1、血浆脂蛋白代谢紊乱血浆脂蛋白代谢紊乱第一节第一节 概概 述述Introduction一、血浆脂质和脂蛋白代谢一、血浆脂质和脂蛋白代谢(一一)血浆脂质和血浆脂蛋白的概念血浆脂质和血浆脂蛋白的概念 1、血浆脂质（血脂）：、血浆脂质（血脂）：P55 血浆所含脂类统称血浆脂质或血浆所含脂类统称血浆脂质或血脂血脂，包括：，包括：总胆固醇总胆固醇(TC)、磷脂、磷脂(PL)、甘油三酯、甘油三酯(TG)、糖、糖酯、游离脂肪酸酯、游离脂肪酸(FFA)等。等。其中，总胆固醇其中，总胆固醇(TC)包括游离胆固醇包括游离胆固醇(FC)和胆和胆固醇酯固醇酯(CE)。甘油三酯甘油三酯 甘油磷脂甘油磷脂(phosphog
2、lycerides)胆固醇酯胆固醇酯 FA胆固醇胆固醇 脂类物质的基本构成脂类物质的基本构成FAFAFA 甘油甘油 FAFAPiX 甘油甘油 X=胆碱、水、乙胆碱、水、乙醇胺、丝氨酸、甘醇胺、丝氨酸、甘油、油、肌醇、磷脂肌醇、磷脂酰甘油等酰甘油等 脂类在体内的分布及生理功能脂类在体内的分布及生理功能(了解了解)分类分类含量含量分布分布主要生理功能主要生理功能 甘油三酯甘油三酯(储存脂储存脂可变脂可变脂)正常正常:10-20%肥胖肥胖:30%脂肪脂肪组织组织1.1.储脂、供能储脂、供能2.2.提供必需脂酸提供必需脂酸:亚油酸亚油酸,亚麻酸亚麻酸,花生四烯酸花生四烯酸3.3.热垫、保护垫作用热垫、
3、保护垫作用类类 脂脂(固定脂固定脂)5 5生物膜生物膜维持生物膜的结构和功能维持生物膜的结构和功能 血脂来源血脂来源 外源性外源性从食物中摄取从食物中摄取 内源性内源性肝、脂肪细胞及其他组织合成后释放入血肝、脂肪细胞及其他组织合成后释放入血 血脂含量受膳食、年龄、性别、职业及代谢等的影响，波血脂含量受膳食、年龄、性别、职业及代谢等的影响，波动范围很大。动范围很大。血浆脂质总量血浆脂质总量:4.07.0g/L。血浆脂蛋白代谢紊乱是动脉粥样硬化和冠心病的病理机制血浆脂蛋白代谢紊乱是动脉粥样硬化和冠心病的病理机制之一之一。血脂测定可及时反映体内脂类代谢状况，是目前临床生化血脂测定可及时反映体内脂类代
4、谢状况，是目前临床生化检验的检验的常规监测项目常规监测项目。2、血浆、血浆脂蛋白：脂蛋白：脂类不溶于水，在血液中血脂与血浆脂类不溶于水，在血液中血脂与血浆中的蛋白质结合，以中的蛋白质结合，以脂蛋白脂蛋白(lipoprotein，LP)的形式而运输。的形式而运输。（二）血浆脂蛋白的结构与分类（二）血浆脂蛋白的结构与分类 1、结构、结构 脂蛋白属于一类微溶于水脂蛋白属于一类微溶于水 的脂类复合体，有多种的脂类复合体，有多种存在形式和共同的结构特征存在形式和共同的结构特征.核心：核心：不溶于水的不溶于水的TG和和CE。表面：表面：覆盖有少量蛋白质和极性的覆盖有少量蛋白质和极性的PL、FFA，亲水基因
5、暴露在表面突入周围水相，使脂蛋白颗亲水基因暴露在表面突入周围水相，使脂蛋白颗粒能稳定地分散在水相血浆中。粒能稳定地分散在水相血浆中。血浆脂蛋白结构示意图血浆脂蛋白结构示意图 2、血浆脂蛋白的分类、血浆脂蛋白的分类 主要有主要有2中分类方法中分类方法 1）离心法：）离心法：根据不同脂蛋白在一定密度介质中漂浮速率不同进行分类。根据不同脂蛋白在一定密度介质中漂浮速率不同进行分类。通常用密度为通常用密度为1.063的的NaCl 溶液进行超速离心，密度溶液进行超速离心，密度1.063往上浮，往上浮，1.063往下沉。往下沉。用密度梯度离心法可将血浆脂蛋白分为用密度梯度离心法可将血浆脂蛋白分为CM,VLD
6、L,LDL及及HDL等等4种。种。另外还有另外还有IDL，为，为VLDL的中间代谢产物，密度介于的中间代谢产物，密度介于VLDL,LDL之间（之间（1.0061.019）,不易与不易与VLDL,LDL分开。分开。乳糜微粒乳糜微粒(chylomicron,CM)极低密度脂蛋白极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)低密度脂蛋白低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)高密度脂蛋白高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)超速离心法分类超速离心法分类2、电泳法、电泳法:可分为可分为4种种,CM,b
