1、 骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征(MDS)(MDS)的诊断和治疗进展的诊断和治疗进展 1.概概 念念MDS是一组是一组造血干造血干/祖细胞祖细胞恶性克隆性疾病恶性克隆性疾病骨髓病态造血，血细胞质和量异常骨髓病态造血，血细胞质和量异常高风险进展为急性髓细胞白血病（高风险进展为急性髓细胞白血病（sAML）2.发发 病病 率率 地地 区区 调查人数调查人数 年龄年龄(岁岁)发病率发病率(/105）英国英国Boumemouth 1388 55 80.0欧美国家欧美国家 5059 5.3 6069 15.0 7079 49.0 80 89.0丹麦丹麦Odense 2617048 60%或或15%有
2、核红大小不均有核红大小不均,有伪足有伪足,核巨幼样变、多核、花瓣核巨幼样变、多核、花瓣 样、碎裂，胞浆多嗜性样、碎裂，胞浆多嗜性,可见点彩、可见点彩、H-J小体、空泡，小体、空泡，成熟红细胞大小不均，大成熟红细胞大小不均，大/卵园形卵园形粒粒 系系 原始细胞增多，可见原始细胞簇原始细胞增多，可见原始细胞簇 核浆发育不平衡、幼核老浆、巨幼样变、双核、分核浆发育不平衡、幼核老浆、巨幼样变、双核、分 叶少，胞浆染色不匀，颗粒少，可见叶少，胞浆染色不匀，颗粒少，可见Auer体体巨核系巨核系 淋巴样微巨核、单园核、多园核、大单园核、多淋巴样微巨核、单园核、多园核、大单园核、多 分叶核、少颗粒巨核、巨大血
3、小板分叶核、少颗粒巨核、巨大血小板 6.FAB（1982）分型）分型 分型分型 BM原始原始 PB原始原始 BM环状铁环状铁 PB单核单核 Auer 细胞细胞(%)细胞细胞(%)粒幼细胞粒幼细胞(%)细胞细胞(109/L)体体 RA 5 1 15 不定不定 -RARS 5 15 不定不定 -RAEB 520 1-5 不定不定 5 不定不定 1 -7.376例例MDS FAB分型分型分型分型 例数例数%RA 167 44.4RARS 17 4.5RAEB 149 39.6RAEBT 43 11.5合计合计 376 100.0不包括不包括CMML 8.MIC分类分类(1987)肯定了以细胞形态学为
4、基础的肯定了以细胞形态学为基础的FAB分型分型增加细胞化学、免疫细胞化学技术，以鉴别原始粒、红、增加细胞化学、免疫细胞化学技术，以鉴别原始粒、红、巨核及淋巴细胞巨核及淋巴细胞提出提出pMDS的骨髓组织学特征的骨髓组织学特征重点阐述重点阐述MDS的细胞遗传学异常的细胞遗传学异常,强调在临床转归、强调在临床转归、形态学和核型异常方面形态学和核型异常方面tMDS比比pMDS更为严重更为严重 9.WHO（2000）分类）分类难治性贫血难治性贫血 伴有环状铁粒幼细胞（伴有环状铁粒幼细胞（RARS）不伴有环状铁粒幼细胞（不伴有环状铁粒幼细胞（RA）难治性血细胞减少伴有多系增生异常（难治性血细胞减少伴有多系
5、增生异常（RCMD）难治性贫血伴有原始细胞过多（难治性贫血伴有原始细胞过多（RAEB）5q-综合征综合征骨髓增生异常综合征，不能分类（骨髓增生异常综合征，不能分类（MDS-U）10.WHO分类与分类与FAB分型的差异分型的差异确定确定RA及及RARS血细胞发育异常多限于红系，按血细胞发育异常多限于红系，按骨髓原始细胞骨髓原始细胞%,RAEB又分又分2个亚型个亚型:型型5%10%,型型10%20%划出划出WBC13109/L 的的CMML及及RAEBT分别归分别归属属MDS/MPD及白血病及白血病增加增加RCMD、5q-综合征及综合征及MDS-U三种类型三种类型11.RCMDPB 二三系血细胞减
6、少二三系血细胞减少 原始细胞原始细胞1%，单核细胞，单核细胞1109/LBM 二三系髓系细胞各有二三系髓系细胞各有10%细胞细胞 发育异常，原始细胞发育异常，原始细胞5%无无Auer体体染色体异常和预后较染色体异常和预后较RA/RARS差差 12.5q-综综 合合 征征临床临床 老年女性老年女性,病情平稳病情平稳,脾大较多见脾大较多见,存活期存活期 长长,转白率低转白率低PB 大细胞性贫血大细胞性贫血,白细胞中度减少，血小板正常白细胞中度减少，血小板正常 或偏高或偏高BM 常见低分叶巨核细胞常见低分叶巨核细胞,微巨核明显增多微巨核明显增多染色体染色体 单纯单纯5q-（5q31-33）13.MD
