982)NS-CHL:syncytial霍奇金淋巴瘤的分类
7、Hodgkins lymphoma(HL)一般说来，肿瘤中的H&RS细胞表达的标记多或者过度表达某一种标记提示对于治疗反应不佳和/或较短的存活H/R-S细胞存在克隆性的免疫球蛋白基因重排，HL的发病与EB病毒潜伏感染引起的细胞凋亡调控的异常有关；在低倍镜下，有时看起来类似于HIV淋巴结病的晚期改变，要注意鉴别。病程极其惰性，对于治疗的反应好，可以长期的无瘤存活，到晚期的复发率高。CHL 一般表现为一侧颈部淋巴结肿大结外累及极其少见约50%病人为Stage I or II 纵隔肿块常见于NS-CHL系统性症状发热、夜汗、体重减少出现于约25%病人近来的研究表明，与先前的认为相反，组织学分型已经不
8、再成为决定预后的主要因素如果放弃治疗，CHL将呈中等程度的侵袭行性发展过程在进行正规治疗的情况下，7080%的病人可长期存活在疾病的早期（I期和II期），广野照射（extended field irradiation）是采用数十年的标准治疗方法，病人可获得极好的治愈率 但是，近年来由于广野照射的长期副作用，尤其是继发第二个实体性肿瘤的几率过高，使得大多数研究组放弃了这一方法 现在的标准治疗是受累区域的照射加上轻度化疗以控制复发 中期病人则采用受累部分的照射和中等强度的化疗晚期病人，传统的8个疗程的联合化疗加对于巨大瘤块和受累淋巴结的照射，但是仅有50-60%的病人治愈近来的做法是首次化疗采用强
9、化方案，如BEACOPP，可明显改善预后对于复发的CHL病人，近来报告大剂量化疗可改善无复发存活霍奇金病的病理诊断的困难霍奇金病的病理诊断的困难肿瘤性成分只占所有细胞总数的肿瘤性成分只占所有细胞总数的0.03%-3%炎性，肉芽肿性背景，可伴有或不伴有纤维化炎性，肉芽肿性背景，可伴有或不伴有纤维化各种成分的组合形成各种成分的组合形成“万花筒万花筒”（kaleidoscope)样样霍奇金病各种亚型，不同亚型在各个阶段的形态霍奇金病各种亚型，不同亚型在各个阶段的形态改变改变-谱系谱系鉴别诊断的种类繁多，如间变性大细胞淋巴瘤，鉴别诊断的种类繁多，如间变性大细胞淋巴瘤，鼻咽癌，病毒感染，肉芽肿性炎症等鼻
10、咽癌，病毒感染，肉芽肿性炎症等 霍奇金病可以看成是由肿瘤性的细胞成分霍奇金病可以看成是由肿瘤性的细胞成分R-SR-S细胞和反应性的细胞和间质成分组成的。细胞和反应性的细胞和间质成分组成的。典型的典型的R-SR-S细胞（诊断性细胞（诊断性R-SR-S细胞）是一种直径细胞）是一种直径2020至至5050 m m或更大的大细胞。具有丰富的稍嗜酸性或或更大的大细胞。具有丰富的稍嗜酸性或嗜碱性的，呈均质性或颗粒性胞浆，缺乏高尔基嗜碱性的，呈均质性或颗粒性胞浆，缺乏高尔基区的浅染区。细胞核呈双叶或多叶以致细胞看起区的浅染区。细胞核呈双叶或多叶以致细胞看起来像双核或多核细胞。来像双核或多核细胞。对于诊断性的
11、对于诊断性的R-SR-S细胞的最细胞的最低要求是：有双叶核，至少其中一叶核含有明显低要求是：有双叶核，至少其中一叶核含有明显的嗜酸性的核仁。的嗜酸性的核仁。单核单核R-S细胞或者细胞或者Hodgkin细胞细胞Hodgkin细胞的细胞的出现提示霍奇金病的可能。但只有出现提示霍奇金病的可能。但只有Hodgkin细胞的细胞的存在不能诊断为霍奇金病。存在不能诊断为霍奇金病。多形性多形性R-S细胞细胞细胞巨大，有明显的多形性和细胞巨大，有明显的多形性和富于染色质的核，类似于间变性癌或多形性肉瘤的富于染色质的核，类似于间变性癌或多形性肉瘤的改变。改变。“干尸干尸”细胞细胞凋亡的凋亡的R-S细胞或细胞或Ho