7、 b,前前b b,a a CM b b 前前b b a a超速离心法与电泳法分离血浆脂蛋白的相应名称和位置超速离心法与电泳法分离血浆脂蛋白的相应名称和位置（三）血浆脂蛋白特征（三）血浆脂蛋白特征 各种血浆脂蛋白均含有各种血浆脂蛋白均含有 Pr(载脂蛋白载脂蛋白,apoprotein,apo)，TG、磷脂（、磷脂（PL）、胆）、胆固醇（固醇（Ch）及其酯（）及其酯（ChE）等成分，但）等成分，但每种成分的含量有很大差异，因而不同脂每种成分的含量有很大差异，因而不同脂蛋白的功能也各异。蛋白的功能也各异。CMVLDLLDLHDL电泳位置电泳位置原点原点前前b bb b-a a-主要脂质主要脂质外源性
8、外源性TG内源性内源性TGCEPL主要载脂蛋白主要载脂蛋白AIB100B100AI合成部位合成部位小肠小肠肝细胞肝细胞血浆血浆肝、肠、肝、肠、血浆血浆功功 能能转运外源转运外源性性TG转运内源转运内源性性TG转运内源转运内源性性CE逆向转运逆向转运CE人人4 4种主要血浆脂蛋白的特征种主要血浆脂蛋白的特征20多种以上。多种以上。分为分为57大类大类 apo A:A、A、A apo B:B100、B48 apo C:C、C、C apo D apo E apo（a），等。），等。常见常见Apo的的(四四)（五）载脂蛋白基因结构与染色体基因定位（五）载脂蛋白基因结构与染色体基因定位 1、Apo基因结
9、构的共同特点基因结构的共同特点:P56 （除（除ApoA，B、(a)外）外）1）含有）含有3个内含子和个内含子和4个外显子个外显子,内含子插入外显子的位置内含子插入外显子的位置大致相同，基本上按照生理功能的不同加以分隔。大致相同，基本上按照生理功能的不同加以分隔。2）载脂蛋白基因常以基因簇形式存在。）载脂蛋白基因常以基因簇形式存在。Apo基因结构相似性，提示可能来源于一个共同的祖基因结构相似性，提示可能来源于一个共同的祖先，即先，即ApoCI基因。基因。ApoA与其他载脂蛋白基因结构不与其他载脂蛋白基因结构不同，它只含有三个外显子。同，它只含有三个外显子。人主要载脂蛋白基因结构示意图人主要载脂
10、蛋白基因结构示意图 ApoEApoEApoCApoC ApoCIIApoCII同位于同位于19q319q3形成一个基因簇形成一个基因簇同位于同位于11q211q2 形成一个形成一个基因簇基因簇 载脂蛋白基因结构的以基因簇形式载脂蛋白基因结构的以基因簇形式存在基因中以紧密连锁方式有序地进行存在基因中以紧密连锁方式有序地进行排列而成的一组结构基因排列而成的一组结构基因,称为基因簇。称为基因簇。2 2、基因簇的分布、基因簇的分布(自学自学)ApoCApoCApoAApoAApoAApoAApoAApoA 脂类在血液中以脂蛋白形式进行运送，并脂类在血液中以脂蛋白形式进行运送，并可与细胞膜上存在的特异受
11、体相结合，被摄取可与细胞膜上存在的特异受体相结合，被摄取进入细胞内进行代谢。进入细胞内进行代谢。迄今为止报道的受体已有很多种，主要有迄今为止报道的受体已有很多种，主要有LDLLDL受体、清道夫受体、受体、清道夫受体、VLDLVLDL受体受体等。等。（六）（六）脂蛋白受体脂蛋白受体 1、低密度脂蛋白受体、低密度脂蛋白受体(LDLR)1）LDL受体结构受体结构 LDLR为多功能蛋白，为多功能蛋白，由由836个个AA残基组成残基组成的的36面体结构蛋白，面体结构蛋白，MW约约115kD，由，由5个个功能各异的结构域组功能各异的结构域组成（成（P58，图，图4-1）。）。分布较广泛。分布较广泛。LDL
12、R识别的配体：识别的配体：（1）含）含ApoB100的的LDL；（；（2）含）含ApoE 的的VLDL；（3）-VLDL及及VLDL残粒。残粒。注：注：-VLDL为高胆固醇饮食引起的一种异常血浆脂蛋白。为高胆固醇饮食引起的一种异常血浆脂蛋白。与正常与正常VLDL比较：比较：密度相似，电泳相当于密度相似，电泳相当于-LP的位置；的位置；核心富含核心富含CE，主要，主要Apo为为ApoE.第第l l步步 第第2 2步步 第第3 3步步 第第4 4步步 第第5 5步步 第第6 6步步 第第7 7步步 2 2）LDLLDL受体的功能受体的功能LDL经溶酶体酶作用经溶酶体酶作用:CECh+FFA TGF