7、S-UPB 中性粒细胞或血小板减少，无或偶中性粒细胞或血小板减少，无或偶 有原始细胞有原始细胞BM 发育异常仅限于粒系或巨核系一系发育异常仅限于粒系或巨核系一系 原始细胞原始细胞5%无无Auer体体 14.增生低下性增生低下性MDS统计统计MDS 1589例例,其中低增生其中低增生MDS 245例例,占占15.4%（8.2%38%）PB 大细胞性贫血大细胞性贫血,至少二系细胞发育异常至少二系细胞发育异常BM 增生减低增生减低,至少二系细胞发育异常至少二系细胞发育异常,淋巴细胞淋巴细胞50%骨髓活检骨髓活检 造血细胞容积减少造血细胞容积减少,60岁以下岁以下30%,60岁以岁以 上上20%N-A
8、LP 阳性率阳性率60%，积分，积分100 15.tMDS病因病因 接受放疗、化疗、接受放疗、化疗、IST,接触致癌物质接触致癌物质,如如 放射线、烷化剂、苯制剂等放射线、烷化剂、苯制剂等临床临床 形态学异常累及多系形态学异常累及多系,程度严重程度严重,临床进展临床进展 快快,存活时间短存活时间短染色体染色体 核型异常发生率高核型异常发生率高,且多为复杂异常且多为复杂异常 16.MDS实验室检查实验室检查形态学形态学 PB：三系减少数、原始细胞、发育异常、三系减少数、原始细胞、发育异常、Auer体体 BM：同上，：同上，N-ALP、有核红、有核红PAS、环状铁粒幼细胞、环状铁粒幼细胞、微巨核酶
9、标微巨核酶标 BM活检：三系发育异常、活检：三系发育异常、AL1P、纤维化、纤维化溶血试验溶血试验 Coombs、Ham、COF、mCLST、CD55、CD59 血清血清FA、B12祖细胞培养祖细胞培养 BFU-E、CFU-E、cFU-GM/CFU-GM、CFU-Meg髓系相关抗原髓系相关抗原 CD13、CD33、CD34、CD15染色体染色体 核型、核型、SCD基因表达基因表达 ras、fms、p53、WTI、bcl-2、c-myc、fas、axl 表表 达，达，erb-A、erb-B重排重排,降钙素甲基化降钙素甲基化 17.成人及儿童成人及儿童MDS外周血细胞减少数比较外周血细胞减少数比较
10、 细胞减少细胞减少 成人成人 儿童儿童 一系一系（%）14.6 10.6 二系二系*（%）25.4 47.9 三系三系*（%）60.0 41.5 *成人与儿童比较成人与儿童比较 P0.05 18.骨髓骨髓CD41+淋巴样微巨核淋巴样微巨核 病种病种 例数例数 淋巴样微巨核淋巴样微巨核 例数例数%个个/片片NS 7 0 0 0HA 5 0 0 0ITP 24 4 16.6 0.46MDS 60 56 93.3 34.5 19.医科院血研所医科院血研所(2000)MDS骨髓造血干骨髓造血干/祖细胞异常祖细胞异常分组分组 例数例数 CFU-GM(/2105)BFU-E(/2105)IL-3+EPO
11、SCF+IL-3+EPO IL-3+EPO SCF+IL-3+EPO NS 9 10.44.3 36.57.1 42.324.1 99.735.6MDS 17 9.88.1 11.67.5 43.420.6 61.527.7 20.河南省人民医院河南省人民医院(1999)骨髓增殖细胞核抗原骨髓增殖细胞核抗原(PCNA)+表达率表达率病种病种 例数例数 PCNA+表达率表达率(%)积分值积分值 NS 10 12.32.3 9817CAA 14 5.23.1 3814AML 10 34.56.7 46846MDS 36 22.62.7 25438 RA 21 16.51.3 17615 RAEB
12、9 21.53.2 27818 RAEBT 6 27.53.9 3643221.医科院血研所医科院血研所(2000)BMMNC C-kit受体受体(CD117)表达表达分型分型 例数例数 表达率表达率(%)NS 10 3.041.49RA 6 5.122.13RAEB 11 7.381.66RAEBT 5 16.855.89sAML 7 32.4318.16 22.医科院血研所医科院血研所(1999)BMMNS中髓系抗原表达阳性率中髓系抗原表达阳性率(%)分型分型 例数例数 CD3 CD33 CD34 CD15 NS 6 11.72.1 16.83.3 7.09 45.55.6RA RARS