12、dgkin细胞。细胞。陷窝细胞陷窝细胞见于结节硬化型和混合细胞型。见于结节硬化型和混合细胞型。CD30lCD30单克隆抗体识别分子量为120kDa的糖蛋白，存在于激活后的淋巴样细胞，为细胞内，跨膜和细胞外三个部分构成，为TNF受体超家族成员之一l编码CD30的基因定位于染色体1q36lCD30配体（CD30L）与TNF分子结构相似lCD30分子的细胞外部分可被金属蛋白酶裂解，因此可以被测量出来lCD30表面分子测定值看来与肿瘤的大小和扩散有关，可能成为新的独立于年龄、种族、症状等的预后因素CD30阳性表达可分为l膜膜l胞浆内胞浆内Golgi区点状区点状l弥漫性弥漫性前两种阳性模式见于淋巴造血肿
13、瘤，包括HL、ALCL和某些大细胞淋巴瘤，但embryonic carcinoma也可出现弥漫性阳性见于非淋巴肿瘤，如胰腺癌、鼻咽癌、未分化癌、恶性黑色素瘤等因此，对于CD30阳性的病变，应当使用多种标记，如CK、黑色素瘤相关抗体、CEA和胎盘碱性磷酸酶等CHL中98%以上病例中的R-S细胞表达CD30，但强度不一抗原修复技术可以很好地修复福尔马林固定组织中的抗原，CD30染色效果良好Phenotypic findings-CD15CD15 是另一个有用的H&RS细胞标记CD15 阳性率在CHL约为80%CD15 阳性也见于粒细胞、极少数B细胞和T细胞淋巴瘤和某些非淋巴肿瘤H&RS cells
14、 CD45-EMA-BSPA+CD20+60-70%of CHL(EBV+)CD79a+much less common T-cell markers+few cases bcl-6 expression usually+PAX5&MUM1 usually+BOB.1&Oct2 usually-Single cell PCR TCR gene rearrangement only 3 cases clonal Ig gene rearrangements most CHL 1751例CHL的回顾性分析材料表明：l在以下标记的比较中，在以下标记的比较中，CD30 expression,CD15
15、positivity,CD20 staining,age,sex,histotype,stage,B cell symptoms,haemoglobin concentrations,and the erythrocyte sedimentation ratelCD15阴性病人复发率较高阴性病人复发率较高(p=0.0022),以及较低的存活以及较低的存活率率(p=0.0035)lCD20 阳性病人也存在同样情况阳性病人也存在同样情况lBcl-2,p53,p21和和PCNA表达与对于化疗的抵抗性和复发表达与对于化疗的抵抗性和复发有关有关l一般说来，肿瘤中的一般说来，肿瘤中的H&RS细胞表达的标记
16、多或者过度表细胞表达的标记多或者过度表达某一种标记提示对于治疗反应不佳和达某一种标记提示对于治疗反应不佳和/或较短的存活或较短的存活Clinical findings-treatment经典霍奇金氏淋巴瘤，富于淋巴细胞WHO分型中以LR-CHL的五年存活率最高，达到56.LP-HL的临床表现更加类似于“惰性”的B细胞淋巴瘤而不同于CHL。反应性成分，如浆细胞、上皮样组织细胞、嗜酸性粒细胞等明显可见。淋巴结的副皮质区弥漫性累及，被膜通常不受累，坏死罕见。Morphology of LR-CHL镜下特点为成片的瘤细胞浸润，其中部分呈陷窝细胞样改变，中心可有坏死。HL是一种特殊的B细胞淋巴瘤，其特点
17、为少数的肿瘤细胞Reed-Sternberg细胞和Hodgkin细胞（H/R-S细胞）和多数的非肿瘤性炎细胞以及相关细胞构成复杂的图像；II级占所有NSHL的15%25%，更为侵袭性。多于25%的结节内有多型性或网状细胞性的瘤细胞；TCR gene rearrangement only 3 casesLacular cells经典霍奇金氏淋巴瘤，富于淋巴细胞Clinical findingsLP-HL可以转化成弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），但即使转化，其预后也较原发性的DLBCL好得多。特点为大量的H/R-S细胞，其中有“木乃伊”细胞。前两种阳性模式见于淋巴造血肿瘤，包括HL、ALCL和