13、FA ApoBAA低密度脂蛋白受体代谢途径：低密度脂蛋白受体代谢途径：细胞内游离胆固醇对代谢调节的重要作用细胞内游离胆固醇对代谢调节的重要作用:P58 1）抑制）抑制HMGCoA还原酶，减少自身的还原酶，减少自身的Ch合成合成;2）抑制）抑制LDLR基因表达，减少基因表达，减少LDLR的合成，从的合成，从而减少而减少LDL的摄取（称受体下调）。的摄取（称受体下调）。3）激活内质网激活内质网ACAT，ChCE，供细胞需要，供细胞需要。LDL的的6570依赖肝细胞的依赖肝细胞的LDLR清除。清除。ACAT脂酰脂酰CoA胆固醇脂酰转移酶胆固醇脂酰转移酶（在内质网）（在内质网）2、极低密度脂蛋白受体（
14、、极低密度脂蛋白受体（VLDLR）1）结构特点）结构特点 与与LDLR类似，类似，两者有高度的两者有高度的同源性，但不同源性，但不相同。相同。配体：仅对含配体：仅对含ApoE的脂蛋白的脂蛋白(VLDL、-VLDL和和VLDL残粒残粒)有高亲和有高亲和性，对性，对LDL亲亲和性低。和性低。2）生理功能：）生理功能：P59 VLDLR的数量不受细胞内的数量不受细胞内Ch的负反馈抑制；的负反馈抑制；对含对含ApoE的的VLDL及其残粒、及其残粒、-VLDL有高亲和有高亲和力，可使其进入细胞内降解代谢。力，可使其进入细胞内降解代谢。因可介导含因可介导含ch较多的较多的-VLDL进入细胞内，进入细胞内，
15、VLDLR可能促进早期可能促进早期As斑块的形成。斑块的形成。LDL受体缺陷的杂合子不能摄入受体缺陷的杂合子不能摄入LDL，但，但As斑块斑块的巨噬细胞中却蓄积了的巨噬细胞中却蓄积了LDL-CE。经实验证明，巨噬细胞中的经实验证明，巨噬细胞中的LDL为为乙酰化乙酰化或或氧化氧化的的LDL，能结合这些，能结合这些LDL的受体就被称为清道夫的受体就被称为清道夫受体。受体。正常人每天代谢正常人每天代谢45%的的LDL，其中，其中2/3经经LDLR途途径降解，径降解，1/3 由由清除清除。LDL 的的 代代 谢谢 SR是一个大家族，按分子结构分为六大类是一个大家族，按分子结构分为六大类:SR-A、-B
16、、-C、-D、-E、-F。其中。其中SR-A、-B研究较清楚。研究较清楚。1）SR-A类类：其：其I、型均由型均由6个结构功能区个结构功能区组成。组成。2）SR-B类类：包括：包括SR-B I、及及CD36等。等。1）清道夫受体结构清道夫受体结构(了解了解)清道夫受体配体谱广泛：清道夫受体配体谱广泛：P70P701 1）修饰或氧化的）修饰或氧化的LDLLDL。2 2）多聚次黄嘌呤核昔酸，多聚鸟嘌呤核苷酸。）多聚次黄嘌呤核昔酸，多聚鸟嘌呤核苷酸。3 3）多糖如硫酸右旋糖酐）多糖如硫酸右旋糖酐4 4）某些磷脂，如丝氨酸磷脂）某些磷脂，如丝氨酸磷脂(卵磷脂不是配体卵磷脂不是配体)。5 5）细菌脂多糖
17、）细菌脂多糖(内毒素内毒素)。配体谱的共同特点均配体谱的共同特点均为多阴离子化合物为多阴离子化合物。2 2）SRSR的配体的配体 3 3）清道夫受体功能）清道夫受体功能 可能有以下方面：可能有以下方面：使细胞泡沫化，促进粥样斑抉的形成。使细胞泡沫化，促进粥样斑抉的形成。清除细胞外液修饰清除细胞外液修饰LDLLDL，有防御功能。，有防御功能。具有清除血管过多脂质和病菌毒素等功能。具有清除血管过多脂质和病菌毒素等功能。（七）（七）脂蛋白代谢脂蛋白代谢 参与脂蛋白代谢的关键酶参与脂蛋白代谢的关键酶:P60 1)脂蛋白脂肪酶脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase，LPL)主要功能：主要功能
18、：水解水解CM和和VLDL的的TG。必需激活剂：必需激活剂：ApoC 2）肝脂酶（）肝脂酶（hepatic lipase或或hepatic-triglyceridase，HL或或HTGL）主要功能：主要功能：水解水解VLDL及其残粒、及其残粒、-VLDL中的中的TG 不需不需Apoc作为激活剂作为激活剂。3）主要功能：主要功能：催化催化HDL中中FCCE，CE进入进入HDL核心储存。核心储存。必需激活剂必需激活剂：Apo AI（主要）及（主要）及Apo AII4）HMG CoA还原酶还原酶(HMGCoA reductase)为胆固醇合成的限速酶为胆固醇合成的限速酶，受，受Ch抑制。抑制。4)参
19、与脂蛋白代谢的特殊蛋白质有参与脂蛋白代谢的特殊蛋白质有:胆固醇酯转移蛋白胆固醇酯转移蛋白(cholesterol ester transfer protein,CETP)功能：促进脂蛋白之间脂类的交换，参与血浆功能：促进脂蛋白之间脂类的交换，参与血浆Ch的的逆向转运逆向转运(肝外肝外肝肝).此外，还有此外，还有LDL受体相关蛋白（受体相关蛋白（LRP）、微粒体）、微粒体TG转移蛋白（转移蛋白（MTTP）及胆固醇调节元件结合蛋）及胆固醇调节元件结合蛋白（白（SREPBs）等，但其功能尚未彻底研究清楚。）等，但其功能尚未彻底研究清楚。1、外源性脂质代谢、外源性脂质代谢 CM的代谢的代谢 外源性脂质