13、12 18.62.1 18.23.3 2.81 36.44.1RAEB 12 24.52.9 21.32.6 8.52 30.33.7RAEBT 8 25.52.7 23.64.7 11.13 30.93.2 23.MDS常见染色体异常常见染色体异常 分型与染色体异常分型与染色体异常染色体染色体 异常频率异常频率(%)分型分型 异常频率异常频率(%)畸变数畸变数(个个)5 20.8 RA RARS 60 3.2 8 16.9 tMDS 98 5.3 20 6.4 24.WT1 基基 因因 表表 达达 组组 WT1(+)组组 WT1(+)分型分型 例数例数 例数例数%例数例数 例数例数%NS 1
14、0 0 0 10 0 0RA/RARS 20 4 20.0 7 0 0RAEB/RAEBT 17 8 47.1 17 12 70.6sAML 4 3 75.0 6 4 66.7AML 15 12 80.025.医科院血研所医科院血研所(1998)Evil 基基 因因 表表 达达 Evil (+)分组分组 例数例数 例数例数%NS 8 0 0MDS 30 15 50.0 RA 8 1 12.5 RAEB 13 8 61.5 RAEBT 9 6 66.7sAML 11 6 54.5AML 34 5 14.726.MDS Evil 基基 因因 表表 达达 RA RAEB/RAEBT 总计总计 例数例
15、数 例数例数%例数例数%例数例数%Dreyfus 21 1/9 11.1 7/12 58.3 8 38.1(1995）Ohyashiki 31 2/20 10.0 8/11 72.2 10 32.3(1995)医科院血研所医科院血研所 30 1/8 12.5 14/22 63.6 15 48.5(1998)27.河南医大一院河南医大一院(1999)MDS血清降钙素血清降钙素(hCT)、降钙素基因相关肽、降钙素基因相关肽(CGRP)测定测定分组分组 例数例数 hCT(ng/L)CGRP(Pg/L)NS 20 76.2313.58 42.0815.32RA RARS 27 106.7723.81
16、67.0130.88RAEB RAEBT 18 136.4933.74 89.3429.75AML 40 137.2033.74 92.6132.95MDS与与NS比较比较P0.01,RA组与组与RAEB组比较组比较P0.05 28.医科院血研所医科院血研所(1999)分析分析RA86例例,中位年龄中位年龄48(1877)岁岁 中位随访时间中位随访时间74(60209)个月个月 RA 的的 转转 化化 转化类型转化类型 例数例数%AL 24 27.9 RAEBT 3 3.5 RAEB 7 8.1 未转化未转化 52 60.5 转化转化34例例(39.5%)29.MIC协作组协作组(1988)M
17、DS亚型与转白率亚型与转白率分型分型 1年转白率年转白率(%)总转白率总转白率(%)RA RARS 11 812RAEB RAEBT 2746 4460 约约21%的的MDS最终转化为最终转化为AL 30.广州医学院一附院广州医学院一附院(1999)分析成人分析成人MDS 579例例,转白转白90例例(15.5%)儿童儿童440例例,转白转白84例例(19.1%)成人及儿童成人及儿童MDS转白类型比较转白类型比较白血病类型白血病类型 成人成人(%)儿童儿童(%)粒粒 48.3 50.0 单单*32.1 8.1 红白红白 10.9 9.5 粒单粒单 7.6 8.0 淋淋*1.1 23.0 混合混
18、合 0 1.4*成人与儿童比较成人与儿童比较 P0.0531.Sole(2000)骨髓原始细胞与转白率骨髓原始细胞与转白率原始细胞原始细胞(%)1年转白率年转白率(%)20 35 P1%23 9 39.1(-)39 0 0 34.Juvonen(1999)cFU-GM/CFU-GM与转白率与转白率 分分 组组 转白率转白率(%)正常正常 33异常异常:cFU-GM CFU-GM 56 比值常比值常5 异常组异常组2、3、5年转白率分别为年转白率分别为65%、83%、93%35.More(1993)408例例pMDS分析分析骨髓原始细胞、染色体核型与转白率骨髓原始细胞、染色体核型与转白率 分组分