18、某些大细胞淋巴瘤，但embryonic carcinoma也可出现7%），LR-CHL 17例（12.H&RS cells CD45-EMA-BSPA+CD30配体（CD30L）与TNF分子结构相似NS-CHL在欧洲和美国是最常见的CHL亚型，占所有CHL的7580%在亚洲和中国占35%左右三大组织学特点为sclerosis,lacular cells,and nodular pattern（Lukes et al in 1966）Fischer(1982)lNodular pattern and sclerosislLacular cellslClassic H/R-S cellsNS-CH
19、L:cellular phase在所谓的细胞期，可见明显的结节形成倾向，但胶原纤维的沉积不明显，在以小淋巴细胞为主的背景上，可见清楚的陷窝细胞分布于结节内或者残余滤泡周围背景的小淋巴细胞与套细胞表型相似（CD20+,CD79+,CD5+,IgM+,IgD+,CD3-）现在认为证实由于瘤细胞分泌的细胞因子进行性地使得T细胞，组织细胞，浆细胞和嗜酸性粒细胞聚集，并形成结节以取代原有的滤泡结节内还可见到CD21+的滤泡树突状细胞（FDC），有报告FDC提示较好的预后镜下特点为成片的瘤细胞浸润，其中部分呈陷窝细胞样改变，中心可有坏死。可能被误诊为:l大细胞NHL（ALCL或DLBCL）、转移性黑色素瘤
20、、转移癌或者肉瘤、胸腺癌或生殖细胞肿瘤。l因此在鉴别诊断中，需要正确运用抗体。合体细胞的免疫表型为：CD3-，CD15+，CD20-/+，CD30+，CD45-，CD79a-，CK-，PLAP-，S-100-，HMB 45-，EMA-，ALK-。英国淋巴瘤观察组（BNLI）一再提出应当对NS分级：I级和II级。II级占所有NSHL的15%25%，更为侵袭性。但是这一结果并未得到所有研究报告的证实。WHO分类中将BNLI分级体系保留，试图在更大的系列中证实其价值。BNLI分级系统基于结节中的细胞丰富程度，硬化的程度和瘤细胞的数量和非典型性。II级的病例应当具有以下三种改变之一：l多于多于25%的
21、结节内有多型性或网状细胞性的瘤细胞；的结节内有多型性或网状细胞性的瘤细胞；l多于多于80%的结节出现纤维化或者纤维组织细胞性成的结节出现纤维化或者纤维组织细胞性成分；分；l多于多于25%的结节内出现多量的大而怪异或间变性瘤的结节内出现多量的大而怪异或间变性瘤细胞，并且小淋巴样成分不减少。细胞，并且小淋巴样成分不减少。但Harris等指出，是否对于NS进行分级，还需要更多的资料来证实。MC原本为Lukes等用来描述形态上介于淋巴细胞为主型和淋巴细胞减少型之间组织学亚型，后来Lukes又将所有的不能分类的HL均列入此型中，因而有了“字纸篓”的称号。WHO新分类认为MCHL是真正的一种亚型，并列出单
22、独的“不能分类”，因此现在的MC的范围较以往的小。MC约占所有HL的15%25%。国内报告占35.7%。组织学改变的特点为l淋巴结的副皮质区弥漫性累及，被膜通常不受累，坏死罕见。l累及区域中可见散在的经典的H/R-S细胞分布在弥漫性或模糊的结节性的炎性背景中，无结节性的硬化和纤维化。l反应性成分，如浆细胞、上皮样组织细胞、嗜酸性粒细胞等明显可见。l背景的小T淋巴细胞（CD3+CD57-）常围绕H/R-S细胞形成“玫瑰花环”。lH/R-S细胞容易见到，有的视野可达到10个以上。“木乃伊”细胞可见，而无“爆米花”细胞和陷窝细胞。结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤在LP-HL和CHL之间在自然史、与E