20、主要存在于外源性脂质主要存在于CM中，故外源性脂质的代谢主要中，故外源性脂质的代谢主要指指CM的代谢。的代谢。1）CM的合成部位：的合成部位：小肠粘膜细胞小肠粘膜细胞 从食物中摄取的从食物中摄取的外源性脂质外源性脂质(主要是主要是TG)，在肠内脂肪酶水，在肠内脂肪酶水解为解为 FFA、MG，吸收入粘膜细胞内，再重组成，吸收入粘膜细胞内，再重组成TG及及PL，与与ApoB48、ApoAI构成构成CM颗粒，经淋巴管至胸导管进颗粒，经淋巴管至胸导管进入血液。入血液。淋巴管淋巴管 血循环血循环 乳糜微粒乳糜微粒(CM)TG、CE、PL 载脂蛋白载脂蛋白(apo)B48、C、A、A 乳糜微粒的形成乳糜微
21、粒的形成 2）CM的代谢过程的代谢过程（1）半衰期：）半衰期：515min（2）功能：转运外源性）功能：转运外源性TG与与ChApoAI、AIV 2、内源性脂质代谢、内源性脂质代谢 内源性脂质主要包括内源性脂质主要包括VLDL,LDL及及HDL。1）VLDL和和LDL代谢代谢 VLDL 1）合成部位：肝）合成部位：肝 2）半衰期：）半衰期：612h 3）功能：转运内源性）功能：转运内源性TG和和Ch代谢过程代谢过程:在在LPL作用下，作用下，转变为转变为IDL后后约约50%被肝被肝C摄取摄取，50%在在血浆中转变为血浆中转变为LDL LDL 1）合成部位：血浆）合成部位：血浆 2）半）半 衰衰
22、 期：期：24天天 3）功能：转运内源性）功能：转运内源性Ch到肝外组织到肝外组织 代谢过程：代谢过程：1）2/3经经LDLR途径清除；途径清除；2）1/3经清道夫受体途径清除。经清道夫受体途径清除。LDL 的的 代代 谢谢 2）HDL代谢代谢（1）合成部位：肝、小肠）合成部位：肝、小肠（2）半）半 衰衰 期：期：35天天（3）功能：逆向转运外周）功能：逆向转运外周Ch到肝代谢。到肝代谢。代谢过程代谢过程（了解）（了解）：HTGL 代谢过程：代谢过程：新生新生HDL细胞膜细胞膜 CM；VLDL 卵磷脂、卵磷脂、胆固醇胆固醇CM；VLDLapoC apoEHDL3 LCAT HDL2 CM；VL
23、DL磷脂磷脂 apoA A VLDL LDL CECETP LCAT：卵磷脂胆固醇酯酰转移酶：卵磷脂胆固醇酯酰转移酶 CETP：胆固醇酯转运蛋白：胆固醇酯转运蛋白LCATHTGLl脂蛋白代谢紊乱的常见现象是血中脂蛋白代谢紊乱的常见现象是血中TCTC或或TGTG升高，或升高，或 者是各种脂蛋白水平异常增高。者是各种脂蛋白水平异常增高。l高脂蛋白血症是血浆中高脂蛋白血症是血浆中CMCM、VLDLVLDL、LDLLDL、HDLHDL脂蛋白脂蛋白 有一种或几种浓度过高的现象。有一种或几种浓度过高的现象。l根据血浆根据血浆(血清血清)外观、血外观、血TCTC、TG TG 浓度以及血清脂蛋浓度以及血清脂蛋
24、白含量进行高脂蛋白血症分型。白含量进行高脂蛋白血症分型。通常根据发病原因可分为原发与继发通常根据发病原因可分为原发与继发2 2大类。大类。二、脂蛋白代谢紊乱二、脂蛋白代谢紊乱 二、脂蛋白代谢紊乱二、脂蛋白代谢紊乱 脂蛋白代谢紊乱：脂蛋白代谢紊乱：常见现象是血中常见现象是血中TC或或TG升高，升高，或者是各种脂蛋白水平异常增高。或者是各种脂蛋白水平异常增高。高脂蛋白血症：高脂蛋白血症：是指血浆中是指血浆中CM、VLDL、LDL、HDL脂蛋白有一种或几种浓度过高的现象。脂蛋白有一种或几种浓度过高的现象。根据血浆根据血浆(血清血清)外观、血外观、血TC、TG 浓度以及血清浓度以及血清脂蛋白含量进行高
25、脂蛋白血症分型。脂蛋白含量进行高脂蛋白血症分型。通常根据发病原因可分为通常根据发病原因可分为原发与继发原发与继发2大类大类。原发性原发性继发性继发性原发性是遗传缺陷所致，如家族原发性是遗传缺陷所致，如家族性高胆固醇血症。性高胆固醇血症。继发性是继发于许多疾病所致，继发性是继发于许多疾病所致，如糖尿病、肾病等疾患，可继发如糖尿病、肾病等疾患，可继发引起高脂血症。引起高脂血症。病因病因血浆脂类及脂蛋白的水平受到多种基因及环境的影响。血浆脂类及脂蛋白的水平受到多种基因及环境的影响。临床上以临床上以脂蛋白代谢紊乱脂蛋白代谢紊乱、代谢综合征代谢综合征和和动脉粥样硬化动脉粥样硬化最常见。最常见。其中脂蛋白