19、组 2年转白率年转白率(%)低危低危(0)8 中危中危(1/2)40 高危高危(1+2)68分组依据分组依据:1.BM原始细胞原始细胞10%,2.复杂染色体核型复杂染色体核型 36.医科院血研所医科院血研所(1989)35例例RA分析分析 SCD 与与 转转 白白 率率 转为转为RAEB、RAEBT/AMLSCD 例数例数 例数例数%时间时间(月月)(-)17 13 76.5 17.5(1141)(+)18 1 5.6 4.5SCD(-)M2细胞细胞20%,(+)25%37.Davis(1998)Bc1-2基因与转白基因与转白分组分组 bcl-2蛋白阳性率蛋白阳性率(%)RA/RARS 9.9
20、2.6RAEB/RAEBT 26.43.6sAML 57.417.9 38.Greenberg(1977)分析分析816例例pMDS 国国 际际 预预 后后 积积 分分 系系 统统(IPSS)预后因素预后因素 积积 分分 值值 0 0.5 1 1.5 2BM原始细胞原始细胞(%)5 510 -1120 2130染色体核型染色体核型*好好 中中 差差PB细胞减少数细胞减少数 0/1 2/3 *好（低危）好（低危）正常核型、正常核型、-y、5q-、20q-中（中危）中（中危）+8及其他及其他差（高危）差（高危）-7/7q-、复杂核型或核型演变、复杂核型或核型演变 Hb100g/L、ANC1.510
21、9/L、PT4,占占54.6%染色体核型异常染色体核型异常,占占66.7%SCD(-)占占61.9%42.低低 危危 MDS 的的 治治 疗疗治疗方法治疗方法 药药 物物中医药中医药雄激素雄激素 康力龙、达那唑、安雄、羟甲雄酮康力龙、达那唑、安雄、羟甲雄酮细胞因子细胞因子 EPO、G-CSF、GM-CSF、IL-3、TPO免疫抑制免疫抑制 ATG、CsA、Pred、MP诱导分化诱导分化 ATRA、VitD3、As2O3、IFN-、Amifostine小剂量化疗小剂量化疗 Ara-C、Har、AcR、IDA、VP16、HU、马法兰、马法兰联合治疗联合治疗 以上两种药以上的联合以上两种药以上的联合
22、 43.EPO治疗低危治疗低危MDS剂量剂量50300u/kgd,皮下皮下,qod,疗程疗程312个月个月EPO的有效率为的有效率为20%25%意大利随机双盲试验证明意大利随机双盲试验证明EPO对低危对低危MDS的有的有效率为效率为36.8%（14/38例）例）EPO适用于血清适用于血清EPO200u/L,无明显输血要求无明显输血要求 的患者的患者ATRA与与EPO有协同作用有协同作用44.EPO治疗治疗MDS疗效预测疗效预测变量变量 值值 积分积分 值值 积分积分输血量输血量 2u/月月 1血清血清EPO 500u/L 1 积分积分0、1、2，有效率分别为，有效率分别为74%、23%、7%4
23、5.G-CSF/GM-CSF适用于中性粒细胞减少适用于中性粒细胞减少,伴有感染的低危伴有感染的低危MDS剂量剂量60200g/m2d,疗程疗程28周周中性粒细胞增加者中性粒细胞增加者50%70%G-CSF+EPO的有效率为的有效率为40%46.国际健康委员会（国际健康委员会（1998）ATG治疗低增生治疗低增生MDS依赖输血的依赖输血的RA、RAEB25例例剂量剂量40mg/kgd4结果结果 疗效疗效 例数例数%CR 3 12 有效有效 8 32 不需输血不需输血 11 44 38月生存率为月生存率为84%47.Jonasova（1998）CsA治疗治疗MDS-RA骨髓增生减低骨髓增生减低9例
24、，增生正常和增高例，增生正常和增高7例例剂量剂量56mg/kgd，疗程，疗程3个月个月结果结果 CR4例例(25%),有效有效13例例(81%)WBC增加增加5例例(31%),PT增加增加7例例(44%)不需输血不需输血10/11例（例（91%）48.Amifostine（Ethyol）治疗）治疗MDS Amifostine是一种含巯基的磷酸化的有机物是一种含巯基的磷酸化的有机物,对对MDS的前体细胞有营养作用的前体细胞有营养作用,并促进造血并促进造血 曾报告曾报告18例例,15例例(83.3%)有效有效 剂量剂量 200mg/m2 iv tiw 结果结果 WBC增加增加78%,PT增加增加4
25、3%,输血明显输血明显 减少减少33%49.低危低危MDS联合方案举例联合方案举例 方案组成方案组成 剂量剂量 疗程疗程(月月)有效率有效率(%)费城费城 ATRA 100mg/m2d 6 8/23(34.8)VitE 800mg/d EPO 150300u/kg tiw法兰克福法兰克福 ATRA 25mg/m2d 12 6/17(35.3)IFN-150万万u Biw G-CSF 100480g/d北京协和北京协和 ATRA 10mg/d 6 6/16(37.5)康力龙康力龙 28mg/d 碳酸锂碳酸锂 0.250.75g/d50.高危组高危组MDS的治疗的治疗治疗方法治疗方法 CR率率(%