23、BV的关系、细胞形态学、免疫表型、分子生物学和临床行为上均存在有意义的差异。在淋巴结仅有部分累及，取材组织少，病变位于结外，HL的分型变得十分困难甚至不可能。弥漫纤维化造成淋巴结正常结构的完全破坏，可能剩余部分被膜。HL在我国的发病与存活Clinical findings在疾病的早期（I期和II期），广野照射（extended field irradiation）是采用数十年的标准治疗方法，病人可获得极好的治愈率近来的做法是首次化疗采用强化方案，如BEACOPP，可明显改善预后抗原修复技术可以很好地修复福尔马林固定组织中的抗原，CD30染色效果良好但只有Hodgkin细胞的存在不能诊断为霍奇金
24、病。霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL，原称霍奇金病Hodgkin disease，HD）的组织学和临床特点已为病理学家和肿瘤学家熟知。Fischer(1982)多于25%的结节内有多型性或网状细胞性的瘤细胞；霍奇金淋巴瘤，不能分类正如其命名指出的，镜下特点为淋巴样成分减少，可见绝对或者相对丰富的H/R-S细胞，以及不同程度的纤维化。病程极其惰性，对于治疗的反应好，可以长期的无瘤存活，到晚期的复发率高。但Harris等指出，是否对于NS进行分级，还需要更多的资料来证实。瘤细胞通常为CD30和CD15阳性。细胞核呈双叶或多叶以致细胞看起来像双核或多核细胞。NS-CHL:cell
25、ular phase此亚型实际上是Lennert早就提出的富于淋巴细胞的混合细胞型。组织学改变为在富于淋巴细胞的背景上出现嗜酸性粒细胞、硬化、典型的H/R-S细胞并且有CD30和CD15的表达。在1994年的REAL分类中将其称为富于淋巴细胞的经典型HL。经过1994和1995年由欧洲血液病理学会和欧洲淋巴瘤组织的两次工作会议，一致接受了富于淋巴细胞的经典型HL的存在，并且将其分为两个变种，即结节型和弥漫型。形态学上，绝大多数的LR-CHL病例为l结节性生长方式，散布有组织细胞（上皮样细胞），缺乏嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞，这些改变在低倍镜下极其类似于LP-HL。l部分肿瘤性细胞也可以出现“爆
26、米花”细胞样的改变，但是，仍然有许多肿瘤性细胞表现出典型的H/R-S细胞的特点。而且结节的外围常可见小的生发中心，有时有灶性的硬化。免疫表型分析显示l瘤细胞通常为CD30和CD15阳性。lCD20和CD79a的阳性率分别为32.5%和8.7%，远远低于LP-HL。l瘤细胞缺乏J链，lEMA的表达仅出现在少数病例，为弱阳性。l约50%的病例的H/R-S细胞为EBV阳性。l反应性成份由多量的表达IgD和IgM套细胞，l数量不等的CD3+CD57-T细胞组成。后者常围绕H/R-S细胞形成玫瑰花环。lCD21染色显示的滤泡树突状细胞组成松散的边界不清的网状 LR-CHL约占所有HL的6%左右。国内占1
27、2%。根据德国霍奇金淋巴瘤研究组和国际淋巴细胞为主型霍奇金病项目的资料，此种亚型的HL病人与NS-CHL和MC-CHL的病人有所不同：l年龄通常大于50岁，l病人中I-II期和膈上受累的较多，l少有出现巨大包快，体质性症状，l纵隔或结外受累。复发的可能性也高于其他的CHL亚型。l因此，LR-CHL的临床过程更加类似于LP-CHL。非常罕见，大约只占所有HL的1%。国内占5.6%。中位发病年龄为37岁，75%为男性。常伴有HIV感染，在发展中国家更为多见。累及位置为腹腔器官、腹膜后淋巴结和骨髓，浅淋巴结累及相对少见。发病时70%为IV期，B症状可达80%。临床过程与预后是各型HL中最差的。H/R