26、代谢紊乱性疾病包括高脂血症、低脂血症、其中脂蛋白代谢紊乱性疾病包括高脂血症、低脂血症、低低HDLHDL血症和高血症和高HDLHDL血症等，既可以是原发性的，也可以继血症等，既可以是原发性的，也可以继发于其他疾病。以高脂血症最常见。发于其他疾病。以高脂血症最常见。高脂蛋白血症的高脂蛋白血症的WHO分型法分型法 1970年世界卫生组织年世界卫生组织(WHO)以临床表型为基础，以临床表型为基础，分为分为、a、b、和和六型。六型。高脂蛋白血症分型只是描述异常脂蛋白表现的高脂蛋白血症分型只是描述异常脂蛋白表现的一种方法，并不一种方法，并不提示特定的疾病提示特定的疾病，但分型有助于，但分型有助于临床选择治
27、疗对策。临床选择治疗对策。（一）原发性高脂蛋白血症分型（一）原发性高脂蛋白血症分型 高脂蛋白血症高脂蛋白血症 高脂蛋白血症的分型及其特征见高脂蛋白血症的分型及其特征见P62，表，表4-3（自学）（自学）发病率为发病率为1/500遗传性脂代谢载脂蛋白、受体和酶异常遗传性脂代谢载脂蛋白、受体和酶异常 无无-脂蛋白血症脂蛋白血症是纯合子隐性遗传病，有脂肪是纯合子隐性遗传病，有脂肪吸收障碍吸收障碍(脂肪泻脂肪泻)、红细胞变形和运动失调等症状。、红细胞变形和运动失调等症状。低低-脂蛋白血症脂蛋白血症为显性遗传病，使为显性遗传病，使LDLLDL受体结受体结合能力降低。合能力降低。2、ApoB异常症异常症A
28、poB100ApoB100缺陷将出现无缺陷将出现无-脂蛋白血症或低脂蛋白血症或低-脂蛋白血症。脂蛋白血症。5、LDL受体异常受体异常属显性遗传，遗传频率约属显性遗传，遗传频率约l/500。根据对受体蛋白表型的影响，根据对受体蛋白表型的影响，LDLR基因突变可分为五基因突变可分为五类：类：P64LDLR结构异常示意图结构异常示意图 6、LPL与与HTGL异常症异常症 LPL与与ApoC II异常均出现高异常均出现高CM血症，血症，VLDL并不升高，并不升高，常伴有胰腺炎产生。常伴有胰腺炎产生。HTGL活性下降活性下降,可引起肝摄取可引起肝摄取HDL2-CE受阻及受阻及IDL转变转变为为LDL受阻
29、，促进受阻，促进AS的形成。的形成。7、LCAT异常症异常症 LCAT是体内胆固醇逆向转运的关键因子。是体内胆固醇逆向转运的关键因子。LCAT异常致异常致其活性其活性，Ch酯化速率酯化速率，使，使HDL处于新生未成熟圆盘状处于新生未成熟圆盘状态，新生态，新生HDL堆积，堆积，Ch逆向转运受阻。逆向转运受阻。患者常出现角膜混浊、肾损害、溶血性贫血等症状。患者常出现角膜混浊、肾损害、溶血性贫血等症状。8、高脂蛋白、高脂蛋白(a)血症血症 Lp(a)水平水平30mg/dL为高为高Lp(a)血症，是冠心病的独立危血症，是冠心病的独立危险因素。险因素。1 1、概念概念(P66):(P66):某些原发性疾
30、病在发病过程中导某些原发性疾病在发病过程中导致脂质代谢紊乱，进而出现高脂蛋白血症，称为致脂质代谢紊乱，进而出现高脂蛋白血症，称为继发继发性高脂蛋白血症性高脂蛋白血症。引起继发性高脂血症或高脂蛋白血症的病因是多引起继发性高脂血症或高脂蛋白血症的病因是多方面的，如糖尿病、肾病、内分泌紊乱等。方面的，如糖尿病、肾病、内分泌紊乱等。(四四)继发性高脂蛋白血症继发性高脂蛋白血症 病因病因 某些疾病和药物等致使继发性高脂血症，原某些疾病和药物等致使继发性高脂血症，原发性疾病治疗取得一定效果后，约有发性疾病治疗取得一定效果后，约有4040的高脂的高脂血症者血脂水平可以恢复正常。血症者血脂水平可以恢复正常。继
31、发性高脂血症主要有以下几种原因。继发性高脂血症主要有以下几种原因。1、糖尿病、糖尿病 在肝脏，由游离脂肪酸合成在肝脏，由游离脂肪酸合成VLDL亢进，胰亢进，胰岛素缺乏的状态下，岛素缺乏的状态下，LPL活性活性，CM、VLDL的分解量的分解量，出现以高，出现以高TG血症和低血症和低HDL血症血症为特征的继发性高脂血症。为特征的继发性高脂血症。另外，另外，1型型DM因胰岛素的严重缺乏，可引因胰岛素的严重缺乏，可引起显著的高起显著的高TG血症血症(11.3mol/L以上以上)。2 2、肥胖、肥胖 游离脂肪酸增加与抗胰岛素作用促使胰游离脂肪酸增加与抗胰岛素作用促使胰岛素分泌亢进，出现岛素分泌亢进，出现