26、)诱导分化剂诱导分化剂 5-Aza 18拓朴异构酶抑制剂拓朴异构酶抑制剂 Topotecan 28强烈化疗强烈化疗(IC)DA、MA、IA、IEA、HDAra-C 4050HSCT allo-BMT、auto-BMT、MUDallo-BMT 51.CALGB（1998）5-Aza 通过抑制通过抑制DNA甲基化而诱导白血病细胞分化甲基化而诱导白血病细胞分化,治疗治疗 病例以高危病例以高危MDS为主为主,剂量剂量75mg/m2d,皮下皮下,每月每月7天天4 5-氮杂胞嘧啶核苷氮杂胞嘧啶核苷(5-Aza)治疗治疗MDS 例数例数 有效率有效率(%)2年生存率年生存率(%)转白转白/死亡死亡 中位时间
27、中位时间(月月)5-Aza 88 63 41 22BSC 82 7 25 12P值值 0.0001 =0.09 =0.0034BSC包括输血、抗生素、细胞因子、小剂量化疗包括输血、抗生素、细胞因子、小剂量化疗 52.MD Anderson癌症中心（癌症中心（1998）Topotecan治疗高危治疗高危MDSTopotecan是一种拓朴异构酶是一种拓朴异构酶I抑制剂抑制剂,有抗肿瘤活性有抗肿瘤活性方案方案 T1 2mg/m2d5 iv T2 1.25mg/m2 d+Ara-C 1.0g/m2 d5 iv方案方案 例数例数 CR 例数例数%T1 47 13 28T2 35 22 63副作用副作用:
28、粘膜炎粘膜炎64%,感染感染47%,相关死亡相关死亡19%53.IC 的的 适适 应应 证证年龄年龄6065岁岁,一般情况良好一般情况良好高危及中危高危及中危-2患者患者IC后采集后采集PB祖细胞证实为多克隆造血祖细胞证实为多克隆造血 54.DA并用并用G-CSF治疗高危治疗高危MDS方案方案 DNR 30mg/m2d3 Ara-C 200mg/m2d7 G-CSF 5g/kgd方案方案 ANC减少减少(天天)有效率有效率(%)2年生存率年生存率(%)DA+G-CSF 23 73 29DA 30 52 16 55.Bernasconi(1998)G-CSF对对IC的辅助作用的辅助作用 高危高危
29、MDS/sAML的疗效的疗效方案方案 例数例数 ANC减少减少(天天)有效率有效率(%)IC+G-CSF 53 8 74IC 52 16 52IC IDA 12mg/m2d 第第1天天 VP16 60mg/m2d q12h5天天 Ara-C 120mg/m2d q12h5天天56.Wattel(1998)耐药逆转耐药逆转IC后低后低CR率可能与多药耐药基因率可能与多药耐药基因P170糖蛋白糖蛋白(PGP)过度表达有关过度表达有关.检测检测MDS/sAML91例例,PGP(+)42例例(46.2%)分组分组 例数例数 CR 生存期生存期(月月)例数例数%Q+25 13 52.0 13Q-17 3
30、 17.6 8P值值 =0.02 =0.01 IC NVT 12mg/m2d25 Ara-C 1g/m2d q12h5 57.Allo-BMT常用预处理方案常用预处理方案Cy(60mg/kgd2)+TBI(1014Gy)Cy+BUS(1mg/kg q6h16)Cy+BUS+马法兰马法兰(140mg/m2)Cy+BUS+HDAra-C(2g/m2 q12h4)58.Allo-BMT治疗治疗MDS的的DFS及复发率及复发率 分型分型 例数例数 DFS(%)复发率复发率(%)RA RARS 254 4973 013RAEB 143 3140 45RAEBT 128 1925 2561 59.EBMT BMT治疗治疗MDS/sAML的疗效比较的疗效比较 例数例数 2年生存率年生存率(%)DFS(%)复发率复发率(%)TRM(%)allo-BMT 251 40 18 1337auto-BMT 79 39 34 64MUD allo-BMT 118 28 28 35 58 60.allo-BMT治疗治疗MDS/sAML的影响因素的影响因素有利因素有利因素 低危低危MDS,年龄年龄50岁岁,BM原原 始细胞始细胞10%，不良不良/复杂核型异常复杂核型异常,tMDS,伴伴MF,替代供体替代供体(MM/MUD)61.62.