28、-S细胞存在克隆性的免疫球蛋白基因重排，HL的发病与EB病毒潜伏感染引起的细胞凋亡调控的异常有关；7%），LR-CHL 17例（12.特点为大量的H/R-S细胞，其中有“木乃伊”细胞。具有丰富的稍嗜酸性或嗜碱性的，呈均质性或颗粒性胞浆，缺乏高尔基区的浅染区。WHO分类中将BNLI分级体系保留，试图在更大的系列中证实其价值。这些进展对HL的病理诊断和鉴别诊断提出了新的问题。三大组织学特点为sclerosis,lacular cells,and nodular pattern（Lukes et al in 1966）大细胞淋巴瘤，通常是大细胞间变性，周围T细胞性和富于T细胞的大B细胞淋巴瘤因此，L
29、R-CHL的临床过程更加类似于LP-CHL。背景的小T淋巴细胞（CD3+CD57-）常围绕H/R-S细胞形成“玫瑰花环”。霍奇金淋巴瘤的分类Hodgkins lymphoma(HL)病程极其惰性，对于治疗的反应好，可以长期的无瘤存活，到晚期的复发率高。霍奇金病的病理诊断的困难临床过程与预后是各型HL中最差的。clonal Ig gene rearrangements most CHLClinical findingsCLASSIC HL数量不等的CD3+CD57-T细胞组成。非常罕见，大约只占所有HL的1%。在REAL分类和WHO分类中均将组织取材不足或者病变不典型的病例单独列为不能分类，目的
30、是为了将形态学上尽可能一致的亚型分出以便观察各亚型的临床病理联系。正如其命名指出的，镜下特点为淋巴样成分减少，可见绝对或者相对丰富的H/R-S细胞，以及不同程度的纤维化。LD可分为弥漫纤维化型和网状细胞型/肉瘤型两个变种。弥漫纤维化型弥漫纤维化型弥漫纤维化造成淋巴结正常结构的完全破坏，可能剩余部分被膜。特点为：l细胞密度地，缺乏小淋巴细胞。l弥漫的在偏光显微镜下无双折光的网状纤维增多，网状纤维可包绕肿瘤性细胞，在淋巴窦周围有无定型的前胶原沉积。lH/R-S细胞的数量不一，且形态可变异。在低倍镜下，有时看起来类似于HIV淋巴结病的晚期改变，要注意鉴别。网状细胞型网状细胞型/肉瘤型肉瘤型特点为大量
31、的H/R-S细胞，其中有“木乃伊”细胞。有时可见多形性H/R-S细胞明显增多，形成类似肉瘤样的图像。与间变性的大细胞淋巴瘤难以区别。淋巴结的受累为弥漫性。小淋巴细胞、组织细胞和粒细胞缺乏。常有灶性坏死。如果有结节形成，则应诊断为结节硬化型II级。：现在国外现在国外LD-CHL的诊断越来越少。对于过去诊的诊断越来越少。对于过去诊断为断为LD-CHL的病例的再评价显示大多数病例被的病例的再评价显示大多数病例被再分类为：再分类为：NS-CHLII级级大细胞淋巴瘤，通常是大细胞间变性，周围大细胞淋巴瘤，通常是大细胞间变性，周围T细细胞性和富于胞性和富于T细胞的大细胞的大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤真正的真正
32、的LD-CHL病例极为少见（小于病例极为少见（小于5%），国内），国内以往诊断的以往诊断的LD-CHL多数是混合细胞型多数是混合细胞型霍奇金病各组织学亚型在病程中的转变霍奇金病各组织学亚型在病程中的转变：结节硬化型结节硬化型霍奇金病不转变为其他亚型，而是霍奇金病不转变为其他亚型，而是按照细胞期按照细胞期结节形成结节形成融合融合纤维化发展。纤维化发展。混合细胞型混合细胞型可以转为所谓的淋巴细胞减少型。可以转为所谓的淋巴细胞减少型。在接受放射治疗而未接受化学治疗的在照射区在接受放射治疗而未接受化学治疗的在照射区外有复发的病人，复发病灶一般维持原有的组外有复发的病人，复发病灶一般维持原有的组织学分型
33、。织学分型。另外要注意的是霍奇金病的病人，可自发地或另外要注意的是霍奇金病的病人，可自发地或由于治疗发生非霍奇金淋巴瘤和白血病由于治疗发生非霍奇金淋巴瘤和白血病。霍奇金病各组织学亚型在病程中的转变霍奇金病各组织学亚型在病程中的转变：HL的组织学分型应用治疗前的活检材料。放的组织学分型应用治疗前的活检材料。放射和化学治疗可以引起灶性坏死、纤维化和显射和化学治疗可以引起灶性坏死、纤维化和显著的核畸形变，治疗后的活检材料无法进行正著的核畸形变，治疗后的活检材料无法进行正确的病理学分型。确的病理学分型。各亚型的命名与相应的镜下改变之间的关系不各亚型的命名与相应的镜下改变之间的关系不是平行的。如一例淋巴