32、VLDLVLDL增加。增加。因抗胰岛素原因，出现内脏、脂肪症侯因抗胰岛素原因，出现内脏、脂肪症侯群等基础病因出现。群等基础病因出现。注：肥胖指标为体重指数注：肥胖指标为体重指数 (BMI)(BMI)BMI:20 BMI:2024 kg/m24 kg/m2 2 正常正常 242425 kg/m25 kg/m2 2 超体重超体重 25 kg/m25 kg/m2 2以上以上 肥胖肥胖3 3、甲状腺机能低下症、甲状腺机能低下症 肝脏肝脏LDLLDL受体减少受体减少 出现高胆固醇血症为特征、出现高胆固醇血症为特征、LPLLPL和和HTGLHTGL活性降低，使活性降低，使IDLIDL升高。升高。4 4、C
33、ushingCushing症侯群症侯群 糖皮质促进脂肪分解，使肝脏合成糖皮质促进脂肪分解，使肝脏合成VLDLVLDL增加，血中增加，血中VLDLVLDL、LDLLDL浓度升高，多以浓度升高，多以a a、bb、型高脂血症出现。型高脂血症出现。5 5、肾病及肾病综合征、肾病及肾病综合征 因低清蛋白血症的原因，使因低清蛋白血症的原因，使 清蛋白、清蛋白、ApoBApoB合成亢进，从而合成亢进，从而使使VLDLVLDL合成也增加，血中合成也增加，血中VLDLVLDL及其代谢物及其代谢物LDLLDL产生增加，多以产生增加，多以型高脂血症出现。型高脂血症出现。另外，慢性肾功能不全，因另外，慢性肾功能不全，
34、因LPLLPL活性降低，出现以活性降低，出现以VLDLVLDL升高升高为主的高脂血症，呈现为主的高脂血症，呈现型高脂血症。型高脂血症。6 6、药物性高脂血症、药物性高脂血症 多见于肾上腺皮质激素用药不当所致。多见于肾上腺皮质激素用药不当所致。三、三、脂蛋白代谢紊乱与脂蛋白代谢紊乱与AS（一）动脉粥样硬化概述（一）动脉粥样硬化概述 的概念：的概念：P66 AS是指动脉内膜的脂质、血液成分的沉是指动脉内膜的脂质、血液成分的沉积，平滑肌细胞积，平滑肌细胞 及胶原纤维增生，伴有坏及胶原纤维增生，伴有坏死及钙化等不同程度病变的一类死及钙化等不同程度病变的一类 慢性进行慢性进行性病理过程。性病理过程。脑梗
35、死脑梗死 脑出血脑出血主动脉瘤主动脉瘤 心肌梗死、心肌梗死、心绞痛心绞痛肾动脉肾动脉硬化症硬化症动脉硬化引起的动脉硬化引起的主要相关疾患主要相关疾患 AS AS主要损伤动脉壁的内膜，主要损伤动脉壁的内膜，严重时累及中膜。常易受累及的是严重时累及中膜。常易受累及的是主动脉、颈动脉、冠状动脉、脑动主动脉、颈动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉及周围动脉等。脉、肾动脉及周围动脉等。泡沫细胞电镜图泡沫细胞电镜图阻塞性阻塞性动脉硬动脉硬化症化症（二）（二）ASAS的危险因素的危险因素 ASAS的主要危险因素有：的主要危险因素有：6 6种。种。P66P66 其中：其中：高脂血症、高血压、吸烟高脂血症、高血压、吸
36、烟是最危险是最危险的三大因素的三大因素.ASAS发病机制学说发病机制学说：（自学）：（自学）（二）引起（二）引起AS的脂蛋白的脂蛋白 1、脂蛋白残粒、脂蛋白残粒 CM和和VLDL经经LPL水解生成水解生成CM残粒与残粒与IDL，并转变成富含并转变成富含CE和和ApoE的颗粒沉积于血管壁。的颗粒沉积于血管壁。型高脂血症出现型高脂血症出现-VLDL，因为肝脏的残粒，因为肝脏的残粒(ApoE)受体结合率降低，血中滞留的脂蛋白转变受体结合率降低，血中滞留的脂蛋白转变成成-VLDL，经清道夫受体介导摄取进入巨噬细，经清道夫受体介导摄取进入巨噬细胞引起胞引起AS的增强作用。的增强作用。2 2、变性、变性L
37、DL LDL LDL的蛋白组分经化学修饰，立体构像发生的蛋白组分经化学修饰，立体构像发生改变，生物学活性也有相应的变化，这种经化改变，生物学活性也有相应的变化，这种经化学修饰的学修饰的LDL称为变性称为变性LDL或修饰或修饰,目前发现目前发现的变性的变性LDL包括包括:乙酰乙酰LDL、氧化氧化LDL、糖化糖化LDL 其中乙酰其中乙酰LDL中的中的ApoB100赖氨酸残基被乙赖氨酸残基被乙酰化产生修饰酰化产生修饰LDL，激活巨噬细胞，使巨噬细，激活巨噬细胞，使巨噬细胞摄取乙酰胞摄取乙酰LDL而转变成泡沫细胞，促进而转变成泡沫细胞，促进AS形成。形成。3、B型型LDL 血中血中LDL-C升高并被氧
38、化是升高并被氧化是AS发生的前提条件发生的前提条件 LDL可分为可分为A型和型和B型亚组份。型亚组份。B型型(小而密的小而密的LDL)，是，是AS发生强危险因素。发生强危险因素。流病调查表明，含流病调查表明，含B型型LDL为主个体为主个体,较含一般较含一般LDL者有者有三倍发生心肌梗死的危险性，三倍发生心肌梗死的危险性，LDL亚组份不同，冠状动脉亚组份不同，冠状动脉性心脏病性心脏病（coronary heart disease，CHD的发病率也不的发病率也不同。小而密同。小而密DL(SD-LDL)可能与遗传有关。可能与遗传有关。4、Lp(a)大量研究证实，大量研究证实，LP(a)是促进是促进A
39、S的独立危险因的独立危险因子，与子，与AS的发生、发展密切相关。的发生、发展密切相关。其作用机制尚未彻底阐明。其作用机制尚未彻底阐明。第二节第二节 脂蛋白代谢紊乱的主要检测指标脂蛋白代谢紊乱的主要检测指标 血浆脂蛋白和脂质测定是临床生物化学检验的血浆脂蛋白和脂质测定是临床生物化学检验的常规测定项目。常规测定项目。其临床意义主要是：其临床意义主要是：1、早期发现与诊断高脂蛋白血症，、早期发现与诊断高脂蛋白血症，2、协助诊断、协助诊断AS症，症，3、评价、评价AS疾患如冠心病和脑梗塞等危险度，疾患如冠心病和脑梗塞等危险度，4、监测评价饮食与药物治疗效果。监测评价饮食与药物治疗效果。总胆固醇（总胆固
40、醇（total cholesterol,TCtotal cholesterol,TC）是血液中各脂蛋白所含胆固醇之总和，分为酯化型胆固醇（是血液中各脂蛋白所含胆固醇之总和，分为酯化型胆固醇（CECE）和游离型胆固醇（和游离型胆固醇（FCFC），），其中其中CECE占占60%60%70%70%，FCFC占占30%30%40%40%，两，两种类型的比例在健康个体或个体之间是恒定的。种类型的比例在健康个体或个体之间是恒定的。【测定方法测定方法】化学法和酶法。化学法和酶法。目前常规应用酶法测定，快速准确。目前常规应用酶法测定，快速准确。一、血浆脂质测定一、血浆脂质测定【参考范围参考范围】2007 20
41、07年年中国成人血脂异常防治指南中国成人血脂异常防治指南规定成人规定成人TCTC水平：水平：在在5.18mmol/L5.18mmol/L（200mg/dl200mg/dl）以下为合适范围；）以下为合适范围；在在5.185.186.19mmol/L6.19mmol/L（200200239mg/dl239mg/dl）范围属于边缘升）范围属于边缘升高；高；在在6.22mmol/L6.22mmol/L（240mg/dl240mg/dl）以上为）以上为TCTC升高。升高。1988年年 Reaven 注意到注意到脂质异常、高血压、高脂质异常、高血压、高TG血症血症常汇集一起，提出了常汇集一起，提出了“X-
42、综合征综合征”的概念，并把胰岛素的概念，并把胰岛素抗性作为抗性作为X综合征的主要特点。综合征的主要特点。鉴于本综合征与多种代谢相关疾病有密切的联系，鉴于本综合征与多种代谢相关疾病有密切的联系，1997年年Zimmet等主张将其命名为等主张将其命名为代谢综合征代谢综合征。代谢综合征（代谢综合征（Metabolism syndrome,MS）的概念：）的概念：P80 当临床上高胰岛素血症、高当临床上高胰岛素血症、高TG血症、低血症、低HDL-C血血症和高血压等四要素同时出现时称为代谢综合征症和高血压等四要素同时出现时称为代谢综合征.又称又称为高脂血症并发症或综合征为高脂血症并发症或综合征X等。等。
43、四、代谢综合征四、代谢综合征 KaplanKaplan等提出等提出:l 上半身肥胖上半身肥胖l 糖耐量异常糖耐量异常l 高脂肪血症高脂肪血症l 高血压高血压 称为重症四重奏称为重症四重奏(deadly quartet)(deadly quartet)相互作用、相互促进，相互作用、相互促进，可加快可加快ASAS的形成。的形成。单独从某一个因素来考虑则无统计学意义单独从某一个因素来考虑则无统计学意义 上半身肥胖上半身肥胖 糖耐量异常糖耐量异常 高脂肪血症高脂肪血症 高血压等高血压等 为重症四重奏为重症四重奏(deadly quartet)(deadly quartet)或致命四重奏或致命四重奏Ka
44、planKaplan等提出等提出致致 命命 四四 重重 奏奏 国际糖尿病联盟（国际糖尿病联盟（IDF）颁布的）颁布的代谢综合征工作定义代谢综合征工作定义 2005年，国际糖尿病联盟（年，国际糖尿病联盟（IDF）颁布新的）颁布新的代谢综合征代谢综合征(MS)工作定义，这是国际学术界第一工作定义，这是国际学术界第一个代谢综合征的全球统一定义。个代谢综合征的全球统一定义。IDF诊断指标强调中心性肥胖为基本条件诊断指标强调中心性肥胖为基本条件（以（以腰围进行判断）。腰围进行判断）。IDF诊断代谢综合征工作定义诊断代谢综合征工作定义 诊断代谢综合征诊断代谢综合征(MS)必须符合以下条件：必须符合以下条件