34、细胞为主型或混合细胞是平行的。如一例淋巴细胞为主型或混合细胞型的病例，如有纤维组织束出现，可能被诊断型的病例，如有纤维组织束出现，可能被诊断为结节硬化型；淋巴细胞减少型中，淋巴细胞为结节硬化型；淋巴细胞减少型中，淋巴细胞的数量越多，就越容易误为混合细胞型。的数量越多，就越容易误为混合细胞型。淋巴细胞为主型淋巴细胞为主型约占所有HL的4%5%，国内报告为7%。在欧洲被称为“结节型副肉芽肿”（nodular paragranuloma）。这一型的HL与经典的HL的唯一相同之处在于组织学上均可见散在的少数大细胞位于丰富的淋巴细胞背景中。在其它方面，如细胞形态、免疫表型、分子生物学改变和临床行为上两者
35、均完全不同。这也是为什么在新的WHO分类中将两者分开的理由。这也是为什么在新的WHO分类中将两者分开的理由。因此，对于CD30阳性的病变，应当使用多种标记，如CK、黑色素瘤相关抗体、CEA和胎盘碱性磷酸酶等多于25%的结节内出现多量的大而怪异或间变性瘤细胞，并且小淋巴样成分不减少。H/R-S细胞容易见到，有的视野可达到10个以上。细胞密度地，缺乏小淋巴细胞。临床过程与预后是各型HL中最差的。特点为大量的H/R-S细胞，其中有“木乃伊”细胞。CD30配体（CD30L）与TNF分子结构相似关于霍奇金病的分类的演进，实际上反映了三十多年来在淋巴瘤的病理形态学、免疫表型、分子生物学和临床治疗等方面的研
36、究上的进展。大细胞淋巴瘤，通常是大细胞间变性，周围T细胞性和富于T细胞的大B细胞淋巴瘤弥漫性阳性见于非淋巴肿瘤，如胰腺癌、鼻咽癌、未分化癌、恶性黑色素瘤等病变通常累及单个的颈部、腋下或腹股沟淋巴结而不是成组的淋巴结。背景的小淋巴细胞与套细胞表型相似（CD20+,CD79+,CD5+,IgM+,IgD+,CD3-）背景的小T淋巴细胞（CD3+CD57-）常围绕H/R-S细胞形成“玫瑰花环”。HL的组织学分型只能基于发病时的淋巴结活检进行，脾脏、骨髓和结外侵犯不能作为分型材料，治疗后的淋巴结活检或者其他组织材料也不能作为分型依据后者常围绕H/R-S细胞形成玫瑰花环。在1994年的REAL分类中将其
37、称为富于淋巴细胞的经典型HL。H/R-S细胞存在克隆性的免疫球蛋白基因重排，HL的发病与EB病毒潜伏感染引起的细胞凋亡调控的异常有关；R-S细胞及其变种多于80%的结节出现纤维化或者纤维组织细胞性成分；形态学改变形态学改变绝大多数的绝大多数的LP-HL的生长方式为结节型，或者至少部的生长方式为结节型，或者至少部分为结节型。全部为弥漫型的病例极其少见。分为结节型。全部为弥漫型的病例极其少见。在典型病例，模糊的结节内可见到散在的上皮样细胞，在典型病例，模糊的结节内可见到散在的上皮样细胞，其间的单个分布的肿瘤性的细胞称为其间的单个分布的肿瘤性的细胞称为L&H型型R-S细胞细胞或或“爆米花爆米花”细胞
38、细胞(。“爆米花爆米花”细胞大小类似免疫母细胞或者更大，常为细胞大小类似免疫母细胞或者更大，常为单核，部分为多叶（核有皱或分叶状）。染色质呈泡单核，部分为多叶（核有皱或分叶状）。染色质呈泡状，核膜薄，核仁常为多个，嗜碱性，较典型的状，核膜薄，核仁常为多个，嗜碱性，较典型的R-S细胞的核仁小。环形的胞浆少，嗜碱性。偶尔可见有细胞的核仁小。环形的胞浆少，嗜碱性。偶尔可见有的瘤细胞呈现的瘤细胞呈现R-S细胞或者陷窝细胞样改变和少量的细胞或者陷窝细胞样改变和少量的纤维化。纤维化。免疫表型免疫表型“爆米花”细胞与典型的H/R-S细胞具有完全不同的免疫表型：lCD45+，CD19+，CD20+，CD22+