45、：1）中心性肥胖）中心性肥胖 2）合并以下四项指标中任二项：）合并以下四项指标中任二项：(1)TG水平升高，或已接受相应治疗水平升高，或已接受相应治疗 (2)HDL-C水平降低，或已接受相应治疗水平降低，或已接受相应治疗 (3)血压升高血压升高 (4)FPG升高，或此前已诊断为升高，或此前已诊断为2型型DM 2002年年美国国家胆固醇教育计划成人治疗指南美国国家胆固醇教育计划成人治疗指南（NCEP ATP）提出提出MS的诊断标准的诊断标准:P80(了解了解)符合以下符合以下3 3个或个或3 3个以上：个以上：中心性肥胖中心性肥胖 男性腰围男性腰围102cm102cm（美国）（美国）女性腰围女性
46、腰围88cm88cm 高甘油三酯高甘油三酯 150mg/dL150mg/dL（1.69mmol/L)1.69mmol/L)低低 HDL-CHDL-C 男性男性 40 mg/dL 40 mg/dL（1.04mmol/L)1.04mmol/L)女性女性 50 mg/dL(1.29mmol/L)50 mg/dL(1.29mmol/L)空腹血糖空腹血糖 110mg/dL(6.1mmol/L)110mg/dL(6.1mmol/L)高血压高血压 130/85 mmHg130/85 mmHg 由于各个国家和地区的诊断标准尚未统一，由于各个国家和地区的诊断标准尚未统一，2004年中华医学会糖尿病学会年中华医学
47、会糖尿病学会提出了中国人提出了中国人MS的的诊断标准诊断标准(CDS标淮标淮)：P81 为以下为以下5项具备项具备3项者：项者：男性腰围男性腰围90 cm;女性腰围女性腰围 80 cm （中国健康人群腰围范围尚无公认（中国健康人群腰围范围尚无公认)血压：收缩压血压：收缩压 SBP130mmHg和和/或舒张压或舒张压 DBP85 mmHg 血清血清TG：1.69mmol/L HDL-C：1.04 mmol/L FPG：6.1mmol/L 种族分组种族分组腰围 (cm)欧洲人欧洲人男94女80南亚人南亚人男90女80中国人中国人男90女80日本人日本人男85女90美国中南部人美国中南部人男102女
48、88*种族分组不能按居住国家分，应按种族分种族分组不能按居住国家分，应按种族分。不同种族中心性肥胖腰围参考值不同种族中心性肥胖腰围参考值 MS的个体特征之一是的个体特征之一是腹部肥胖。腹部肥胖。20052005年，年，PaulPaul等报道一等报道一项国际有关定义为项国际有关定义为中心中心性肥胖腰围性肥胖腰围调查结果，调查结果，如表所示，此参数可供如表所示，此参数可供参考。参考。MS的危害的危害 有多种危险因素聚集者临床预后不良的危险大于仅有一种有多种危险因素聚集者临床预后不良的危险大于仅有一种危险因素患者，而且其效应不是简单相加，而是协同加剧。危险因素患者，而且其效应不是简单相加，而是协同加
49、剧。由于由于MS的每一个指标都是心血管病的危险因素，其联合的每一个指标都是心血管病的危险因素，其联合作用更强，故将作用更强，故将MS称为称为“死亡四重奏死亡四重奏”（中心性肥胖、（中心性肥胖、高血糖、高高血糖、高TG和高血压），主要危害有：和高血压），主要危害有：（1）MS为糖尿病的预告指标为糖尿病的预告指标人群糖尿病特异危险人群糖尿病特异危险近半数可用代谢综合征来解释。近半数可用代谢综合征来解释。（2）MS为冠心病的预告指标。为冠心病的预告指标。（3）MS加速冠心病和其他粥样硬化性血管病的发生发加速冠心病和其他粥样硬化性血管病的发生发展和死亡危险。展和死亡危险。lAS是一多危险因素所致的慢性
50、疾病。而是一多危险因素所致的慢性疾病。而高脂血症、高高脂血症、高血压、吸烟血压、吸烟等是致等是致ASAS的主要危险因素。的主要危险因素。l采取下列措施可防治采取下列措施可防治AS性心脑血管疾病：性心脑血管疾病：l l 不良生活方式的改变不良生活方式的改变 降脂减少体内胆固醇合成等降脂减少体内胆固醇合成等 降脂药的使用降脂药的使用 使急性心血管事件明显减少使急性心血管事件明显减少 降低血降低血 TC、TG、LDL 升高血升高血 HDL 第六节第六节 高脂蛋白血症的预防和治疗高脂蛋白血症的预防和治疗 中华心血管病学会于中华心血管病学会于1997年制订了我国年制订了我国“血脂异常防治建议（北海会议）