39、，CD79a+，J chain+/-，EMA+/-，CD30-和CD15-。单轻链表达。近年新发现的转录因子Oct 2和其协同因子BOB.1在“爆米花”细胞均为强阳性，CHL的H/R-S细胞均为阴性。Oct2是一种转录因子，可激活免疫球蛋白基因的promoter而调节免疫球蛋白的合成。关于“爆米花”细胞的起源，来自生发中心的说法有较为强烈的支持证据：l瘤细胞表达bcl-6基因产物、CD40和CD86；l瘤细胞为CD4+/CD57+T细胞形成的花环围绕，与正常的生发中心及PTGC中的现象相似；l结节内存在着CD21+/CD35+的滤泡树突状细胞网也与正常生发中心相似分子遗传学研究发现：分子遗传学
40、研究发现：l单个细胞PCR分析证实“爆米花”细胞来源于生发中心B细胞，存在单克隆性Ig基因重排，即单克隆性增生。l发现在半数以上的病例Ig基因的可变区存在高比例的体细胞突变，提示肿瘤细胞和其前体细胞出现功能性的抗原受体基因表达。这一点也不见于CHL病例。与CHL的病例中有60%的病例的肿瘤细胞显示EB病毒感染相反，LPHL的popcorn cells为EBER1/2阴性，LMP-1阴性关于霍奇金病的分类的演进，实际上反映了关于霍奇金病的分类的演进，实际上反映了三十多年来在淋巴瘤的病理形态学、免疫表三十多年来在淋巴瘤的病理形态学、免疫表型、分子生物学和临床治疗等方面的研究上型、分子生物学和临床治
41、疗等方面的研究上的进展。的进展。新的新的WHO分类在实施中还有一些问题要解分类在实施中还有一些问题要解决，对于霍奇金淋巴瘤分类的再认识还在继决，对于霍奇金淋巴瘤分类的再认识还在继续中续中不能分类的不能分类的HLHL在淋巴结仅有部分累及，取材组织少，病变位于结外，HL的分型变得十分困难甚至不可能。在以往，此类病例被归入混合细胞型。在REAL分类和WHO分类中均将组织取材不足或者病变不典型的病例单独列为不能分类，目的是为了将形态学上尽可能一致的亚型分出以便观察各亚型的临床病理联系。WHO2001年淋巴造血系统肿瘤分类指出HL是一种特殊的B细胞淋巴瘤，其特点为少数的肿瘤细胞Reed-Sternber
42、g细胞和Hodgkin细胞（H/R-S细胞）和多数的非肿瘤性炎细胞以及相关细胞构成复杂的图像；HL由在发病机理、临床特点、免疫表型、分子遗传学以及于EB病毒的关系等方面均不同的两个大类组成：结节型淋巴细胞为主型和经典型；结节型淋巴细胞为主型和经典型；WHO2001年淋巴造血系统肿瘤分类指出H/R-S细胞存在克隆性的免疫球蛋白基因重排，HL的发病与EB病毒潜伏感染引起的细胞凋亡调控的异常有关；现代的治疗手段已经可以将大多数HL病人治愈。由于免疫组织化学和分子生物学研究的进展，99%的HL病例现已被认为是一种生发中心相关的B细胞淋巴瘤。在LP-HL和CHL之间在自然史、与EBV的关系、细胞形态学、
43、免疫表型、分子生物学和临床行为上均存在有意义的差异。虽然HL和ALCL的区别近年来已经较为清楚，但是在临床病理实际工作中，仍然需要将LP-HL和富于T细胞的B细胞淋巴瘤，间变性大细胞淋巴瘤和NS-HL的鉴别诊断作为重点。国内对于霍奇金病的认识目前与国际水平尚有一国内对于霍奇金病的认识目前与国际水平尚有一定的差距，表现在：定的差距，表现在：l切片质量不佳是诊断不明或者误诊的主要原因切片质量不佳是诊断不明或者误诊的主要原因之一；之一；l对于典型霍奇金病的诊断过于强调诊断性对于典型霍奇金病的诊断过于强调诊断性R-S细胞的作用，对于背景的认识不够；细胞的作用，对于背景的认识不够；l对于结节性副肉芽肿（
44、淋巴细胞为主型何杰金对于结节性副肉芽肿（淋巴细胞为主型何杰金病）的认识较少；病）的认识较少；l对结节硬化型的细胞期和合体细胞性的认识不对结节硬化型的细胞期和合体细胞性的认识不够等。够等。国内对于霍奇金病的认识目前与国际水平国内对于霍奇金病的认识目前与国际水平尚有一定的差距，表现在：尚有一定的差距，表现在：l霍奇金淋巴瘤与病毒感染和外周霍奇金淋巴瘤与病毒感染和外周T细胞细胞淋巴瘤的区别还有较多的问题淋巴瘤的区别还有较多的问题l间变性大细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤和HD的鉴别问题的鉴别问题l对于旧的对于旧的Rye分类的理解尚存在一些分类的理解尚存在一些问题，对于新的分类十分陌生问题，对于新的分类
45、十分陌生l从发展的眼光来看，迟早是要走和国从发展的眼光来看，迟早是要走和国际接轨的道路的际接轨的道路的WHO2001年淋巴造血系统肿瘤分类指出HL是一种特殊的B细胞淋巴瘤，其特点为少数的肿瘤细胞Reed-Sternberg细胞和Hodgkin细胞（H/R-S细胞）和多数的非肿瘤性炎细胞以及相关细胞构成复杂的图像；HL由在发病机理、临床特点、免疫表型、分子遗传学以及于EB病毒的关系等方面均不同的两个大类组成：结节型淋巴细胞为主型和经典型；结节型淋巴细胞为主型和经典型；经典的HL约占所有HL的95%发病高峰为双峰，第一个在10-35岁，第二个出现在60岁以上起源于外周B细胞的占98%，起源于外周T
46、细胞的占2%CHL 一般表现为一侧颈部淋巴结肿大结外累及极其少见约50%病人为Stage I or II 纵隔肿块常见于NS-CHL系统性症状发热、夜汗、体重减少出现于约25%病人1751例CHL的回顾性分析材料表明：临床过程与预后是各型HL中最差的。多于25%的结节内有多型性或网状细胞性的瘤细胞；复发的可能性也高于其他的CHL亚型。细胞密度地，缺乏小淋巴细胞。在LP-HL和CHL之间在自然史、与EBV的关系、细胞形态学、免疫表型、分子生物学和临床行为上均存在有意义的差异。II级的病例应当具有以下三种改变之一：病人中I-II期和膈上受累的较多，但Harris等指出，是否对于NS进行分级，还需要
47、更多的资料来证实。BOB.在REAL分类和WHO分类中均将组织取材不足或者病变不典型的病例单独列为不能分类，目的是为了将形态学上尽可能一致的亚型分出以便观察各亚型的临床病理联系。弥漫性阳性见于非淋巴肿瘤，如胰腺癌、鼻咽癌、未分化癌、恶性黑色素瘤等正如其命名指出的，镜下特点为淋巴样成分减少，可见绝对或者相对丰富的H/R-S细胞，以及不同程度的纤维化。Morphological findings 形态学改变“干尸”细胞凋亡的R-S细胞或Hodgkin细胞。HL是一种特殊的B细胞淋巴瘤，其特点为少数的肿瘤细胞Reed-Sternberg细胞和Hodgkin细胞（H/R-S细胞）和多数的非肿瘤性炎细胞
48、以及相关细胞构成复杂的图像；发病高峰为双峰，第一个在10-35岁，第二个出现在60岁以上CD20+60-70%of CHL(EBV+)在淋巴结仅有部分累及，取材组织少，病变位于结外，HL的分型变得十分困难甚至不可能。从发展的眼光来看，迟早是要走和国际接轨的道路的多于25%的结节内有多型性或网状细胞性的瘤细胞；H&RS cells CD45-EMA-BSPA+CD20+60-70%of CHL(EBV+)CD79a+much less common T-cell markers+few cases bcl-6 expression usually+PAX5&MUM1 usually+BOB.1&
49、Oct2 usually-Single cell PCR TCR gene rearrangement only 3 cases clonal Ig gene rearrangements most CHL 与CHL的病例中有60%的病例的肿瘤细胞显示EB病毒感染相反，LPHL的popcorn cells为EBER1/2阴性，LMP-1阴性关于霍奇金病的分类的演进，实际上反映了关于霍奇金病的分类的演进，实际上反映了三十多年来在淋巴瘤的病理形态学、免疫表三十多年来在淋巴瘤的病理形态学、免疫表型、分子生物学和临床治疗等方面的研究上型、分子生物学和临床治疗等方面的研究上的进展。的进展。新的新的WHO分类在实施中还有一些问题要解分类在实施中还有一些问题要解决，对于霍奇金淋巴瘤分类的再认识还在继决，对于霍奇金淋巴瘤分类的再认识还在继续中续中
